Antibodi Monoklonal Dan Aplikasinya Pada Terapi Target

(1)

Antibodi Monoklonal dan Aplikasinya Pada

Terapi Target (Targeted Therapy) Kanker

Paru

Arif Riswahyudi Hanafi dan Elisna Syahruddin

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-RS Persahabatan, Jakarta

PENDAHULUAN

Sa

Satu tu ababad ad yayang ng lalalu lu PaPaul ul EhEhrlrliih h dedengngan an hihipopotetesisisnsnya ya memenynyatatakakan an babah!h!aa magmagic ic bulbullet let dapat dapat dik

dikembembangangkan kan sebsebagaagai i tartarget get selselekekti" ti" padpada a suasuatu tu penpenyayakitkit##didikutkutip ip dadari ri $$

%i

%isi si ini ini menmen&ad&adi i kenkenyayataataan n setsetelaelahh ditemukannya pengembangan tek

ditemukannya pengembangan teknik pembuatan antibodi monoklonal olenik pembuatan antibodi monoklonal oleh h K'hler dan (ilstein tahun $)*+, hal iniK'hler dan (ilstein tahun $)*+, hal ini mem

membukbuka a !a!!a!asaasan n barbaru u di di bidbidang ang kedkedoktokteraeran#n#$$

ntibodi

ntibodi monoklonal monoklonal sebagaisebagai targettargeting ing missmissilesiles merupakan merupakan imunoterapi yang men&an&ikan karena memiliki si"at mengikat seara spesi"ik terhadap suatu target antigen atau imunoterapi yang men&an&ikan karena memiliki si"at mengikat seara spesi"ik terhadap suatu target antigen atau sel abnormal sehingga antibodi monoklonal sangat e"ekti" untuk dipakai sebagai dasar terapi kanker#

sel abnormal sehingga antibodi monoklonal sangat e"ekti" untuk dipakai sebagai dasar terapi kanker#-.-.

ntibodi ntibodi monok

monoklonal sebagai terapi lonal sebagai terapi kankkanker er diin&diin&eksieksikan ke kan ke dalam tubuh dalam tubuh pasiepasien, n, molemolekul kul itu akan itu akan menamenari ri sel kanker sel kanker /antigen0 sebagai target# ntibodi monoklonal seara potensial merusak atau menghanurkan akti1iti sel kanker /antigen0 sebagai target# ntibodi monoklonal seara potensial merusak atau menghanurkan akti1iti sel kanker atau dengan ara lain

atau dengan ara lain yaitu meningkatkan respons imun &aringan tubuh mela!an kanker#yaitu meningkatkan respons imun &aringan tubuh mela!an kanker#2,.2,.

3eberapa &enis kemoterapi dengan target ker&a yang selekti" /targeted therapy0 mulai digunakan untuk 3eberapa &enis kemoterapi dengan target ker&a yang selekti" /targeted therapy0 mulai digunakan untuk Kanke

Kanker r Paru KarsinomParu Karsinoma a 3uka3ukan n Sel Keil Sel Keil /KPK/KPK3SK3SK0# 0# 4bat 5obatan 4bat 5obatan golongolongan gan ini diindikasini diindikasikan pemberianikan pemberiannyanya seb

sebagaagai i ad&ad&u1au1an n yaiyaitu tu dibdiberierikan kan setsetelaelah h pempemberberian ian terterapi api de"de"iniinititi" " /ke/kemotmoteraerapi pi ataatau u radradiotioteraerapi0 pi0 selselesaesaii diberikan#

diberikan#++_{Jenis terapi target antibodi monoklonal yang mulai digunakan pada KPK3SK adalah obat yang beker&a}_{Jenis terapi target antibodi monoklonal yang mulai digunakan pada KPK3SK adalah obat yang beker&a}

seb

sebagaagai i inhinhibiibitortor epepididerermamal l grgrowowth th fafactctor or rerececeptptor or /E/E6F6FR0 R0 dadan n ininhihibibitotorr vasvasculcular ar endendothothelielial al grogrowthwth factor

factor /%E6F0# /%E6F0#..

