FARMAKOKINETIK
FARMAKOKINETIK
NON LINIER
NON LINIER
BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt. BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.
Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara
Medan, 2013 Medan, 2013
T
Tujuan
ujuan Mata Kuliah
Mata Kuliah
-- PPahaham pam pererbebedadaan kan kininetetikika lia lininier er ((dose-independent dose-independent )) dan non-linier (
dan non-linier (dose-dependent).dose-dependent).
-- Apa Apa pepennyeyebabab tb tererjajadi kdi kininetetikika noa non lin lininier ?er ?
-- BagBagaimaimana kana kararaktakterieriststik fik farmaarmakkokiokinetnetik berik berdasadasarkrkanan persamaan Michelis Menten?
persamaan Michelis Menten?
-- MenMenggananalalisisis is effek e ek perperububahahan an parparamameteterer farmakokinetik pd saat steady state setelah farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara
T
Tujuan
ujuan Mata Kuliah
Mata Kuliah
-- PPahaham pam pererbebedadaan kan kininetetikika lia lininier er ((dose-independent dose-independent )) dan non-linier (
dan non-linier (dose-dependent).dose-dependent).
-- Apa Apa pepennyeyebabab tb tererjajadi kdi kininetetikika noa non lin lininier ?er ?
-- BagBagaimaimana kana kararaktakterieriststik fik farmaarmakkokiokinetnetik berik berdasadasarkrkanan persamaan Michelis Menten?
persamaan Michelis Menten?
-- MenMenggananalalisisis is effek e ek perperububahahan an parparamameteterer farmakokinetik pd saat steady state setelah farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara
Apa beda
Apa beda Farmak
Farmakokinetik Linear
okinetik Linear
&
&
FFarmakokinetika Non-Linear
armakokinetika Non-Linear
???
• Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi
plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.
• Tapi, Utk beberapa obat:
1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???
2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang.
• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut
mixed order ki netics . Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kineti cs.
Perbedaan linier (
dose-independent
) dan
non-linier (
dose-dependent kinetic)
DOSIS KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR-NONLINEAR (B) KADAR NON LINEAR (C) 100 25 25 25 200 50 50 75 300 75 100 150 400 100 200 300 500 125 400 500
• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara
Farmakokinetik Linear Farmakokinetik Non Linear Parameter farmakokinetik
tdk akan berubah dgn perubahan dosis
(Tidak tergantung dosis /
Dose independent kinetic )
Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn
perubahan dosis
(Tergantung dosis / Dose dependent kinetic)
Kinetika reaksi orde pertama
Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics)
Sering juga disebut
1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –
eliminasinya tdk linear.
2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis.
Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim,
tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.
linear akan menunjukkan karakteristik
yaitu:
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose.
4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda.
5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.
Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear
• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan
kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :
Absorpsi
Distribusi
Metabolisme
1. Kejenuhan pada proses absorbsi
• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran
mengalami kejenuhan.
• cth:
absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)
Contoh obat yg menunjukkan
kinetika non-linear
Penyebab Obat
Absorpsi Saluran pencernaan
1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,ribofla vin, sefatrizin
2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol, salisilamid
3. Kelarutan rendah pada dosis besar
2. Pada proses distribusi
Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.
Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma
K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin
Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.
Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat
steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.
Distribution Distribution Penjenuhan dgn ikatan Penjenuhan dgn ikatan protein plasma protein plasma Phenylbutazone, lidocaine, Phenylbutazone, lidocaine,
salicylic acid, ceftriaxone,
salicylic acid, ceftriaxone,
diazoxide, phenytoin, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide warfarin, disopyramide Penjenuhan transport ke Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan dalam atau keluar jaringan
Methotrexate (obat cancer) Methotrexate (obat cancer)
•
•
Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik
Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik
(tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati
(tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati
senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat),
senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat),
Sehingga fraksi obat bebas makin besar.
Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008)
Perubahan Albumin Alfa Acid
Glikoprotein
Lipoprotein
Berkurang Usia (bayi, Manula) AIDS Luka bakar Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma Janin Sirosis hepatik Kontrasepsi oral Hipertiroid Luka trauma
Meningkat Tumor tidak ganas Olah raga schizoprenia Usia lanjut Inflamasi Luka Stres Trauma Leukemia Stroke Diabetes
3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism
• Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan
dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik.
• Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara
tdk proporsional dengan dosis yg diberikan.
