Bab 106 : Penuaan Kulit 9

(1)

Bab 106 :: Penuaan Kulit 9

::Michelle L. Kerns, Anna L. Chien,

& Sewon Kang

SEKILAS STRES OKSIDATIF

DAN PENUAAN

! Penuaan kulit intrinsik mencakup perubahan fisiologis kulit yang tidak dapat dihindari dan terjadi seiring berjalannya

waktu dan dipengaruhi oleh faktor genetik dan hormonal. Salah satu teori penuaan melibatkan penuaan sel atau apoptosis akibat kerusakan oksidatif.1Pembentukan spesies oksigen reaktif merupakan konsekuensi normal dari metabolisme aerobik. Oleh karena itu, sistem antioksidan kompleks yang terdiri dari efektor enzimatik dan

nonenzimatik telah berevolusi untuk melawan radikal bebas yang diproduksi secara endogen dan eksogen di kulit (Tabel 106-1). Namun, pertahanan antioksidan kulit cenderung melemah seiring bertambahnya usia,²dan stres oksidatif yang diakibatkannya berkontribusi terhadap penuaan intrinsik.

Kerusakan oksidatif menyebabkan peningkatan regulasi faktor-faktor yang berhubungan dengan stres, yang kemudian dapat memicu peristiwa hilir yang memungkinkan terjadinya proses penuaan. Misalnya, faktor pemicu stres, seperti faktor yang diinduksi hipoksia dan faktor nuklir !B, menginduksi ekspresi sitokin. Beberapa dari sitokin ini, seperti interleukin-1, interleukin-6, faktor pertumbuhan endotel vaskular dan faktor nekrosis tumor-", telah terbukti menjadi pengatur proinflamasi kelangsungan hidup sel dan modulator metaloprotein pendegradasi matriks.3-5Selain itu, kerusakan oksidatif pada protein seluler dikombinasikan dengan penurunan aktivitas proteasome yang berkaitan dengan usia mengakibatkan akumulasi protein rusak yang mengganggu fungsi seluler normal.

Stres oksidatif juga memodifikasi telomer, bagian terminal kromosom linier yang bertahan dari degradasi atau fusi. Telomer terdiri dari ratusan pengulangan urutan DNA tandem yang diperpendek dengan setiap pembelahan sel somatik. Pemendekan telomer disebabkan oleh ketidakmampuan DNA polimerase mereplikasi pasangan basa akhir suatu kromosom. Ketika telomer mencapai ambang batas

“sangat pendek”, sel mengalami penuaan proliferatif atau apoptosis, tergantung pada jenis sel. Selain pemendekan telomer akibat pembelahan sel serial, gangguan oksidatif tampaknya memicu sinyal telomer. Kosmadaki dan Gilchrest telah mengusulkan jalur akhir umum untuk penuaan intrinsik dan foto yang mengarah pada gangguan struktur loop normal di ujung telomer.Gambar 106-2).⁶

Telah dikemukakan bahwa penuaan seluler adalah dasar seluler untuk penuaan.7Setelah pembelahan sel dalam jumlah terbatas, siklus sel sel mamalia terhenti secara permanen dan sel tersebut memasuki keadaan

! Penuaan kulit ekstrinsik adalah perubahan struktural dan fungsional kulit yang dapat dicegah dan terjadi akibat paparan faktor lingkungan, sumber terpentingnya adalah radiasi ultraviolet.

! Penuaan kulit intrinsik dan ekstrinsik memiliki manifestasi histologis dan klinis yang berbeda.

! Kerusakan oksidatif merupakan komponen umum dari berbagai mekanisme penuaan.

! Dermatosis geriatri termasuk solar lentigines, keratosis seboroik, angioma pikun, xerosis, eksim asteatotik, dan pruritus.

! Terdapat peningkatan insiden pertumbuhan kulit jinak dan ganas pada populasi lansia.

! Infeksi pada orang lanjut usia sering kali memiliki organisme penyebab yang berbeda dan meningkatkan morbiditas dan mortalitas dibandingkan pasien yang lebih muda.

Di negara-negara Barat, usia kronologis lebih dari 65 tahun diterima sebagai definisi individu lanjut usia. Pada tahun 2050, populasi lansia diperkirakan meningkat dua kali lipat di negara-negara berkembang (Organisasi Kesehatan Dunia.Kesehatan Global dan Penuaan.2011;

http://www.who.int/ageing/publications/global_health/

en/). Transformasi demografis ini akan menghadirkan tantangan unik bagi para dokter di berbagai spesialisasi medis, termasuk dermatologi.

Penuaan merupakan suatu proses biologis dinamis dan tak terhindarkan yang ditandai dengan kemunduran progresif pada banyak sistem tubuh dan penurunan kapasitas cadangan fisiologis.

