KESTABILAN OBAT. Dr. Joshita.D, MS Program S2 Ilmu Kefarmasian Departemen Farmasi FMIPA Universitas Indonesia 2008

KESTABILAN OBAT

Dr. Joshita.D, MS

Program S2 Ilmu Kefarmasian Departemen Farmasi FMIPA

Universitas Indonesia 2008

ACUAN YANG DIGUNAKAN

• FDA Guideline 1984, 1987

• Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000

• Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980

• Chemical Stability of Pharmaceuticals,

Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 • IFSCC Monograph number 2, The

Fundamentals of Stability testing, 1992 • Physical Pharmacy, Martin, 2006

Satuan Acara Perkuliahan

• Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date - shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in

Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of Degradation, Stability Test

• Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi, Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 – 1 – 2, Reaksi

Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi

penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis kestabilan dipercepat

• Stabilitas Fisika

PENDAHULUAN

STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS YANG PENTING UNTUK PRODUK

OBAT/KOSMETIK

• Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan

penggunaan (shelf-life)

• Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan

• _Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan

penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap

memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Jenis spesifikasi

• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan,

misalnya 95-105%.

• Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk,

adalah spesifikasi yang harus dipenuhi

sepanjang waktu simpannya, misalnya 90-110%.

Spesifikasi ‘release’ dan spesifikasi

‘waktu simpan’

Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk yang berada pada batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa

100 105 95 100 110 90

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk

bertahan dalam batas spesifikasi yang

ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas,

kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersebut

Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah suatu sediaan yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode

penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang

Efek tidak diinginkan yang

potensial dari ketidakstabilan

produk farmasi

• hilangnya zat aktif,

• naiknya konsentrasi zat aktif, • BA berubah,

• hilangnya keseragaman kandungan, • menurunnya status mikrobiologis,

• hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’, • pembentukan hasil urai yang toksik,

• hilangnya kekedapan kemasan, • menurunnya kualitas label dan

RUANG LINGKUP DAN ALASAN

UJI STABILITAS

Ruang lingkup:

• Bahan baku obat dan eksipien

• R&D Formulasi • Bahan uji klinik

• Obat untuk dipasarkan • Reformulasi, perubahan

tempat pembuatan, mengatasi kesulitan, keluhan pasien

• Produk dlm distribusi

• Penyimpanan produk oleh pasien

• Stabilitas in vivo

Alasan uji stabilitas: 1. Kepentingan pasien 2. Reputasi produsen 3. Mengikuti peraturan

4. Membuat data base yang penting untuk formulasi produk lain

JENIS PENGURAIAN: 1. Kimia 2. Fisika 3. Biologi 4. Kombinasi • _Therapeutic • _{Toxicological}

• Drug product stability

ELEMEN PENTING

UNTUK PROGRAM UJI STABILITAS YANG

BERKUALITAS TINGGI DAN COST EFFECTIVE

1.Komitmen pada kualitas 2.Dasar teori Scientific

3.Pengetahuan ttg Peraturan dan Standar Farmakope

4.Komunikasi efektif R&D, Produksi, QC/QA, Bagian Keluhan dan Regulasi

5.Metode Analitik yang digunakan 6.Monitoring cermat untuk

anggaran stabilitas

7.Kemampuan managerial untuk mengkoordinasi dan

1. Periode kesesuaian : simbol kualitas untuk produk yang paling cepat rusak karena

bergantung pada waktu misalnya hilangnya potensi zat aktif

2. Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1 tahun, 18 bulan, 2-3-5 tahun

3. Expiration Date: waktu yang tertera pada kemasan setiap batch yang menunjukkan masa berakhirnya produk tsb boleh dikonsumsi.