ANTIBODI MONOKLONAL

ntibodi merupakan

ntibodi merupakan ampuran protein ampuran protein di dalam di dalam darah dan darah dan disekresi mukosa menghasilkan disekresi mukosa menghasilkan sistem imunsistem imun bertu&uan untuk mela!an antigen asing yang masuk ke dalam sirkulasi darah#

bertu&uan untuk mela!an antigen asing yang masuk ke dalam sirkulasi darah#7,*7,*_{ntibodi dibentuk oleh sel darah}_{ntibodi dibentuk oleh sel darah}

put

putih ih yayang ng disdisebuebut t limlim"os"osit it 3# 3# 8im8im"os"osit it 3 3 akaakan n menmengelgeluaruarkan kan antantiboibodi di yanyang g kemkemudiudian an dildiletaetakkakkan n padpadaa permukaannya# Setiap antibodi yang berbeda akan mengenali dan mengikat hanya satu antigen spesi"ik# ntigen permukaannya# Setiap antibodi yang berbeda akan mengenali dan mengikat hanya satu antigen spesi"ik# ntigen merupakan suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, 1irus dan sel kanker# Pengikatan antigen akan merupakan suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, 1irus dan sel kanker# Pengikatan antigen akan memiu multiplikasi sel 3 dan penglepasan antibodi# Ikatan antigen antibodi mengakti1asi sistem respons imun memiu multiplikasi sel 3 dan penglepasan antibodi# Ikatan antigen antibodi mengakti1asi sistem respons imun yang akan menetralkan dan mengeliminasinya#

yang akan menetralkan dan mengeliminasinya#*-)*-)_{ntibodi memiliki berbagai maam bentuk dan ukuran !alaupun}_{ntibodi memiliki berbagai maam bentuk dan ukuran !alaupun}

struktur dasarnya berbentuk 9:9/gambar $0# ntibodi tersebut mempunyai 

struktur dasarnya berbentuk 9:9/gambar $0# ntibodi tersebut mempunyai  "ragmen,"ragmen, fragmen antigen bindingfragmen antigen binding FabFab dan

dan fragmen cristallizablefragmen cristallizable F#F# FragmFragmen en antiantigen gen bindibindingng Fab digunakan untuk mengenal dan mengikat antigenFab digunakan untuk mengenal dan mengikat antigen spes

spesi"iki"ik, , tempatempat t melekmelekatnyatnya a antigantigen en antibantibodi odi yang tepat yang tepat sesusesuai ai regio yang regio yang ber1aber1ariasi disebutriasi disebut complementary complementary determining region

determining region /;DR0 dan F ber"ungsi s/;DR0 dan F ber"ungsi sebagai e"ektor yang dapat berintebagai e"ektor yang dapat berinteraksi dengan eraksi dengan sel imun atau proteinsel imun atau protein serum#

(2)

6ambar $# (odel antibodi

Dikutip dari /70

ntibodi monoklonal adalah antibodi buatan identi"ik karena diproduksi oleh salah satu &enis sel imun sa&a dan semua klonnya merupakan sel single parent #$=_{ntibodi monoklonal mempunyai si"at khusus yang unik yaitu}

dapat mengenal suatu molekul, memberikan in"ormasi tentang molekul spesi"ik dan sebagai terapi target tanpa merusak sel sehat sekitarnya# ntibodi monoklonal murni dapat diproduksi dalam &umlah besar dan bebas kontaminasi#)_{ntibodi monoklonal dapat diperoleh dari sel yang dikembangkan di laboratorium, reagen tersebut}

sangat berguna untuk penelitian terapi dan diagnostik laboratorium#$$

ntibodi monoklonal dapat diiptakan untuk mengikat antigen tertentu kemudian dapat mendeteksi atau memurnikannya#$$_{(anusia dan tikus mempunyai kemampuan untuk membentuk antibodi yang dapat mengenali}

antigen# ntibodi monoklonal tidak hanya mempertahankan tubuh untuk mela!an organisme penyakit tetapi &uga dapat menarik molekul target lainnya di dalam tubuh seperti reseptor protein yang ada pada permukaan sel normal atau molekul yang khas terdapat pada permukaan sel kanker# Spesi"isiti antibodi yang luar biasa men&adikan >at ini dapat digunakan sebagai terapi# ntibodi mengikat sel kanker dan berpasangan dengan >at sitotoksik sehingga membentuk suatu kompleks yang dapat menari dan menghanurkan sel kanker#)-$$

ntibodi monoklonal mempunyai . &enis /gambar 0 yaitu?$

$# Murine, murni didapat dari tikus dapat menyebabkan human anti mouse antibodies /@(0 nama akhirannya AmomabA /ibritumom # Chimeric, gabungan F antibodi human dan Fab antibodi monoklonal tikus nama akhirannya ABimabA /rituBimab0#