Mengingat lokasinya yang bersentuhan dengan lingkungan tubuh, kulit manusia mengalami 2 jenis penuaan yang berbeda: intrinsik dan ekstrinsik. Kulit yang menua secara intrinsik tampak kering dan pucat dengan kerutan halus dan kelemahan yang meningkat; sedangkan kulit yang menua akibat paparan sinar matahari lebih gelap, kasar, dan sering kali memiliki pigmentasi berbintik-bintik (Gambar 106-1).

Penuaan intrinsik mencakup serangkaian perubahan fisiologis bertahap yang merupakan konsekuensi waktu dan di bawah kendali genetik dan hormonal. Sebaliknya, penuaan ekstrinsik disebut juga penuaan ekstrinsikfotoaging, mencakup perubahan struktural dan fungsional dramatis yang disebabkan oleh faktor eksogen, yang utama adalah paparan sinar matahari yang tidak terlindungi.

Bab 106 :: Penuaan Kulit

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

(2)

9

Telomer dalam konfigurasi loop Telomer

menggantung tersembunyi

5' 5'

3' 3'

Telomer gantung terbuka

DNA akut

kerusakan

Telomer kritis

memendekkan 5' Gambar 106-1Perbedaan antara kulit yang dilindungi foto dan kulit

yang terpapar foto.

3' 5' 3'

5'3' 5'

3' dikenal sebagai penuaan replikatif.8Penuaan sel telah

digambarkan sebagai kemungkinan mekanisme penekan tumor, yang menghalangi pertumbuhan sel yang tidak diatur yang telah memperoleh banyak mutasi genetik dari waktu ke waktu. Pertukaran biologis yang jelas antara peningkatan masa hidup dan peningkatan risiko transformasi ganas ini lebih jauh ditegaskan oleh pengamatan bahwa mekanisme perbaikan DNA yang lebih baik berkorelasi dengan masa hidup yang lebih lama pada spesies mamalia.9

Proliferasi

penuaan ^hal53 ^Apoptosis

Gambar 106-2Skema respons seluler yang disebabkan oleh paparan urutan pengulangan telomer. (Dari Yaar M.

PENUAAN KULIT INTRINSIK

perubahan struktural dan fungsional pada kulit dikenal sebagai photoaging, yang dijelaskan pada bagian

“Photoaging” di m kontribusi itu Penuaan kulit intrinsik atau kronologis mengacu pada

perubahan fisiologis kulit yang tampaknya tidak dapat dihindari yang terjadi seiring berjalannya waktu dan dipengaruhi oleh faktor genetik dan hormonal. Perubahan ini termasuk penurunan produksi kolagen, penurunan aliran darah, penurunan jumlah lipid, dan hilangnya rete ridges.10

Hasilnya adalah kulit kering, pucat dengan kerutan halus, elastisitas berkurang, dan kapasitas reparatif terganggu ( Gambar 106-3). Kulit yang menua secara intrinsik juga ditandai dengan berkembangnya sejumlah neoplasma jinak, akibat gangguan regulasi proliferasi sel.¹¹

PENUAAN KULIT EKSTRINSIK

Penuaan kulit ekstrinsik memerlukan perubahan fisiologis dan histologis yang disebabkan oleh faktor lingkungan. Sumber penuaan ekstrinsik yang paling kuat adalah radiasi ultraviolet. Radiasi ultraviolet-dimediasi

TABEL 106!1

Sistem Antioksidan pada Kulit

ENZIMATIS NONENZIMATIS

Glutathione peroksidase Vitamin C (asam askorbat)

Katalase Vitamin E

Superoksida dismutase Glutathione

" Sistem tioredoksin

Gambar 106-3Penuaan intrinsik (lengan bagian dalam atas):Penuaan intrinsik ditandai dengan kerutan halus, peningkatan kelemahan kulit, dan kendur.

" Karotenoid

1780

_" _Flavonoid

Bagian 19 :: Perubahan Kulit Sepanjang Rentang Kehidupan

(3)

merokok, pola makan, paparan bahan kimia, trauma, dan polutan udara (misalnya, partikel, CO , CO, SO , NO, dan NO ).

Faktanya, minat yang kuat terhadap dampak polusi udara terhadap fisiologi kulit telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir, sehingga memunculkan beberapa penelitian mekanistik dan epidemiologi.12Hubungan awal antara paparan partikel di udara dan penuaan kulit ekstrinsik ditemukan melalui studi cross-sectional di Jerman yang menemukan hubungan antara paparan materi partikulat kronis terkait lalu lintas dan penuaan kulit dini dengan pembentukan bintik pigmen.¹³Polusi udara dalam ruangan, seperti memasak dengan bahan bakar fosil, juga dikaitkan dengan percepatan penuaan pada populasi Tiongkok.¹⁴ Aktivasi reseptor aril hidrokarbon oleh faktor eksogen seperti ekstrak asap tembakau dan partikel di udara telah diidentifikasi sebagai kontributor potensial terhadap penuaan ekstrinsik.15,16Ozon juga menyebabkan peradangan kulit dan mengganggu fungsi penghalang dengan menginduksi peroksidasi lipid dan oksidasi protein di stratum korneum.¹⁶