Singkat : May ’06

Panjang (5thn): Feb April June 2006 – January ‘11, August Nov.2006 – July ‘11

Strategi untuk meningkatkan shelf life:

1. Mengurangi kesalahan

Sampling dan Analisis : ketepatan waktu sampling, improve precision dan

reproducibility

2. Statistik

3. Proses:mengaliri ampul berisi larutan dengan N2

4. Formulasi:stability overages, mengurangi hidrolisis-kompleksasi dgn cyclodextrin,oksidasi-antioksidan,cemaran mikroba-pengawet LANJUTAN

KONDISI IKLIM DUNIA

Zona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan Kelembab an udara Kondisi Penyimpanan I. Temperate climate/Sedang Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia

< atau = 15o_{C Tanpa batas 21}o_C/45%RH

II.Mediteranean dan subtropik Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat 15-22o_{C Tanpa batas 25}o_C/60%RH III.Panas dan kering Sahara,Arab Saudi, Australia >22o_{C <60% 30}o_C/35%RH IV.Panas dan lembab Afrika Tengah, Indonesia, Filipina >22o_{C < atau =} 60% 30o_C/70%RH

UJI STABILITAS

• cGMP 1972

• FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987 • FDA Guidance for Industry 1998

• ICH (International Conference on Harmonization)

Oktober 1993: US,EU,JAPAN • ICH QIA September 1994

• WHO 1996

• CPMP (The Committee for Propietary Medicinal

JENIS STABILITAS YANG

UMUM DIKENAL

• Stabilitas kimia • Stabilitas fisika • Stabilitas mikrobiologi • Stabilitas terapi • Stabilitas toksikologi

STABILITAS KIMIA

:

MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET

DALAM BATASAN SPESIFIKASI

• Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan

konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 _detik –1

• Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang

terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang

terlibat dalam reaksi elementer

• Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi

• _{Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor} lain thd laju reaksi

• Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION:

loss in color of a product, suspension

• - dA/dt = k₀

• Integrated between initial absorbance A₀ at

t₀ and A_t, the absorbance after t hours : _Ao ∫At dA = - k 0 0∫t dt • A_t – A₀ = - k₀t • A_t = A₀ – k₀t A • t_1/2 = ½ A₀/k₀ t

FIRST-ORDER REACTION

• 2 H₂O₂ = 2 H₂O + O₂

• - dC/dt = kC

• Integrating between C₀ at t₀ and C at time t, giving :

• _Co

∫

C dC/C = - k 0

∫

t dt • ln C - ln C₀ = - k(t-0) ln C = lnC₀ – kt log C = log C₀ – kt/2.303 • k = 2.303/t log C₀/C • C = C₀e-kt • C = C₀ 10-kt/2.303

• k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t

90 = 0,105/k

C₀ ½ C₀ C_t t_1/2 -dC/dt Time C o n c e n t r a t i o n

Log C

t

SECOND-ORDER REACTION

• A + B produk a b

• -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x)

• Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

• _o

∫

x dx/(a-x)2 = k 0

∫

t dt • (1/a-x)-(1/a-0) = kt • _{k = 1/at (x/a-x)} • _{k = l mol}-1 det-1 • t_1/2 = 1/a k

x/a(a-x)

t

k Jika [A] = [B]

Jika [A] tidak sama dengan [B]

• Integrasi persamaan laju menghasilkan :

2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t

• _{k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)}

log b(a-x)/a(b-x)

t

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI

• Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut

• Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan

• Dengan cara waktu paruh • Secara umum : t_1/2 = 1/Cn-1

• Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka

(t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ = [C₂ /C₁] (n-1)

log (t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ = (n-1) log C₂ /C₁ n = log (t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ / log C₂ /C₁ + 1

KONDISI PENYIMPANAN

• Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius • Pengaruh kelembaban

• Pengaruh cahaya • Teori Tabrakan

• Teori Keadaan Transisi • Pengaruh pelarut

• Pengaruh kekuatan ion

• Pengaruh tetapan dielektrik

• Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum

PENGARUH SUHU :

