INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT
PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU
Taofik Rusdiana , Fauzi Sjuibdan Sukmadjaja Asyarie ABSTRAK
Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitril-dapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1-sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan bersama maka Cmaks dan AUC0-∞ kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2β
fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri. ABSTRACT
The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18 column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1-heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis. Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were given concomitantly, their Cmax and AUC0-∞ were smaller, while t1/2β value of
phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately.
PENDAHULUAN
Pada dasarnya suatu penyakit dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut ditetapkan dosis dan frekuensi pemakaiannya dalam sehari karena pada umumnya obat digunakan untuk pemakaian ganda (berulang). Frekuensi pemakaian ditetapkan berdasarkan parameter farmakokinetiknya seperti tetapan kecepatan eliminasi. Semakin kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka semakin berkurang frekuensi pemakaiannya dibandingkan dengan obat yang mempunyai tetapan kecepatan eliminasi yang lebih besar. Oleh karenanya, jika seseorang mendapatkan
dua jenis obat atau lebih yang mempunyai waktu paruh biologis berbeda maka frekuensi pemakaiannya seharusnya berlainan. Aspek-aspek tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu farmakokinetik.
Dewasa ini, banyak obat yang dibuat oleh industri farmasi berupa obat kombinasi tetap dalam satu bentuk sediaan farmasi (misalnya tablet atau kapsul) yang mengandung dua zat berkhasiat atau lebih yang diberikan dengan frekuensi pemakaian yang sama. Tampaknya pertimbangan utama yang dipakai oleh industri farmasi tersebut lebih didasarkan pada pertimbangan logic
memperhatikan aspek farmakokinetik dari obat-obat tersebut. Oleh karena itu dapat terjadi dalam suatu kombinasi obat terdapat komponen-komponen zat aktif
yang berlainan parameter farmakokinetiknya, khususnya waktu paruh eliminasi, sehingga apabila dikonsumsi secara bersamaan dan dengan pemberian berulang yang sama, dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi pada salah satu obat atau keduanya. Kombinasi obat semacam ini banyak terdapat dalam obat flu atau obat batuk, diantaranya kombinasi obat yang mengandung parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida sebagaimana dapat dilihat tabel 1.
Parasetamol (asetaminofen) merupakan turunan senyawa sintetis dari p-aminofenol yang memberikan efek analgesia dan antipiretika. Senyawa ini mempunyai nama kimia N-asetil-p-aminofenol atau p-asetamidofenol atau 4’-hidroksiasetanilid, bobot molekul 151,16 dengan rumus kimia C8H9NO2 dan
mempunyai struktur molekul sebagai berikut :
Gambar 2.1 Struktur Molekul Parasetamol
Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl- norefedrin) adalah α-(1-aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida
atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Senyawa ini mempunyai
berat molekul 187,67 dengan struktur
molekul sebagaimana ditunjukkan gambar 2.
Dari pustaka dan hasil penelitian sebelumnya diketahui parasetamol
liki waktu paruh eliminasi antara 1– 3 jam sedangkan fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam.
memi
H
Gambar 2.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin idroklorida
Apabila kombinasi obat tersebut rikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin hidroklorida dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali.
dibe
Berdasarkan uraian diatas, kita perlu untuk mengetahui lebih jauh mengenai profil farmakokinetik dari masing-masing obat dan sejauh mana pengaruh pemberian dalam bentuk kombinasi antara kedua obat dibandingkan profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut.
Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia
Kandungan Obat (mg/tablet) Nama
P = Parasetamol SA = Salisilamid Et = Etenzamida
Ctm = Klorfeniramin maleat PPA = Fenilpropanolamin HCl Ef = Efedrin HCl
Pz = Prometazin HCl
FE = Fenilefrin HCl Caf = Caffein
Dmp = Dekstrometorphan HBr GG = Gliserilguaiakolat PE = Pseudoefedrin HCl Vit B = Vitamin B Vit C = Vitamin C
BAHAN DAN METODE
1. Bahan , Alat dan Subyek Penelitian Bahan
Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida (PT. Sanbe Farma), Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida BPFI (PPOM), Asetonitril, Metanol (grade HPLC) Etilasetat, Metilen klorid dan Aqua bidestilata, Natrium 1-heptan sulfonat, Natrium Asetat, Asam asetat glasial, Asam klorida, Dikaliumhidrogenfosfat, Natrium hidroksida.