Berbeda dengan penuaan intrinsik, penuaan ekstrinsik lebih mudah menerima intervensi dan tindakan pencegahan. Gambaran klinis khas dari kulit yang menua secara ekstrinsik, yang sebagian besar disebabkan oleh radiasi ultraviolet, meliputi kerutan yang dalam, kelemahan, kekasaran, peningkatan kerapuhan, dan telangiektasis multipel. Selain itu, kulit yang terkena sinar matahari mungkin tampak lebih gelap dan pigmentasi berbintik-bintik (Gambar 106-4). Kulit yang menua secara ekstrinsik memiliki kecenderungan yang meningkat untuk berkembang menjadi pertumbuhan jinak dan ganas.¹¹

Tabel 106-2merangkum gambaran histologis dan klinis yang khas pada kulit yang menua secara intrinsik dan ekstrinsik.

TABEL 106!2 9

2 2

Gambaran Histologis dan Klinis Khas Penuaan Kulit Intrinsik dan Ekstrinsik

2

PENUAAN INTRINSIK PENUAAN EKSTRINSIK

Histologis fitur

Penipisan epidermis Hilangnya punggung bukit rete Berkurangnya jumlah

kolagen dan elastin

# bers

Elastosis surya Mengurangi jumlah

#broblast Mengurangi jumlah

matriks ekstraselular

Klinis Xerosis Xerosis

fitur Muka pucat Telangiektasis multipel Kerutan halus Kerutan yang dalam Penurunan elastisitas Penurunan elastisitas

Kerapuhan Kerapuhan

Dispigmentasi

FOTOAGING

Di permukaan bumi, sinar matahari terdiri dari sinar inframerah, sinar tampak, dan ultraviolet (UV), dengan sebagian besar sinar UV terhalang oleh atmosfer bumi. Dari radiasi UV yang mencapai permukaan bumi, lebih dari 95%

adalah UVA (320 hingga 400 nm) dan sekitar 5% adalah UVB (280 hingga 320 nm). Baik UVA dan UVB berkontribusi terhadap penuaan kulit. UVB, yang hanya menembus epidermis dan dermis bagian atas, merupakan sumber utama kerusakan DNA langsung, peradangan, dan imunosupresi.17

Sebaliknya, UVA menembus kulit hingga ke bagian bawah dermis. UVA dianggap sebagai penyumbang penuaan kulit yang lebih besar dibandingkan UVB karena kedalaman penetrasinya yang lebih besar dan persentase paparan sinar matahari permukaan yang lebih tinggi.

Selain mekanisme penuaan yang dibahas sebelumnya, kerusakan akibat sinar matahari berkontribusi terhadap penuaan ekstrinsik melalui mekanisme lain. Kerusakan akibat sinar UV berdampak pada degradasi dan sintesis kolagen, serta menyebabkan produksi bahan elastotik pada kulit, yang keduanya dijelaskan lebih lanjut di bagian “Dermis”. Kulit yang rusak akibat sinar matahari juga dikaitkan dengan frekuensi mutasi DNA mitokondria yang lebih tinggi yang mengakibatkan penurunan fungsi mitokondria dan pembentukan spesies oksigen reaktif.¹⁶Membran basal pada persimpangan dermal-epidermal juga rusak pada kulit yang terpapar sinar matahari. Setelah paparan radiasi UV, membran basal menjadi berlapis-lapis dan sebagian terganggu. Selain itu, matriks metalloproteinase (MMPs) dan aktivator plasminogen urin meningkat pada kulit yang mengalami kerusakan akibat sinar matahari.¹⁸

Baru-baru ini, terdapat peningkatan minat terhadap dampak radiasi matahari non-UV terhadap fisiologi kulit dan penuaan. Sekitar 50% dari total spektrum matahari merupakan cahaya tampak (400 hingga 700 nm), yang mampu menembus hingga ke hipodermis.19Cahaya tampak menghasilkan spesies oksigen reaktif di kulit manusia²⁰dan menginduksi pembentukan basa DNA teroksidasi.21Selain itu, penyinaran pada kulit manusia dengan cahaya tampak menghasilkan peningkatan produksi sitokin proinflamasi dan MMP-1.²²Hampir 45% dari

Gambar 106-4Penuaan photoaging (wajah):Foto tersebut menyoroti ciri-ciri yang menonjol dari photoaging termasuk kerutan halus dan kasar, makula coklat kecokelatan, pigmentasi berbintik-bintik, telangiektasis, hilangnya transparansi dan

elastisitas, xerosis, dan warna pucat.