PERSAMAAN ARRHENIUS

• k = A. e-ΔE/RT

• log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT

• k = tetapan laju reaksi • ΔE = energi aktifasi • R = tetapan gas

• T = temperatur

• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap

kenaikan suhu 10oC

• Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep

• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA

PENCEGAHANNYA

Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi,

polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

• Hidrolisis: sediaan larutan dalam air • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida

hidrolisis molekuler

• Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis

ionik

• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp

hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan

LANJUTAN

• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-

katalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain

• Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:

katalisis asam basa umum

• Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat

PERLINDUNGAN TERHADAP

HIDROLISIS

• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya

terkecil

• Metode kompleksasi shg laju reaksi turun

• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi

obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut

• Menghilangkan air:dry syrup

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA

PENSTABILANNYA

• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari

molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) • Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh

• Radikal bebas reaksi berantai

• Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan

• Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP

OKSIDASI

• Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert

3)penambahan antioksidan

• Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya

TEORI TABRAKAN

• Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular • Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan

kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga

akibatnya molekul bergerak acak

• Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur

• Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas

• Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan

distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz :

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi

laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :

Laju = P Z Ni

Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk

tabrakan yang menghasilkan reaksi

Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ₎ Nt

Rate = k [konsentrasi]

k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A _e-Ei/RT

(A)(B) * -B) -(A

Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya.

Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk.

A + B  (A----B)*  P Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)

v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi : K* =

Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

Hukum Termodinamika ∆Go _{= -RT ln K} atau K = _e -∆Go_{/RT (6)} dan ∆Go _{= ∆H}o _{- T ∆S}o ₍₇₎

Dimana : ∆Go _{adalah energi bebas standar}

∆Ho _{adalah entalpi standar}

∆So _{adalah entropi standar}

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap

persamaan (5), diperoleh :

k = _ve -∆G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

Berdasarkan Hukum Arrhenius A = ve ∆S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi :

Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V*

Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga Ea = ∆E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur

terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :

v =

Nh RT

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor mempunyai

harga sekitar 1012 _-1013 _detik-1_{. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0}

maka e ∆S*/R = 1. Sehingga : (11) Nh RT Nh RT e ∆S*/R e -∆E*/RT k = 1013 _e-∆Ea/RT k = R = 8,314x10 7erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27_{erg.detik/molekul}

k = 1013 e-∆Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e ∆S*/R

Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :

[persamaan (9) dan (11) dan A = PZ

PZ = _Nh

RT

e ∆S*/R

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka

PENGARUH PELARUT

 Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:

 _{1. Tekanan dalam relatif}

 _{2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut}  _{Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus}

dikoreksi dengan

 memasukkan koefisien aktivita

 Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk

 Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk

 _{aktifita sebagai: K* =} a_{* = C* γ*}  a_Aa_B C_AC_B γ_Aγ_B

 dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi

Laju = RT _C* = RT _{K* C} ACB γAγB Nh Nh γ* dan k = Laju = RT _K* γ_Aγ_B C_AC_B Nh γ*

atau

k = k₀ γ_Aγ_B γ*

dimana, k₀ adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.

 _{Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat}

terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.

γ₂ koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer

log γ2 = V2 ( δ1 – δ2 )2 2,303RT

dimana, V₂ = volume molar zat terlarut

δ₁ dan δ₂ = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

log k = log k₀ + V_A (δ₁ – δ_A)2 2,303RT + V_B (δ₁ – δ_B)2 2,303RT - V* (δ1 – δ*)2 2,303RT

dimana, V_A, V_B dan V*dan δ

A, δB dan δ*volume molar dari parameter

kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A…B)* Besaran δ₁ adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

Log k = log k₀ + V (Δδ_A + Δδ_B - Δδ*)

2,303RT

1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya, maka Δδ* _{≈ 0}

2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka Δδ_A dan Δδ_B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya:

Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga Δδ_A dan Δδ_B ≈ 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu Δδ* > 0, maka

(Δδ_A + Δδ_B - Δδ*) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar

Kesimpulan:

1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan

reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi

daripada reaktan.