Alat
Timbangan analitik (Sartorius tipe n2442), spektrofotometer UV-Vis
(Beckman DU7500i), pH meter (BeckmanΦTM
50), tabung plasma (Vacuette 7 ml), jarum suntik, tabung ekstraksi, agitator vortex, Rotator Roller Mixer, instrumen Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM), kolom C-18 (ODS Hypersil TM, 5 μm, 200 x 4,6 mm) dan alat-alat gelas yang digunakan dalam laboratorium analisis.
Subyek percobaan
2. Metode
Pemeriksaan Bahan Baku
Pemeriksaan bahan baku parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida yang dilakukan meliputi pemerian, kelarutan, dan identifikasi secara spektrfotometri UV.
Seleksi Sukarelawan
Dilakukan pengujian klinik terhadap enam orang sukarelawan yang
meliputi pengujian terhadap SGOT dan SGPT, kadar kreatinin serum, kadar gula darah, dan darah rutin di Laboratorium Klinik Pramita Bandung.
Pemberian Obat
Pemberian obat kepada sukarelawan dilakukan dengan metode
three way crossover berikut ini :
Tabel 2. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan
Sukarelawan Periode I Periode II Periode III
1-2 Parasetamol 500 mg
Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl 50 mg
Fenilpropanolamin HCL 50 mg
3-4 Fenilpropanolamin HCL 50 mg
Parasetamol 500 mg
Kombinasi Parasetamol 500 mg
dan PPA HCl 50 mg
5-6
Kombinasi Parasetamol 500 mg dan PPA HCl
Pengambilan Sampel Darah
Pengambilan sampel darah dilakukan pada jam ke- 0,0; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 8,0; 10,0; dan 12,0 setelah pemberian obat secara oral. Sampel darah disentrifuga dan diambil plasma-nya kemudian disimpan pada temperatur – 20o C.
Penetapan Kadar Obat dalam Plasma
a. Parasetamol
Kurva Baku Parasetamol
Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan metanol dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 1, 2, 4, 6, 8, dan 10 μg/ml parasetamol dalam plasma. Diambil 1 ml plasma dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi. Tambahkan 5 ml etil asetat ke dalam tabung tersebut kemudian dikocok dengan menggunakan agitator
vortex selama 30 detik dan diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 400g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).
Penetapan Kadar Parasetamol dalam Plasma Sukarelawan
dalam 200 μl metanol. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.
b. Fenilpropanolamin Hidroklorida Kurva Baku Fenilpropanolamin Hidroklorida
Ditimbang Fenilpropanolamin Hidro-klorida uji sebanyak 2,5 mg dan dilarutkan dengan aqua bidestilata
dalam labu takar 25 ml. Dari larutan induk tersebut dibuat variasi konsentrasi sebesar 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; dan 0,4 μg/ml Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam plasma. Diambil 1 ml dari setiap konsentrasi di atas dan masukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok
dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.
Penetapan Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma Sukarelawan
Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi yang telah diisi dengan 100 μl larutan K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok
dengan vortex selama 30 detik dan ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke dalam tabung tersebut kemudian diputar dalam alat pencampur “Roller Mixer” selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 3000g. Lapisan bening dipindahkan ke dalam tabung lain dan diuapkan. Residu dilarutkan kembali dalam 200 μl aqua bidestilata. Sebanyak 20 μl larutan disuntikkan ke dalam KCKT.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pemeriksaan Bahan :
Hasil pemeriksaan spektroskopi UV dari parasetamol dan fenilpropanolamin HCl menunjukkan kesesuaian dengan referensi sebagaimanana diperlihatkan gambar di bawah ini :
Gambar 1. Kurva serapan UV parasetamol dalam etanol 95 %
Gambar 2. Kurva serapan UV fenilpropanolami hidroklorida dalam air
Seleksi Sukarelawan
Tabel 3. Data Usia, Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik
Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik.
Penetapan Kadar Obat dalam Plasma Darah
Penetapan kadar parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma dilakukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Contoh kromatogram diperlihatkan gambar berikut :
Gambar 4. Kromatogram parasetamol dalam plasma sukarelawan
Keterangan :
(a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara oral
Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6,201 ± 0,121
Gambar 5. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan
Keterangan :
a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam plasma
(b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral
Kurva baku parasetamol dan fenil-propanolamin HCl dalam plasma diperlihatkan gambar 6 dan 7.