1781

(4)

9

spektrum matahari yang mencapai kulit manusia adalah inframerah, yang terdiri dari inframerah A (700 hingga 1400 nm), inframerah B (1400 hingga 3000 nm), dan inframerah C (3000 nm hingga 1 mm). Inframerah B dan inframerah C tidak menembus kulit dengan baik, namun inframerah A dapat mencapai hipodermis, meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif, dan berdampak pada integritas mitokondria.¹⁹

Beberapa penelitian telah meneliti efek estrogen topikal pada kulit manusia. Perawatan kulit wajah yang menua dengan krim estrogen terkonjugasi meningkatkan ketebalan kulit dan mengurangi kerutan halus.25Beberapa penelitian menemukan bahwa pemberian estradiol topikal menginduksi prokolagen pada kulit wanita pascamenopause dan pria dengan usia yang terlindungi dari sinar matahari.26,27Meskipun ekspresi reseptor estrogen serupa pada kulit yang menua akibat paparan sinar matahari dan yang secara intrinsik menua, estradiol topikal tidak mengubah produksi prokolagen pada kulit yang mengalami penuaan akibat paparan sinar matahari, hal ini

menunjukkan bahwa perubahan akibat paparan sinar matahari jangka panjang menghambat kemampuan estrogen topikal untuk

menstimulasi sintesis kolagen. Selain itu, temuan ini menunjukkan bahwa efek yang dimediasi estradiol pada produksi kolagen bersifat tidak langsung, yaitu tidak bergantung pada sinyal reseptor estrogen.

ESTROGEN DAN

PENUAAN KULIT

Selain peran reproduksinya, estrogen juga merupakan pengatur penting fisiologi kulit dan penyembuhan luka ( Tabel 106-3). Estrogen mengerahkan efeknya melalui reseptor estrogen spesifik, yang dapat bertindak sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan ligan. Sinyal reseptor estrogen adalah modulator penting keseimbangan redoks (reduksi-oksidasi) dan stres oksidatif, yang merupakan inti dari banyak mekanisme penuaan kulit.

Baru-baru ini, estrogen telah terbukti memiliki efek nongenomik yang terjadi melalui mekanisme yang tidak bergantung pada reseptor estrogen, termasuk interaksi dengan reseptor protein berpasangan G yang terkait membran dan aktivasi jalur transduksi sinyal selanjutnya.

23Efek estrogenik dan nongenomik tampaknya merupakan mediator penting dalam fisiologi kulit dan dapat berdampak pada penuaan kulit.

Seiring dengan meningkatnya populasi wanita menopause, dampak besar perubahan kadar estrogen terhadap penuaan semakin relevan secara klinis. Pada wanita pramenopause, bentuk estrogen yang dominan adalah estradiol, yang diproduksi oleh ovarium. Setelah menopause, kadar estradiol turun drastis dan wanita mungkin mengalami penuaan kulit dengan cepat. Perubahan pascamenopause yang dilaporkan antara lain penurunan kandungan kolagen, kulit lebih tipis, berkurangnya elastisitas, kekeringan, dan peningkatan kerutan. Perubahan ini mencerminkan hilangnya efek perlindungan estrogen dan dapat diperbaiki dengan penggantian estrogen.²⁴

KULIT ARI

Epidermis manusia mengalami beberapa perubahan struktural dan fungsional terkait usia. Antara dekade ketiga dan kedelapan kehidupan, tingkat pergantian epidermis menurun sebesar 30% hingga 50%,28bertepatan dengan penurunan kapasitas perbaikan luka. Selama periode ini, terjadi penipisan keseluruhan epidermis yang tidak terpapar sebesar 10% hingga 50%. Lapisan sel spinosus tampaknya paling terkena dampak atrofi epidermis, sedangkan stratum korneum dan stratum granulosum sebagian besar tidak terpengaruh.29Perubahan histologis yang paling menonjol dan konsisten pada kulit yang menua adalah perataan sambungan dermal-epidermal dan hilangnya rete ridges, yang mengakibatkan penurunan luas kontak permukaan dan mungkin berkurangnya dukungan nutrisi pada epidermis avaskular oleh dermis yang mengalami vaskularisasi.¹¹ Perubahan-perubahan ini menyebabkan meningkatnya kerapuhan kulit yang menua hingga trauma ringan serta kecenderungan melepuh.