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
BERDASAR GAMBAR:
[ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat
Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional.
tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional.
saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)
• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika
Michaelis-Menten
Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h) Km : Kostanta Michaelis-Menten
C p >> K m C p = K m C p << K m • terjadi kejenuhan pada enzim •Nilai K M dapat diabaikan. •Laju eliminasi konstan •Laju eliminasi=
setengah dari laju maksimumnya
• -dc/dt = Vmax/2
•Laju eliminasi
menjadi : Orde reaksi pertama
Metabolisme
Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid keterbatasan enzim Acetaminophen, alcohol
Induksi enzim Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke hati
Propranolol, verapamil Penghambatan metabolit Diazepam
1. Fenitoin
Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady state.
Cth:
Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari.
Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan menjadi 10- 20 mg/hari.
• Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan
meningkat dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi.
• Artinya:
Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ] dekat dgn puncak range terapetik.
Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam
Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan menurun dgn sgt lambat.
Hubungan V maks, Km dgn enzim
V maks bergantung pada jumlah enzim yg terlibat dlm proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan V maks. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat utk bereaksi dgn enzim shg tdk mempengaruhi nilai Km.
• Km merupakan karakteristik bagaimana enzim
berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd konsentrasi enzim.
• Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim
menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ] penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.
4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal
Renal Klirens = filtrasi + sekresi
–reabsorpi
Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear
Eliminasi pada renal
Active secretion Mezlocillin, para-aminohippuric acid
Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin
Change in urine pH Salicylic acid,
Penentuan parameter farmakokinetik
berdasarkan kinetika Non-linear
1. Klirens total
Cl total = V maks / Km + Cp
Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat meningkat, klirens total akan menurun.
2. Waktu paruh
Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan konsentrasi akan memperlama waktu paruh
Penentuan nilai
and
C ( V ( 1/V (m L per min/ 1/C (mL/ Jumlah sampel C (M/mL) V (M/mL per min)
1/v
1/c
1 1 0.500 2.000 1.000 2 6 1.636 0.611 0.166 3 11 2.062 0.484 0.090 4 16 2.285 0.437 0.062 5 21 2.423 0.412 0.047 6 26 2.516 0.397 0.038 7 31 2.583 0.337 0.032 8 36 2.504 0.379 0.027 9 41 2.673 0.373 0.024 10 46 2.705 0.369 0.021• y -intercept =1/V max
the slope = K M/V max.
Kerugian:
Titik2 terlalu menumpuk.
• Didapat garis lurus • slope = 1/V max • Intercept = K M/V max
2 Plot of
versus
• slope = –K
M
• intercept = V
max
4)
Berdasarkan direct linear plot
Saat steady state
•
Laju metabolisme obat (
v) = laju obat
1. Tandai pada poin Mark points for R of 300 mg/day dan C SS of 25.1 mg/L seperti di gambar. Tarik menjadi garis lurus.
2. Tandai pd point utk R pada 150 mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L
seperti gambar. Hubungkan menjadi garis lurus.
3. Titik perpotongan kedua titik disebut point A.
4. Dari titik A, dibaca nilai V max
pada bagian y axis dan K M pada
x axis.
Contoh:
• Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg
diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1), tentukan:
• Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ?
• Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L • Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan
dosis 350 mg/ hari
• karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah
beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?
1. Dari gambar diatas,
v maks = 500 mg/hari km = 9 mg/L
2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara: - Berdasarkan grafik = 315 mg/hari
- secara perhitungan =
R = Vmaks. Css / Km . Css
= 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L = 312.5 mg/ hari
3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l
4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
5) Metode langsung
•
Digunakan jika ada 2 dosis
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1,
C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2,
R 1 = laju dosis pertama,
6. Metode Transformasi Linear
Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis yg diberikan (R),
Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)
•
Karena dianggap linear, maka :
• Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat
Contoh:
Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css’ didapatkan setelah 35
hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.
Jawab:
1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis
R, mg/hari Css,mg/L R/Css, mg/L
300 7.9 38
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope
Menentukan R dan Css dari parameter MM
• Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui
konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
• Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan,
mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:
Menentukan waktu mencapai
steady state
Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg mengikuti persamaan MM yaitu:
Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
Model, IV Bolus Injection
• Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan
sehingga obat tereliminasi ialah:
• Do = Dosis awal yg diberikan • Dt = Dosis nakhir yg diinginkan
g
n y
Contoh 2:
Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam. Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika???
a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi
• Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi
•