Kurva Baku C thd Area
y = 67,399x - 1,1519
Gambar 6. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam plasma pada λ = 208 nm
Persamaan garis : Luas Area = 67,399. C – 1,152
r : 0,998
Batas Deteksi : 0,025 μg/ml Batas Kuantisasi : 0,068 μg/ml
Kurva baku parasetamol dalam plasma diperlihatkan oleh gambar berikut :
y = 29,712x + 3,7753
Gambar 3. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada
λ = 254 nm
Persamaan garis : Luas Area = 29,712. C + 3,775
r : 0,999
Batas Deteksi : 0,2 μg/ml Batas Kuantisasi : 0,67 μg/ml
Hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah pada enam sukarelawan diperlihatkan dalam 3-6 berikut :
Tabel 3. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg Parasetamol Secara Oral
Tabel 4. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral
Kadar (μg/ml)
No. t (jam)
S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 0,340 6,415 7,150 6,837 3,376 0,572 4,115 3,139 3 0,50 0,556 7,526 8,163 7,497 4,102 3,094 5,156 3,055 4 0,75 1,050 8,141 6,842 8,000 5,186 4,622 5,640 2,668 5 1,00 1,892 6,957 6,303 6,383 6,118 5,459 5,519 1,841 6 1,50 3,140 6,084 5,123 5,462 6,353 4,748 5,152 1,151 7 2,00 5,159 4,235 3,763 4,346 4,303 3,932 4,290 0,483 8 3,00 4,731 2,997 1,772 3,102 2,549 2,253 2,901 1,021 9 4,00 3,641 1,865 1,228 2,231 1,771 1,530 2,044 0,851 10 5,00 2,548 1,012 0,897 1,474 1,236 0,971 1,356 0,621 11 6,00 1,564 0,698 0,675 1,005 1,093 0,435 0,912 0,399 12 8,00 0,864 0,351 0,432 0,546 0,756 0,231 0,530 0,242 13 10,00 0,556 0,195 0,321 0,423 0,567 0,156 0,370 0,176 14 12,00 0,377 0,132 0,265 0,321 0,365 0,123 0,264 0,113
Tabel 5. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral
Kadar (μg/ml) No. t
(jam) S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD
Tabel 6. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral
Kadar (μg/ml)
No. t (jam)
S1 S2 S3 S4 S5 S6 X SD 1 0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 2 0,25 0,051 0,030 0,022 0,042 0,052 0,048 0,041 0,012 3 0,50 0,099 0,066 0,039 0,079 0,077 0,062 0,070 0,020 4 0,75 0,130 0,080 0,066 0,118 0,143 0,095 0,105 0,030 5 1,00 0,171 0,119 0,079 0,136 0,153 0,120 0,130 0,032 6 1,50 0,232 0,112 0,093 0,158 0,243 0,149 0,165 0,062 7 2,00 0,188 0,102 0,086 0,127 0,215 0,197 0,153 0,054 8 3,00 0,153 0,085 0,074 0,069 0,167 0,160 0,118 0,046 9 4,00 0,103 0,070 0,068 0,058 0,131 0,113 0,091 0,029 10 5,00 0,063 0,055 0,053 0,046 0,081 0,091 0,065 0,017 11 6,00 0,048 0,049 0,043 0,039 0,068 0,082 0,055 0,017 12 8,00 0,036 0,044 0,032 0,032 0,049 0,059 0,042 0,011 13 10,00 0,032 0,037 0,028 0,026 0,046 0,052 0,037 0,010 14 12,00 0,026 0,030 0,026 0,023 0,041 0,044 0,032 0,009
Untuk melihat kinetika obat dalam tubuh dan persamaan farmakokinetika dari masing-masing obat beserta kombinasinya dibuat hubungan/plot antara kadar obat versus waktu. Kurva
kinetik parasetamol yang diberikan secara tersendiri dan kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
0,1 1,0 10,0 100,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Waktu (jam)
K
a
da
r (
m
g/ml)
Gambar 7. Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu
Keterangan :
---Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral
Persamaan farmakokinetik :
t t
t e e
e
Cp=4,057. −0,195. +12,566.−0,461. −16,623.−4,698.