Meskipun ketebalan rata-rata stratum korneum tidak berubah seiring bertambahnya usia, kulit yang lebih tua memiliki kerentanan lebih besar terhadap dermatitis kontak iritan dan xerosis parah. Kulit yang menua juga mengalami perubahan permeabilitas obat dengan berkurangnya penyerapan zat hidrofilik yang diamati pada kulit yang lebih tua dibandingkan dengan kontrol yang lebih muda.30

Secara keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan adanya kompromi terhadap penghalang permeabilitas epidermis yang menua. Memang, kulit yang menua secara intrinsik telah mengganggu pemulihan penghalang setelah menghadapi tantangan. Hal ini mungkin sebagian disebabkan oleh penurunan global lipid stratum korneum, yang menyebabkan berkurangnya lapisan ganda lamelar di celah stratum korneum.³¹Selain itu, antara usia 50 dan 80 tahun, pengasaman stratum korneum yang abnormal mengakibatkan gangguan aktivitas enzimatik pemrosesan lipid,32serta homeostasis penghalang permeabilitas abnormal dan integritas stratum korneum.³³Penurunan filaggrin epidermal yang berkaitan dengan usia juga diduga berdampak pada fungsi penghalang dan menyebabkan peningkatan kekeringan dan kulit bersisik pada kulit yang lebih tua.34

Pada tingkat sel, sejumlah perubahan penting terkait usia terjadi pada keratinosit epidermis. Heterogenitas seluler—misalnya, perbedaan bentuk, ukuran, dan karakteristik pewarnaan seluler—mengakibatkan

TABEL 106!3

Dampak Estrogen pada Fisiologi Kulit

KOMPONEN KULIT EFEK Estrogen

Kulit ari Peningkatan aktivitas mitosis sel epidermis. Stimulasi melanosit epidermis Dermis Peningkatan sintesis kolagen, pematangan,

dan omset

Perbaikan morfologi kolagen dan elastis #bers

Kelenjar Penurunan aktivitas sebaceous dan

kelenjar apokrin

Folikel rambut Mempengaruhi siklus folikel rambut

Dapat menghambat aktivitas melanosit folikuler

1782

Data dari Thornton MJ. Tindakan biologis estrogen pada kulit.Exp Dermatol. 2002;11(6):487-502.

(5)

ditingkatkan oleh kerusakan foto.⁴²Ada penurunan regulasi sintesis kolagen yang signifikan di kulit seiring bertambahnya usia⁴³dan kerusakan foto.⁴⁴Perbedaan yang bergantung pada usia dalam kapasitas sintetik kolagen pada fibroblas yang menua sebagian menyebabkan rendahnya sintesis kolagen pada kulit yang menua secara intrinsik.45Fragmentasi kolagen juga berkontribusi terhadap penurunan regulasi sintesis kolagen pada kulit yang menua secara intrinsik maupun yang menua akibat paparan sinar matahari. MMP pengurai kolagen secara bertahap meningkat seiring bertambahnya usia.43Iradiasi UV akut secara sementara meningkatkan regulasi 3 MMP (MMP-1, MMP-3, dan MMP-9) di kulit, dengan epidermis sebagai sumber utamanya.46,47

Sebaliknya, kulit yang mengalami kerusakan akibat sinar matahari secara kronis telah terbukti secara konstitutif mengekspresikan tingkat 7 MMP yang lebih tinggi (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17, dan MMP-27), yaitu terutama berasal dari fibroblas dermal.48

Fragmentasi kolagen yang dihasilkan tidak mampu menghasilkan sejumlah tekanan mekanis pada fibroblas untuk merangsang sintesis kolagen.⁴⁵Dengan demikian, peningkatan aktivitas MMP di dermis kulit yang mengalami kerusakan akibat sinar matahari menciptakan lingkungan mikro kolagen yang terfragmentasi yang mengganggu fungsi fibroblas yang menyebabkan homeostasis kolagen abnormal dengan peningkatan degradasi dan penurunan produksi kolagen.

Elastin, elemen kulit yang memberikan elastisitas dan ketahanan, juga berubah seiring bertambahnya usia. Solar elastosis, perubahan histologis yang paling mencolok pada dermis yang rusak akibat sinar matahari, ditandai dengan penggantian serat elastis normal dengan massa bahan elastotik yang tidak teratur (yaitu serat elastis yang terdegradasi, tropoelastin, dan fibrillin) yang terletak di dekat persimpangan dermal-epidermal.⁴⁹Bahkan pada kulit yang lebih tua (>70 tahun) yang terlindungi dari sinar matahari, serat elastin berkurang jumlah dan diameternya, tampak terfragmentasi, dan menunjukkan peningkatan ikatan silang dan kalsifikasi.50,51Kelainan struktural pada elastin ini menyebabkan gangguan fungsi, yaitu hilangnya pemulihan elastis dan ketahanan kulit yang menua.

Penuaan juga mempengaruhi substansi dasar kulit, yang terdiri dari proteoglikan dan glikosaminoglikan yang menyebabkan penurunan interaksi protein dengan air.

Meskipun glikosaminoglikan meningkat pada kulit yang menua, pengendapannya pada bahan elastotik abnormal mencegah tarikan normal molekul air, sehingga

menghasilkan air tetrahedron.52,53Sebaliknya, pada kulit yang menua secara intrinsik terjadi penurunan asam hialuronat secara progresif, yang mungkin disebabkan oleh penurunan sekresi atau kemampuan ekstraksi.54,55Semua perubahan pada substansi dasar kulit ini dapat berkontribusi terhadap penurunan hidrasi dan turgor kulit yang berkaitan dengan usia.Tabel 106-5merangkum konsekuensi dari perubahan komponen dermal yang bergantung pada usia.