2# Humanized, hanya sebagian keil Fab antibodi tikus yang digabungkan dengan antibodi human /)+-)<C0 nama akhirannya A>uma .# Fully human, keseluruhan antibodi human nama akhirannya AmumabA /adalimumab0#

(3)

6ambar # Jenis antibodi

monoklonal

Dikutip dari /$0

PEMBUATAN ANTIBODI MONOKLONAL

K'hler dan (ilstein men&elaskan bagaimana aranya mengisolasi dan mengembangkan antibodi monoklonal murni spesi"ik dalam &umlah banyak yang didapat dari ampuran antibodi hasil respons imun#$_ikus

yang telah diimunisasi dengan antigen khusus ke dalam sumsum tulang akan menghasilkan sel lim"osit 3 yang memiliki masa !aktu hidup terbatas dalam kultur, hal ini dapat diatasi dengan ara menggabungkan dengan sel lim"osit 3 tumor / myeloma0 yang abadi#7,*_{@asil ampuran heterogen sel hybridomas dipilih hybridoma yang}

memiliki  kemampuan yaitu dapat menghasilkan antibodi khusus dan dapat tumbuh di dalam kultur# Hybridoma ini diperbanyak sesuai klon indi1idualnya dan setiap klon hanya menghasilkan satu &enis antibodi monoklonal yang permanen dan stabil# Hybridoma yang berasal dari satu lim"osit akan menghasilkan antibodi yang akan mengenali satu &enis antigen# ntibodi inilah yang dikenal sebagai antibodi monoklonal /gambar 20#7,*,),$$

Proses pembuatan antibodi monoklonal melalui + tahapan yaitu ?<,$$,$2

$# Imunisasi tikus dan seleksi tikus donor untuk pengembangan sel hybridoma ikus diimunisasi dengan antigen tertentu untuk menghasilkan antibodi yang diinginkan# ikus dimatikan &ika titer antibodinya sudah ukup terapai dalam serum kemudian limpanya digunakan sebagai sumber sel yang akan digabungkan dengan sel myeloma#

# Penyaringan produksi antibodi tikus Serum antibodi pada darah tikus itu dinilai setelah beberapa minggu imunisasi# iter serum antibodi ditentukan dengan berbagai maam teknik seperti enzyme link

immunosorbent assay /E8IS0 dan flow cytometry. Fusi sel dapat dilakukan bila titer antibodi sudah tinggi &ika titer masih rendah maka harus dilakukan booster sampai respons yang adekuat terapai# Pembuatan

sel hybridoma seara in vitro diambil dari limpa tikus yang dimatikan#

2# Persiapan sel myeloma Sel myeloma yang didapat dari tumor lim"osit abadi tidak dapat tumbuh &ika

kekurangan hypoxantine guanine phosphoribosyl transferase /@6PR0 dan sel limpa normal masa hidupnya terbatas# ntibodi dari sel limpa yang memiliki masa hidup terbatas menyediakan @6PR lalu digabungkan dengan sel myeloma yang hidupnya abadi sehingga dihasilkan suatu hybridoma yang dapat tumbuh tidak terbatas# Sel myelomamerupakan sel abadi yang dikultur dengan < azaguanine sensiti" terhadap medium seleksi hypoxanthine aminopterin thymidine /@0# Satu minggu sebelum "usi sel, sel myeloma dikultur dalam < azaguanine. Sel harus mempunyai kemampuan hidup tinggi dan dapat tumbuh epat# Fusi sel menggunakan medium @ untuk dapat bertahan hidup dalam kultur#

.# Fusi sel myeloma dengan sel imun limpa Satu sel limpa digabungkan dengan sel myeloma yang telah dipersiapkan# Fusi ini diselesaikan melalui sentri"ugasi sel limpa dan sel myeloma dalam polyethylene glycol suatu >at yang dapat menggabungkan membran sel# Sel yang berhasil mengalami "usi dapat tumbuh pada medium khusus# Sel itu kemudian didistribusikan ke dalam tempat yang berisi makanan, didapat dari airan peritoneal tikus# Sumber makanan sel itu menyediakan growth factor untuk pertumbuhan

sel hybridoma.