_______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral
Persamaan farmakokinetik :
t t
t e e
e
Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara tersendiri dan
kombinasi dengan parasetamol dapat dilihat pada gambar berikut :
0,0 0,1 1,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Waktu (jam)
K
a
da
r (
m
g/m
l)
Gambar 8. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan (Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu
Keterangan :
---Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg
(Tunggal) secara Oral Persamaan Farmakokinetik :
1,138.t 0,538.t
0,09.t 0,541.e 0,665.e
0,124.e
Cp= − + − − −
_______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral
Persamaan Farmakokinetik
1,014.t 0,468.t
0,07.t 0,229.e 0,303.e
0,074.e
Cp= − + − − −
Perhitungan Parameter Farmakokinetik
Dari hasil penetapan kadar obat dalam plasma darah diperoleh kurva yang menggambarkan perubahan kadar obat dalam plasma terhadap waktu. Kedua jenis obat, parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida baik yang diberikan secara tunggal maupun kombinasi memperlihatkan kurva kinetik trieksponensial yang berarti kedua jenis obat tersebut mengalami tiga fase perubahan di dalam tubuh yakni fase
absorspi, fase distribusi dan fase eliminasi. Dengan demikian obat mengikuti model dua kompartemen terbuka. Perhitungan parameter farmakokinetik dan persamaan kurva kinetik dari kedua obat tersebut diselesaikan dengan menggunakan persamaan-persamaan matematika yang berlaku untuk model dua kompartemen terbuka.
berdasarkan persamaan yang berlaku untuk model kompartemen dua. Hasil
perhitungan parameter farmakokinetik diperlihatkan dalam tabel berikut :
Tabel 7. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral
Sukarelawan Parameter
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
X SD
A 11,755 19,009 12,959 16,395 11,290 12,399 13,968 3,061
B 5,476 2,111 3,013 3,340 9,061 4,536 4,590 2,489
C 17,231 21,120 15,972 19,735 20,351 16,935 18,557 2,109
α 0,520 0,747 0,605 0,461 0,549 0,472 0,559 0,106
β 0,231 0,147 0,238 0,195 0,250 0,163 0,204 0,042
ka 3,906 5,207 4,366 6,697 1,000 5,279 4,409 1,924 t1/2α 1,333 0,928 1,145 1,503 1,262 1,468 1,273 0,215 t1/2β 3,000 4,714 2,912 3,554 2,772 4,252 3,534 0,795 k12 0,056 0,156 0,067 0,041 0,058 0,076 0,076 0,041 k21 0,323 0,207 0,307 0,240 0,383 0,246 0,284 0,065 ke 0,372 0,531 0,469 0,375 0,358 0,313 0,403 0,081 Cmaks 12,951 13,738 12,951 15,55 12,08 14,28 13,593 1,220 t maks 0,75 0,50 0,75 0,50 1,00 0,75 0,708 0,188 AUC0-∞ 39,831 29,514 49,244 49,244 47,534 51,142 44,418 8,303
Tabel 8. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral
Sukarelawan Parameter
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
X SD
A 9,161 8,278 18,941 7,572 24,722 8,785 12,910 7,168 B 4,495 2,384 1,129 1,581 3,327 0,795 2,285 1,416 C 13,656 10,662 20,070 9,153 28,049 9,580 15,195 7,483
α 0,445 0,527 0,976 0,439 1,246 0,529 0,694 0,337
Tabel 9. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral
Sukarelawan Parameter
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
X SD
A 1,233 0,878 0,161 1,217 0,358 0,990 0,806 0,449 B 0,121 0,180 0,121 0,139 0,107 0,158 0,138 0,027 C 1,354 1,058 0,282 1,356 0,465 1,148 0,944 0,460
α 0,660 1,161 0,407 0,615 0,165 0,717 0,621 0,333
β 0,120 0,116 0,092 0,121 0,077 0,087 0,102 0,019 Ka 1,086 1,128 0,935 1,000 1,946 1,009 1,184 0,379 t1/2 α 1,050 0,597 1,703 1,127 4,200 0,967 1,607 1,319 t1/2 β 5,775 5,974 7,533 5,727 9,000 7,966 6,996 1,370 k12 0,141 0,525 0,107 0,131 0,014 0,271 0,198 0,180 k21 0,168 0,294 0,227 0,172 0,097 0,174 0,189 0,066 Ke 0,471 0,458 0,165 0,434 0,131 0,359 0,336 0,151 Cmaks 0,401 0,285 0,228 0,331 0,373 0,302 0,320 0,062 t maks 2,00 1,50 1,50 2,00 1,50 1,50 1,667 0,258 AUC0-∞ 1,808 1,623 1,543 1,813 2,208 2,179 1,862 0,277
Tabel 10. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg
secara Oral
Sukarelawan Parameter
Farmakokinetik 1 2 3 4 5 6
X SD
A 1,536 0,070 0,070 0,577 0,314 0,662 0,538 0,548 B 0,069 0,092 0,048 0,061 0,070 0,109 0,075 0,022 C 1,605 0,162 0,118 0,638 0,384 0,771 0,613 0,550
α 0,886 0,510 0,250 1,083 0,366 0,743 0,640 0,320
β 0,079 0,093 0,051 0,081 0,043 0,076 0,071 0,019 ka 1,035 1,434 1,053 1,392 0,854 0,885 1,109 0,249 t1/2 α 0,782 1,359 2,772 0,640 1,893 0,933 1,397 0,813 t1/2 β 8,772 7,452 13,588 8,556 16,116 9,118 10,600 3,435
k12 0,236 0,129 0,072 0,491 0,153 0,317 0,233 0,153 k21 0,114 0,330 0,132 0,177 0,102 0,170 0,171 0,083 ke 0,616 0,144 0,097 0,496 0,154 0,332 0,306 0,213 Cmaks 0,232 0,119 0,093 0,158 0,243 0,197 0,174 0,061 t maks 1,500 1,000 1,500 1,500 1,500 2,000 1,500 0,316 AUC0-∞ 1,282 1,020 1,092 0,940 2,085 1,648 1,344 0,442
Keterangan :
A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi, B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi, α adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1), β adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1), ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1), t1/2 α = waktu
paruh distribusi (jam), t1/2β = waktu paruh eliminasi (jam), k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen
sentral ke kompartemen tepi; k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral,
ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1),Cmaks = kadar puncak (μg/ml), t maks = waktu tercapainya
kadar puncak (jam), AUC0-∞= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = ∞ (μg/ml.jam),
Interpretasi Data
Untuk melihat apakah terdapat perbedaan yang bermakna diantara parameter farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal dan kombinasi, maka data-data parameter farmakokinetik
utama yang terdapat dalam tabel 7-10 diinterpretasikan secara statistik dengan menggunakan uji t-student pasangan sepadan. Hasilnya dapat dilihat pada tabel berikut :
Tabel 11. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal) dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara
Oral
Parameter Farmakokinetik
t t kritis pada
p= 0,05 Keterangan
ka 0,877 2,571 TB
t1/2 β 1,056 2,571 TB
ke 1,091 2,571 TB
AUC total 6,754 2,571 B
C maks 10,512 2,571 B
t maks 1,861 2,571 TB
Tabel 12. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg
(Kombinasi) secara Oral
Parameter Farmakokinetik
t t kritis pada
p= 0,05 Keterangan
ka 0,343 2,571 TB
t1/2 β
3,614 2,571 B
ke 0,463 2,571 TB
AUC total 5,238 2,571 B
C maks 13,148 2,571 B
t maks 1,000 2,571 TB
Keterangan :
P= aras keberartian, B= Bermakna, TB = Tidak Bermakna
Hasil penetapan parameter farmakokinetik dari kedua obat baik tunggal maupun kombinasi menunjukkan nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda
secara bermakna, artinya pemberian secara bersamaan (kombinasi) antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida tidak mempengaruhi
kecepatan absorpsi masing-masing obat yang diberikan secara tunggal.
Hal yang sama ditunjukkan nilai tetapan laju elimiasi dari kompartemen sentral (ke) dan waktu tercapainya
konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak
kombinasi baik pada parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida .
Perbedaan waktu paruh eliminasi dari seluruh tubuh (t½β) untuk
parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi, tidak bermakna secara statistik dengan metode uji t-student pasangan sepadan pada aras keberartian (p) 0,05. Akan tetapi untuk nilai t½β dari
fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β
fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10,60 jam). Dengan demikian pemberian secara bersamaan antara parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg, mempengaruhi waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin hidroklorida yakni menjadi lebih lama, sedangkan pada parasetamol tidak berpengaruh.