TABEL 106!4 9

Perubahan Terkait Usia pada Berbagai Jenis Sel Epidermal

JENIS SEL PERUBAHAN STRUKTURAL PERUBAHAN FUNGSIONAL Epidermal

keratinosit

Diskrasia epidermal Mengurangi mitosis aktivitas Peningkatan migrasi

waktu

Peningkatan penuaan Melanosit Atypia

Jumlahnya berkurang fungsional melanosit

Peningkatan jumlah masuk kulit yang rusak karena sinar matahari

Melanin berkurang produksi

Langerhans Jumlahnya berkurang Antigen menurun

sel Lebih sedikit dan lebih pendek presentasi

dendrit kemampuan

pada diskrasia epidermal, keratosis aktinik ringan yang terutama terlihat pada kulit yang menua. Diskrasia epidermal dikaitkan dengan berkurangnya aktivitas mitosis, pemanjangan siklus sel, dan peningkatan waktu migrasi dari lapisan sel basal ke stratum korneum.35Telah ditunjukkan secara in vitro bahwa keratinosit manusia mendekati penuaan replikasi setelah 50 hingga 100 penggandaan dan terhenti pada fase G.36Karena sel-sel tua resisten terhadap apoptosis, sel-sel tersebut dapat mengakumulasi mutasi DNA dan kerusakan protein seiring berjalannya waktu. Penumpukan keratinosit tua seiring berjalannya waktu dapat memberikan hubungan mekanistik antara penuaan dan karsinogenesis epidermal.³⁵

Selain keratinosit, sel lain yang tinggal di epidermis—

melanosit dan sel Langerhans mengalami perubahan terkait usia. Meskipun kepadatan melanosit meningkat dua kali lipat pada kulit yang mengalami kerusakan akibat sinar matahari, jumlah melanosit fungsional pada lapisan basal menurun hingga 20% per dekade.³⁷Penurunan melanosit ini dikaitkan dengan penurunan melanin pelindung, yang selain merusak mekanisme perbaikan DNA terkait usia, juga berkontribusi terhadap peningkatan risiko kanker kulit pada lansia. Insiden nevi melanositik juga menurun seiring bertambahnya usia.³⁸ Pada epidermis yang menua juga terjadi penurunan jumlah dan respon sel Langerhans,³⁹sel dendritik pada kulit. Sel Langerhans pada kulit yang lebih tua mengalami perubahan struktural, misalnya dendrit yang lebih sedikit dan lebih pendek, serta berkurangnya kapasitas penyajian antigen,40

yang mungkin berkontribusi terhadap melemahnya kekebalan kulit pada orang lanjut usia.Tabel 106-4

merangkum perubahan terkait usia pada berbagai jenis sel epidermis.

1

DERMIS embel-embel kulit

Perubahan biokimia yang berkaitan dengan usia pada kolagen, komponen utama dermis dan perancah struktural kulit, dapat menjelaskan banyak karakteristik kulit yang lebih tua, termasuk peningkatan kekakuan dan gangguan penyembuhan luka.⁴¹Terjadi pengurangan kolagen tipe I dan III pada kulit yang menua secara intrinsik

RAMBUT

Seiring bertambahnya usia, terjadi perubahan mencolok yang bergantung secara spasial dan hormonal pada kepadatan dan tekstur rambut secara keseluruhan. Pria lanjut usia umumnya mengalami penurunan kepadatan rambut di dada, ketiak, dan

kemaluan, namun ada pula yang mengalami penurunan

1783

(6)

9

individu, kuku biasanya lebih rapuh. Kuku yang lebih tua mungkin juga menunjukkan tonjolan akibat variasi komposisi lipid.63

TABEL 106!5

Perubahan Terkait Usia pada Komponen Dermal Kulit

YG BERHUBUNG DGN KULIT

KOMPONEN

STRUKTURAL PERUBAHAN

FUNGSIONAL

PERUBAHAN

KELENJAR KULIT

DAN SARAF

Kolagen Peningkatan kekakuan

Pengurangan tipe I dan III kolagen Peningkatan fragmentasi

Luka yang mengalami gangguan

penyembuhan

Mekanik menurun stres pada #broblast ($menurun sintesis kolagen)

Ada perubahan mencolok terkait usia di semua kelenjar kulit. Jumlah dan keluaran kelenjar ekrin menurun seiring bertambahnya usia.⁶⁴Penurunan keringat spontan menyebabkan lansia lebih rentan terhadap serangan panas. Terdapat juga pengurangan ukuran dan fungsi kelenjar apokrin pada kulit yang lebih tua.65Meskipun ukuran dan jumlah kelenjar sebaceous tampak konstan, terdapat penurunan produksi sebum yang kemungkinan besar disebabkan oleh perubahan hormonal.⁶⁶