+# Pengembangan lebih lan&ut kloning sel hybridoma Kelompok keil sel hybridoma dapat dikembangkan pada kultur &aringan dengan ara seleksi ikatan antigen atau dikembangkan melalui metode asites tikus# Kloning searalimiting dilution akan memastikan suatu klon itu berhasil# Kultur hybridoma dapat dipertahankan seara in vitro dalam tabung kultur /$=-7= ugml0 dan in vivo pada tikus, hidup tumbuh di dalam suatu asites tikus# Konsentrasi antibodi dalam serum dan airan tubuh lain $-$= ugml#

(4)

6ambar 2# Pembuatan antibodi monoklonal

Dikutip dari /$$0

MEKANISME KERJA ANTIBODI MONOKLONAL

ntibodi monoklonal menggunakan mekanisme kombinasi untuk meningkatkan e"ek sitotoksik sel tumor# (ekanisme komponen sistem imun adalah antibody dependent cellular cytotoxicity /D;;0, complement dependent cytotoxicity /;D;0, mengubah signal transduksi sel tumor atau menghilangkan sel permukaan antigen# ntibodi dapat digunakan sebagai target muatan /radioisotop, obat atau toksin0 untuk membunuh sel tumor atau

mengakti1asi prodrug di tumor, antibody directed enzyme prodrug therapy /DEP0# ntibodi monoklonal digunakan seara sinergis melengkapi mekanisme ker&a kemoterapi untuk mela!an tumor#.,$=,$$

Antibody dependent cellular cytotoxicity (AD!

ntibody dependent cellular cytotoxicity /D;;0 ter&adi &ika antibodi mengikat antigen sel tumor dan F antibodi melekat dengan reseptor F pada permukaan sel imun e"ektor# Interaksi F reseptor ini berdasarkan keman&uran antitumor dan sangat penting pada pemilihan suatu antibodi monoklonal# Sel e"ektor yang berperan masih belum &elas tapi diasumsikan sel "agosit mononuklear dan atau natural killer /K0# Struktur F domain dimanipulasi untuk menyesuaikan &arak antibodi dan interaksi dengan F reseptor# ntibody dependent cellular cytotoxicity /D;;0 dapat meningkatkan respons klinis seara langsung menginduksi destruksi tumor melalui presentasi antigen dan menginduksi respons sel  tumor# ntibodi monoklonal berikatan dengan antigen permukaan sel tumor melalui F reseptor permukaan sel K# @al ini memiu penglepasan perforin dan granzymes untuk menghanurkan sel tumor /gambar +a0# Sel - sel yang hanur ditangkap antigen presenting cell /P;0 lalu dipresentasikan pada sel 3 sehingga memiu penglepasan antibodi kemudian antibodi ini akan berikatan dengan target antigen /gambar +b-d0# Sel cytotoxic ! lymphocytes /;8s0 dapat mengenali dan membunuh sel target antigen /gambar +d0#.,$=

(5)

6ambar +# ntibody dependent cellular cytotoxicity /D;;0

Dikutip dari /.0

Complement dependent cytotoxicity (D!

Pengikatan antibodi monoklonal dengan antigen permukaan sel akan menga!ali kaskade komplement# Complement dependent cytotoxicity /;D;0 merupakan suatu metode pembunuh sel tumor yang lain dari antibodi# Imunoglobulin 6$ dan 62 sangat e"ekti" pada ;D; melalui &alur klasik akti1asi komplemen /gambar 7a0# Formasi kompleks antigen antibodi merupakan komplemen ;$G berikatan dengan Ig6 sehingga memiu komplemen protein lain untuk menga!ali penglepasan proteolitik sel e"ektor kemotaktik  agen akti1asi ;2a dan ;+a /gambar 7b0# Kaskade komplemen ini diakhiri dengan "ormasi membrane attack complex /(;0 /gambar 70 sehingga terbentuk suatu lubang pada sel membran# Membrane attack complex /(;0 mem"asilitasi keluar masuknya air dan aHH_{yang akan menyababkan sel target lisis /gambar 7d0#}.,$=