Nilai AUC0-∞ (luas daerah di
bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi
puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞
dan Cmaks untuk parasetamol maupun
fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi. Dari hasil tersebut dapat dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk parasetamol yang diberikan secara tunggal lebih besar dari pada tingkat absorpsi parasetamol yang diberikan secara kombinasi. Demikian pula tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal lebih besar dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara kombinasi. Dengan demikian pemberian bersamaan antara parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida dalam bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan tingkat absorpsi dari masing-masing obat. Parameter t½β, Cmaks dan AUC0-∞
merupakan parameter farmakokinetik yang sangat penting untuk menetapkan
profil farmakokinetik suatu obat. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa profil farmakokinetik fenilpropanolamin hidro-klorida yang diberikan secara tunggal berbeda secara bermakna dengan profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol. Sementara pengaruh pemberian kombinasi obat ini terhadap parasetamol hanya mempengaruhi nilai Cmaks dan AUC0-∞.
Oleh karena itu pemberian secara bersamaan (kombinasi tetap) dari parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida berpengaruh terhadap nilai-nilai parameter atau profil farmakokinetik dari masing-masing obat tersebut. Sehingga diperlukan adanya pengkajian lebih lanjut untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut apabila diberikan sebagai kombinasi tetap, sebagaimana terdapat dalam obat flu atau obat batuk yang banyak beredar di Indonesia.
KESIMPULAN
Pemberian kombinasi parasetamol dosis 500 mg dan fenilpropanolamin hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada enam orang sukarelawan mempengaruhi profil farmakokinetik masing-masing obat yang diberikan secara tersendiri/tunggal.
Pada profil farmakokinetik parasetamol yang diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin HCl menunjukkan nilai kadar puncak (Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva
(AUC0-∞) lebih kecil dari pada nilai Cmaks
dan AUC0-∞ dari parasetamol yang
diberikan secara tersendiri/ tunggal. Sedangkan pada profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl yang diberikan secara kombinasi dengan parasetamol juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC
besar dari pada nilai Cmaks, AUC 0-∞, dan
t½β dari fenilpropanolamin HCl yang
diberikan secara tersendiri/tunggal.
SARAN
Dari hasil penelitian ini perlu untuk melakukan penelitian farmakokinetik lebih lanjut dari kombinasi obat yang mengandung komponen lain yang terdapat
dalam obat flu atau kombinasi obat lain yang banyak beredar di masyarakat.
Kami juga menyarankan bagi masyarakat umum untuk berhati-hati mengkonsumsi produk obat berupa kombinasi dari berbagai zat aktif karena dikhawatirkan kombinasi semacam itu tidak rasional dipandang dari aspek farmakokinetik. Dengan kata lain sebaiknya masyarakat mengkonsumsi obat dalam bentuk tunggal.
DAFTAR PUSTAKA
Ameer, B., Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Shargel, L., High-performance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma : Single-dose Pharmacokinetic studies, J. Chromatogr, 226, 1981, 224-230.
Budavari, S. (Ed.), The Merck Index, 11th ed., Merck and Co. Inc., Rahway NJ., 1989, 40.
Cahyati, Y., Validasi Uji Ketersediaan Hayati, Proceedings Seminar Validasi di Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB, ITB, 1992, 78-90.
Ditjen POM, DepKes RI, Farmakope Indonesia, ed.4, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 1995, 649, 669.
Dowse, R., Haigh, J.M., and Kanfer, I., Determination of Phenylpropanolamine in Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography, J. Pharm. Sci.,72, 1983, 1018-1020.
El-Obeid, A.H., Al-Badr A. Abdullah, Acetaminophen, in Analytical Profile of Drug
Substances, Vol. 14, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1985, 551-596.
Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, edisi Farmakoterapi, vol. XXXV, Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta, 2001, 300-311.
Kanfer, I., Haigh, J.M. , Dowse, R., Phenylpropanolamine Hydrochlroride, in Analytical
Profile of Drug Substances, Vol. 12, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1977,
357-383.
Niazi., S., Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, Appleton-Century-Crofts, New York, 1978, 141-173.
Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 2., 2003, 11-17.
Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 3., 2003, 1-6.
Schefler, W.C., Statistika untuk Biologi, Farmasi, Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan, Diterjemahkan: Suroso, Penerbit ITB, Bandung, 1987, 98-102.
Shargel, L and Yu, A., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th ed., Appleton & Lange, 1999, 433.
Sjuib, Fauzi, Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia, Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika, Bandung, 2000, 94-97.
Wagner, J. G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1979, 105-106.