Seiring bertambahnya usia, ambang batas sentuhan meningkat.⁶⁷Penurunan ukuran dan kepadatan sel darah Pacinian dan Meissner mungkin menjelaskan temuan ini.68,69

Ada juga peningkatan ambang nyeri termal pada lansia.⁷⁰Penurunan ketajaman spasial (kemampuan membedakan 2 titik, sentuhan ringan, dan getaran) kulit juga terjadi terkait usia.^71,72

elastin Mengurangi jumlah dan diameter elastin

# bers Elastosis surya

(kerusakan foto)

Penurunan elastisitas

Tanah Deposisi yang tidak normal Kulit berkurang

zat glikosaminoglikan hidrasi

mencegah normal interaksi dengan air Mengurangi asam hialuronat

peningkatan rambut di bagian tubuh lain, terutama lubang hidung, saluran pendengaran eksternal, dan alis. Wanita lanjut usia biasanya mengalami pertumbuhan rambut kasar baru di dagu dan bibir atas, kemungkinan besar disebabkan oleh pengaruh testosteron yang tidak ada lawannya akibat penurunan kadar estrogen.11

Baik pria maupun wanita terkena alopecia terkait usia. Senescent alopecia adalah penipisan rambut yang berkaitan dengan usia, sedangkan androgenetic alopecia (atau pola kerontokan rambut pria) adalah suatu kondisi berbeda yang dapat terjadi pada usia lebih dini dan diakibatkan oleh efek dihidrotestosteron pada folikel rambut.⁵⁶ Sebaliknya, hanya sebagian kecil dari pola kerontokan rambut wanita yang sebenarnya bersifat androgenik.⁵⁷

Pada usia 60 tahun, hampir separuh populasi memiliki setidaknya 50% uban di kulit kepala, dan setiap orang mengalami sejumlah uban.⁵⁸Rambut beruban disebabkan oleh berkurangnya melanosit secara progresif khususnya di umbi rambut. Alasan kerentanan populasi sel induk melanosit spesifik ini tidak sepenuhnya dipahami, namun mungkin terkait dengan tingginya tingkat proliferasi seumur hidup dan sensitivitas relatif terhadap stres oksidatif.59,60Baru- baru ini, sublineage nenek moyang batang rambut dalam matriks rambut yang berdiferensiasi dari sel epitel folikular yang mengekspresikan faktor transkripsi KROX2 telah diidentifikasi dan terbukti menjadi sumber faktor sel induk, yang sangat penting untuk pemeliharaan melanosit folikel dan rambut yang berdiferensiasi. pigmentasi.61Apakah relung melanosit folikuler yang bergantung pada faktor sel induk ini terganggu akibat penuaan masih harus dilihat.

DERMATOSES GERIATRI LESI KULIT JINAK

Pertumbuhan proliferasi jinak biasanya terjadi pada kulit yang menua. Solar lentigines, juga dikenal sebagai senile lentigines dan liver spot, adalah bercak hiperpigmentasi yang berhubungan dengan paparan sinar UV dan terutama umum terjadi pada individu berkulit putih (Gambar 106-5).

Prevalensi rata-rata solar lentigines yang dilaporkan berkisar antara 10% hingga 90% pada subjek yang lebih tua.⁷³ Lentigine surya tidak memerlukan perawatan apa pun;

namun, lentigo maligna dan lentigo maligna melanoma, yang merupakan kondisi keganasan yang lebih serius, harus dikecualikan

patho

KUKU

Hingga kira-kira usia 25 tahun, laju pertumbuhan kuku linier terus meningkat, kemudian menurun.⁶²Tekstur kuku juga berubah seiring bertambahnya usia. Pada orang tua

Gambar 106-5Lentigo surya:makula coklat kecokelatan di lokasi yang terkena foto. (Gambar dari Perpustakaan Graham Departemen Dermatologi Wake Forest, dengan izin.)

1784

(7)

dipahami, tetapi tampaknya melibatkan peningkatan produksi melanin dan proliferasi abnormal serta diferensiasi keratinosit.74

Kelainan kulit umum lainnya pada lansia adalah keratosis seboroik (Gambar 106-6A), yang merupakan papula atau plak jinak yang warnanya sangat bervariasi, mungkin tampak seperti lilin atau seperti kutil, dan dapat muncul sebagai lesi tunggal atau pertumbuhan ganda. Prevalensi keratosis seboroik yang dilaporkan berkisar antara 8% dan 54% pada subjek lanjut usia.73Mirip dengan pikun lentigines, keratosis seboroik tidak memiliki potensi ganas dan tidak memerlukan terapi selain alasan kosmetik. Berbeda dengan lentigines pikun, perkembangan keratosis seboroik tidak bergantung pada paparan sinar UV dan kemungkinan besar disebabkan oleh gangguan homeostasis epidermal fokal yang

mengakibatkan ekspansi klonal melanosit dan keratinosit.75

Patogenesis keratosis seboroik saat ini sedang diselidiki (lihat Bab 108). Menariknya, endothelin-1 yang berasal dari keratinosit, yang merupakan pengatur fungsi melanosit, juga terlibat.⁷⁶