6ambar 7# Complement"dependent cytotoxicity /;D;0

Dikutip dari /.0

P"ru#ahan $ransdu%si si&nal

Reseptor growth factor merupakan suatu antigen target tumor, ekspresinya berlebihan pada keganasan# kti1asi transduksi signal pada kondisi normal akan menginduksi respons mitogenik dan meningkatkan kelangsungan hidup sel, hal ini diikuti dengan ekspresi perkembangan sel tumor yang berlebihan yang &uga menyebabkan tumor tidak sentiti" terhadap >at kemoterapi# ntibodi monoklonal sangat potensial menormalkan la&u perkembangan sel dan membuat sel sensiti" terhadap >at sitotoksik dengan menghilangkan signal reseptor ini# arget antibodi E6FR merupakan inhibitor yang kuat untuk transduksi signal# erapi antibodi monoklonal memberikan e"ek penurunan densiti ekspresi target antigen ontohnya penurunan konsentrasi E6FR permukaan sel tumor atau membersihkan ligan seperti %E6F# Pengikatan ligand reseptor growth factor memiu dimerisasi dan akti1asi kaskade signal /gambar *a0 sehingga ter&adi proli"erasi sel dan hambatan terhadap >at sitotoksik /gambar *b0# ntibodi monoklonal menghambat signal dengan ara menghambat dimerisasi atau mengganggu ikatan ligand /gambar *0#.,$=

(6)

6ambar *# Perubahan transduksi signal

Dikutip dari /.0

I'un'dulasi

3eberapa perobaan menun&ukkan antibodi yang langsung mela!an cytotoxic ! lymphocyte antigen # /;8 .0 terbukti dapat menginduksi regresi imun# Pola toksisiti yang diteliti pada u&i klinis memperlihatkan hubungan perlekatan ;8 . dengan ligand dapat menginduksi respons autoimun, hal ini terlihat pada akti1asi sel  dependent # 6abungan antibodi anti;8 . dengan antibodi monoklonal menginduksi D;;, kemoterapi sitotoksik atau radioterapi sehingga dapat meningkatkan respons imun terhadap antigen spesi"ik tumor#.,$=

Penghantaran muatan sitotoksik

ntibodi monoklonal pada terapi kanker akan mela!an target sel tumor dengan ara mengikat sel spesi"ik tumor dan menginduksi respons imun# ntibodi monoklonal telah digunakan seara luas dalam perobaan sebagai >at sitotoksik sel - sel tumor# (odi"ikasi antibodi monoklonal dilakukan dengan tu&uan sebagai >at penghantar radioisotop, toksin katalik, obat 5 obatan, sitokin, en>im atau >at kon&ugasi akti" lainnya# Pola antibodi bispesi"ik pada kedua bagian Fab memungkinkan untuk mengikat target antigen dan sel e"ektor#.,$=

Antibodi directed enzyme prodrug therapy (ADEPT!

ntibodi directed enzyme prodrug therapy /DEP0 menggunakan antibodi monoklonal sebagai penghantar untuk sampai ke sel tumor kemudian en>im mengakti"kan prodrug pada tumor, hal ini dapat meningkatkan dosis active drug di dalam tumor# Kon&ugasi antibodi monoklonal dan en>im mengikat antigen permukaan sel tumor /gambar *a0 kemudian >at sitotoksik dalam bentuk inakti" prodrug akan mengikat kon&ugasi antibodi monoklonal dan en>im permukaan sel tumor /gambar *b-0 akhirnya inakti1asi prodrug terpeah dan melepaskan active drug di dalam tumor /gambar *d0#.,$=

6ambar *# ntibodi directed enzyme prodrug therapy /DEP0

Dikutip dari /.0

RINTAN)AN KEBERHASILAN TERAPI

Distribusi antigen sel ganas sangat heterogen sehingga beberapa sel dapat mengenali antigen tumor dan sel lainnya tidak# Densiti antigen ber1ariasi bila rendah antibodi monoklonal tidak e"ekti"# liran darah tumor tidak selalu optimal bila antibodi monoklonal dihantarkan melalui darah maka sulit untuk mengandalkan terapi ini#2,$.

ekanan interstisial yang tinggi dalam tumor dapat menegah ikatan dengan antibodi monoklonal# ntigen tumor selalu dilepaskan sehingga antibodi mengikat antigen bebas dan bukan sel tumor# ntibodi monoklonal diperoleh dari sel tikus kemungkinan masih ada respons imun antibodinya yang disebut respons human anti

(7)

mouse antibodies /@(0# Respons ini tidak hanya menurunkan keman&uran terapi antibodi monoklonal tapi &uga menyisihkan kemungkinan terapi ulangan# Reaksi silang antibodi monoklonal dengan antigen &aringan normal &arang sehingga aplikasi antibodi monoklonal memberikan hasil yang baik pada keganasan hematologi dan tumor

soliter !alaupun terdapat beberapa rintangan#2,$$,$.