2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN ION

Reaksi antar ion :

AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk

 

Persamaan Debye-Huckel : log γ_i = - 0,51 z_i2 ˙√µ

 

Ket : A dan B = reaktan

Z = muatan

γ_i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C )

µ          µ     = kekuatan ion

   

maka dapat ditulis : log γ_A + γ_B - γ_AB* = - 0,51 z_A2 √_{µ - 0,51 z} B2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ   = - 0,51 √µ {z_A2 + zB2 – (zA+ zB)2}  = 0,51 . 2 z_Az_B √µ   = 1,02 z_Az_B√µ   substitusi ke persamaan :

log k = log k₀ + log γ_A + γ_B - γ_AB* maka ; log k = log k₀ + 1,02 z_Az_B√µ  

pengecualian :

1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan

encer), maka z_Az_B = 0

log k = log k₀

1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan

(pelarut dengan µ tertentu), maka

log k = log k₀ + bµ

ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan            

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang

diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya

adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Ln k = ln kє _{= ~} - NZ _AZ _B e 2 1

RTr‡ є • Dimana :

• kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas

• N = bilangan avogadro

• Z_AZ_B = muatan kedua ion

• e = satuan muatan listrik

LANJUTAN

• Untuk reaksi antarion dengan muatan

berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan

konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi

sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS

TERHADAP TETAPAN LAJU

• Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis

• _{Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air}

• Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan)

• Namun jika hidrolisis dilakukan dalam

suasana asam (penaikkan konsentrasi ion

hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat

• - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi

kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

Mekanisme Kerja Katalis

• Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk

• Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah

• Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●_,

yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat

• Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara

• Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan - pemutusan rantai atau tahap terminasi

• _{Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja}

pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen)

• _{Katalis heterogen : katalis dan pereaksi}

membentuk fase terpisah dalam campuran

• _{Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada}

dinding wadah : platina→prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada

peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif – adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul

teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik

• Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula • Ostwald&Arrhenius : kemampuan

mengkatalisis dari katalis asam adalah

karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya

OH-Hidrolisis Ester

• Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna

• Laju reaksi ; v = k_H+ [H+] [S]

• kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen.

• Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap.

• Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] • kobs = k_H+ [H+]

• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = k OH-[OH-]

• Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis,

laju reaksi adalah : v = ko [S] + k_H+ [H+] [S] + k

OH-[OH-][S] • k = v / [S]

• Maka k (tetapan laju orde 1) :

k = ko + k_H+ [H+] + k_OH- [OH-]

• ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis

• k_H+ dan k_OH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis

oleh H+ dan OH-• kW =[H+][OH-]

• k = ko + k_H+ [H+] + k_OH- Kw/[H+]

• Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : k_obs = k _H+ [H+]

• log k_obs = log [H+] + log k _H+

• log k_obs = -(-log [H+]) + log k _H+ • log k_obs = - pH + log k _H+

y x intersep

• Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan

dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan

• Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL

SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya

adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini

(biasanya lambat)

• Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b).

• Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh

kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d

• Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal

• Menggambarkan log k terhadap pH larutan

a

c b

d e

Katalisis Asam Basa Umum

• Larutan dapar digunakan untuk

mempertahankan larutan pada pH tertentu • Reaksi katalisis terjadi karena salah satu

komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi

katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam

basa spesifik.

• Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH ≠+1.

• Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH.

• Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju

degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam

dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci

• ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I

ki = koefisien katalitik

• Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan

menjadi :

CONTOH SOAL

• Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC

dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1

Jika konstanta laju reaksi spontan

k_o=0,0010, hitung koefisien katalitik k_H . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. • K = ko + k_H[H+] + k

ANALISIS KESTABILAN

YANG DIPERCEPAT

• Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu

• Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang

• Harga k_25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

PENGURAIAN OBAT PADA

SUHU YANG DINAIKKAN

40O 50O 60O 70O KONSENTRASI WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

LOG K 1/T X 106 2900 3100 3300 70o_C 60o_C 50o_C 40o_C 30o_C 25o_C 20o_C 3500

Soal 1

• Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml

• KELARUTAN ASPIRIN PD 25O_{C adalah 0.33 g/100 ml dimana pH =}

6

• Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 10 –6 _detik -1

• Hitung k orde 0, hitung pula t₉₀ • ko = k [aspirin dlm lar]

• ko = 1.485 x 10 –6 _{g/100 ml.detik}-1

• [A] = [Ao] – kot

• 0.9[Ao] = [Ao] – k_ot₉₀ • k_ot₉₀ = 0,1[Ao]

Soal 2

• k₁ orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC

dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100 ml.

• Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.

a)k₀=k₁[ampisilin]

b)Waktu t₉₀ (shelf life) suspensi pada 35oC

Soal 3

• Penguraian katalitis orde 1 dari H₂O₂ dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Jumlah H₂O₂ yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml .

Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b)

Berapa H₂O₂ yang tinggal setelah 25 menit • k = 2,303/t. log a / a-x

Soal 4

• Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai

sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ?

Soal 5

• Penyabunan etil asetat pada 25oC

• Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol

• Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi

• k = 1/at . [x/a-x] • t1/2 = 1/ak

Soal 6

• _A→_{B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada}

50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC Konsentr. Pd 60oC Konsent. Pd 70oC 0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M 10 0,49 -0,3098 0,48 0,45 30 0,47 -0,3279 0,46 0,43 60 0,43 -0,3665 0,42 0,38 90 0,40 -0,3979 0,37 0,30 120 0,35 -0,4559 0,32 0,25

STABILITAS FISIKA

• _{MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA}

AWAL DARI SUATU SEDIAAN : PENAMPILAN, KESESUAIAN,

KESERAGAMAN, DISOLUSI, DISINTEGRASI, KEKERASAN, KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN

STABILITAS

MIKROBIOLOGI

• STERILITAS ATAU RESISTENSI TERHADAP PERTUMBUHAN

MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAI DENGAN PERSYARATAN YANG

DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB)

• Zat antimikroba yang ada harus dapat

mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang ditetapkan

STABILITAS TERAPI

• EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH

SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF

STABILITAS

TOKSIKOLOGI

• TIDAK TERJADI PENINGKATAN TOKSISITAS YANG BERMAKNA SELAMA WAKTU SIMPAN

• MISALNYA TIDAK TERBENTUK SENYAWA EPI DAN ANHIDRO DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN

KESTABILAN DALAM

WUJUD PADAT

1. MODEL PENGURAIAN : s – s + s , s -- s + l, s – l + l, s – s + g, s – l + g, s – g + g

2. Solid – solid dengan reaksi gas: penguraian PAS

3. Solid – likuid dengan reaksi gas:

penguraian asam metilaminobenzoat 4. INTERAKSI

5. TEKNIK MENCEGAH INKOMTABILITAS

Solid solid + gas

X

T(jam)

[dN/dT]_o = a [N + No]]; [dN/dT]_o = (a+b) N; a dan b fungsi t p-Aminosalisilat

Solid likuid + gas

• Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam intact drug

Intact solid

INTERAKSI

• Lembab, air obat

• Asam tartrat + sodium bikarbonat R₂(COOH)₂ + 2NaHCO₃ R₂(COO-)

2+2Na+

+2H₂O + 2CO₂

• Aspirin + Magnesium stearat • Aspirin + phenylephrine

INKOMTABILITAS dan

USAHA PENCEGAHANNYA

• _{Interaksi partikel dalam tablet bergantung pada}

ukuran partikel, makin halus serbuk semakin luas permukaan berarti semakin banyak kontak antar partikel

• _{Teknik ‘pocketing’ atau dobel granulasi :}

1. Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid 2. Vitamin A

3. Calcium pantothenat 4. Tocopherol

KESTABILAN SEDIAAN

PADAT:

pengaruh lembab

1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidak

terikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada

penguraian yang membutuhkan lembab,

sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti

itu

Keberadaan lembab digambarkan sbb : • _{Lembab melibatkan suatu reaksi :}

A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi] • Lembab membentuk lapisan lembab

teradsorbsi atau fase seperti karet dimana

penguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut [kelembaban terbatas]

lanjutan

2. Kesetimbangan kandungan lembab

Suatu padatan yang mengandung lembab ditempatkan dalam sebuah wadah vakum, lembab akan menguap sampai terjadi

kesetimbangan.Ada hubungan antara

kandungan lembab, x, dengan tekanan uap air P_H2O dalam fungsi sbb :

P_H2O = f(x)

Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab

MEC

• SMOOTH

• STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUM CURVE

3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR

KOMPONEN SEDIAAN

4. PENGURAIAN DENGAN

LEMBAB YANG TIDAK HABIS

5. EKSIPIEN KHUSUS

• Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate • Calcium phosphates : DCPD, anhydrous

dibasic Calcium Phosphate,

Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate anhydrate

UJI STABILITAS SEDIAAN

FARMASI/KOSMETIK:

KIMIA DAN FISIKA

• UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK, TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL

• UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI: SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL, LIPOSOME

• UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :

UJI STABILITAS

• Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia

• Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil

selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik dapat saja terjadi

Ketidakstabilan Secara Fisika

• Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat minimum utk terapi

• _{Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungan}

kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral

• Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan berubah

• Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan sama dengan produk seharusnya

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT:

SERBUK

• Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/ kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik, nutrisari, tang dll

• Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat

organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi • Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbg

fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan kristal, penyerapan lembab lumping serbuk

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN

PADAT : TABLET

• Kekerasan tablet

• Pelembekan

• Disintegration

• Porosity

• Disolusi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN SUSTAINED RELEASE

Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi dengan berubahnya waktu

• Granul/butiran bersalut • Tablet erosi

• Matriks tidak larut • Pompa osmotik

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN TABLET SALUT

• Tablet salut film • Tablet salut gula • Tablet salut enteric

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN KAPSUL

• Kapsul keras • Kapsul lunak • Mikrokapsul

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN SUSPENSI

• Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak

mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi biasanya selalu mengendap

• Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume sedimentasi

• Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya.

Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran). • Y = Y∞[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y∞] = -kt

• Y∞ = asymptot = dosis jika terjadi caking

• k dapat diperoleh dari ln nya dan Y∞ diperoleh dari data treatment utk harga ekstrapolasi

lanjutan

• Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam shaker pada 37oC – partikel bergerak cepat–

partikel halus nyelip di antara partikel besar – closed packing

• Freeze-thaw test : 24 jam pada 25oC dan 24

jam pada -5oC – pertumbuhan kristal

• Volume sedimentasi: Stokes • V = n d3

• Q = ρ.n.πd3/6; n = Q 6/ πd3 ρ

lanjutan

• Zeta potensial

• Laju sedimentasi

• Kestabilan dengan pengawet

• Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan – tidak berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat padat adalah fungsi suhu

• Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas, polimorfi (x-ray, metode termal – trans

esterifikasi)

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN EMULSI

• Lihat Cosmetic Stability • Lihat transparansi

UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN

LARUTAN : Oral dan Parenteral

ORAL

• Penampilan: faktor utama, untuk larutan oral:organoleptik juga penting

• Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan menilai produk dan memberi skor, baik secara numerik maupun deskriptif

• Uji penampilan: ada statement subjektif walaupun ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat mis colorimetry

Uji Organoleptik

• Uji panel: rasa, bau, flavor – seorang tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti, berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti

dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara kedua tester

• Kedalaman kapasitas organoleptik harus diujikan. Satu serial pengenceran sediaan yang berasa pahit – level sensitivity bisa ditegakkan. Gunakan kontrol

Subjective Appearance Testing

. • Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin

ada perubahan warna. Gunakan standar warna, RCS – Roche Color Standard

Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS 3 dst

LARUTAN PARENTERAL

• Swirly Precipitates • Whiskers

UJI STABILITAS FISIKA

SEDIAAN AEROSOL

Uji Kestabilan : • Leak testing

• Karakteristik semprotan • Analisis ukuran partikel • Uji kelembaban

• Uji tekanan • Batas mikroba

• Laju penyampaian

• Uji katup dan evaluasi • Semprotan