APLIKASI PADA KANKER PARU

Kanker paru salah satu penyebab tersering kematian di merika# Kanker Paru Karsinoma 3ukan Sel Keil /KPK3SK0 me!akili kira-kira <=C total keganasan pulmoner, sayangnya kebanyakan pasien KPK3SK datang dengan stage lan&ut dan prognosisnya buruk#$+

Data karakteristik kanker paru $ndonesian association for the study of lung cancer /IS8;0 menun&ukkan kasus pada laki 5 laki masih lebih tinggi dari perempuan tetapi perempuan enderung meningkat dan sebagian besar adalah perokok# Insidens kanker paru ditemukan meningkat pada usia lebih 7= tahun dan kebanyakan stage lan&ut#$7

eori dasar genetik dan molekuler KPK3SK sudah berkembang pesat seperti terapi bedah, kemoterapi kon1ensional dan radiasi tetapi lama tahan hidup + tahun pasien masih rendah dan hal ini merupakan tantangan masa depan# Selama dekade terakhir ini beberapa molekul yang berperan pada progresi1iti kanker paru dan metastasis telah diidenti"ikasi# Strategi dasar terapi masih dalam perkembangan dan diharapkan pendekatan baru ini akan memperbaiki lama tahan hidup pasien pasien kanker paru stage lan&ut#$*

Pasien dengan KPK3SK stage lan&ut kemoterapi atau kombinasi radioterapi dipertimbangkan sebagai terapi standar# erapi ini sebagian memberikan hasil perbaikan lama tahan hidup pasien tetapi prognosisnya masih tetap buruk, terapi ini tidak spesi"ik dan tidak selekti" serta toksik karena itu strategi terapi baru masih diperlukan#$<

Perubahan paradigma ter&adi pada terapi KPK3SK dan beberapa tumor lain setelah perkembangan target spesi"ik tumor# %rowth factor dan "aktor proangiogenik telah di"okuskan pada penelitian kanker sampai ditemukannya terapi inhibitornya# Se&umlah molekuler terapi target telah terbukti e"ikasinya dan telah diakui sebagai terapi spesi"ik kanker# Penelitian utama adalah inhibitor E6FR "amili, inhibitor angiogenesis, inhibitor transduksi signal, induksi apoptosis dan imunoterapi# Penelitian klinis lan&ut kanker paru adalah terapi target yang menghambat &alur transduksi signal E6FR dan %E6F# 3eberapa >at tersebut adalah inhibitor E6FR antibodi monoklonal Arastu>umabA /@ereptin0, A;etuBimabA /ErbituB0, inhibitor E6FR tyrosine kinase /Iressa0 dan inhibitor angiogenesis antibodi monoklonal %E6F ligand# Se&umlah >at tersebut telah memasuki "ase penelitian klinis lan&ut# erapi target dapat diaplikasikan dalam kombinasi kemoterapi sitotoksik atau terapi radiasi semua stage terapi termasuk terapi rumatan# erapi biologis baru ini akan digunakan sebagai kombinasi rasional berdasarkan diagnosis patologi untuk KPK3SK stage lan&ut#$<-=

u&uan penelitian molekuler terapi target &uga termasuk mempela&ari peranan khusus growth factor pada tumor spesi"ik, penetapan desain penelitian klinis baru untuk >at biologi, kombinasi dengan kemoterapi kon1ensional dan radioterapi yang disesuaikan pada kondisi pasien# Penapaian tu&uan ini diharapkan dapat memberikan keuntungan pasien kanker paru# Semua terapi ini harus disesuaikan kondisi pasiennya yang diharapkan akan menun&ukkan perubahan kontrol tumor dan menyembuhkan ge&ala kanker paru#

(8)