Angioma pikun (Gambar 106-6B), juga dikenal sebagai cherry angioma, adalah kelainan kulit lain yang menyerang orang lanjut usia. Ini adalah papula merah kecil berbentuk lingkaran atau oval akibat proliferasi pembuluh darah yang cenderung bertambah besar dan jumlahnya seiring bertambahnya usia dan mungkin berdarah karena trauma ringan. Prevalensi pikun

di lebih tua saya

tidak diperlukan kecuali untuk alasan kosmetik atau pendarahan

berulang.

9

LESI KULIT GANAS

Insiden kanker kulit, baik kanker kulit melanoma maupun nonmelanoma, meningkat secara eksponensial sepanjang hidup.

Pada populasi lanjut usia, kanker kulit mewakili sekitar 40% dari diagnosis neoplasma ganas. Orang lanjut usia yang menderita kanker kulit juga berisiko lebih tinggi mengalami hasil yang buruk. Secara khusus, laki-laki lanjut usia memiliki melanoma yang lebih tebal dan memiliki angka kematian yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan perempuan dengan usia yang sama dan laki-laki yang lebih muda.77Sebagian besar kasus kanker kulit adalah kanker sel basal; namun, kanker sel skuamosa

berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas terkait kanker kulit nonmelanoma yang lebih besar.⁷⁸

Seiring bertambahnya usia, paparan terus-menerus terhadap karsinogen, terutama radiasi UV, menyebabkan akumulasi mutasi. Yang memperparah risiko ini adalah penurunan kapasitas perbaikan DNA yang berkaitan dengan usia sebagai respons terhadap paparan sinar UV dan penurunan fungsi kekebalan tubuh.⁷⁹Ada hubungan antara risiko jenis kanker kulit dan sifat paparan sinar UV. Sel skuamosa bisa-

dan lesi pendahulunya, keratosis aktinik, dikaitkan dengan kebiasaan paparan sinar matahari, sedangkan kanker sel basal dan melanoma maligna berkorelasi dengan riwayat penyakit.

paparan sinar matahari intermiten yang biasa atau intens.80

Karsinoma sel Merkel (MCC, lihat Bab 113) jarang terjadi jenis kanker kulit agresif yang menunjukkan nodul yang tumbuh dengan cepat dan tidak menimbulkan rasa sakit, mungkin berwarna H atau merah kebiruan dan biasanya muncul di area tubuh yang terkena sinar matahari. Sembilan puluh persen dari semua kasus karsinoma sel Merkel terjadi pada pasien yang lebih tua

Hal ini juga terkait dengan imunosupresi.82

karsinoma sel kel dianggap sebagai neuroendokrin atau kulit yang muncul dari proses 2 langkah:

integrasi genom poliomavirus Merkel ke dalam genom inang dan pengembangan mutas antigen T yang mencegah replikasi otonom virus ome. Hasilnya adalah penghindaran terjadinya kerusakan DNA atau

pengenalan antigen T virus oleh sistem mune yang menyebabkan pertumbuhan tumor.83Klinik-

Karakteristik karsinoma sel Merkel telah disingkat menjadi: AEIOU (Agejala/ nyeri tekan,eberkembang

pesat,Sayammune berkomitmen,Hailebih tua dari 50 tahun, dankamuSitus yang terpapar V pada orang

berkulit putih).⁸⁴Karakteristik ini sangat sensitif terhadap karsinoma sel Merkel

dapat membantu dalam pengambilan keputusan untuk melakukan biopsi dan meningkatkan deteksi kanker agresif ini.

ngiosarcoma, kanker lapisan dalam pembuluh darah, paling sering terjadi pada orang lanjut usia. Penyakit ini dapat menyerang area tubuh mana pun, namun sebagian besar terjadi di kepala dan leher (Gambar 106-7). Sel anaplastik yang berkembang biak dengan cepat dan invasif merupakan karakteristik angiosarcoma. Kanker yang agresif dan sangat bermetastasis ini dikaitkan dengan angka kematian yang tinggi dan seringkali menyebabkan kematian dalam waktu 2 tahun setelah diagnosis awal.⁸⁵

Tumor pembuluh darah ini telah terbukti berekspresi A

B

Gambar 106-6A,Keratosis seboroik:papula dan plak berwarna coklat, seperti lilin, menempel pada kulit danB,Angioma pikun:

papula berlobulasi eritematosa hingga ungu. (GambarB,

digunakan dengan izin dari Dr. Willy Huang.)

1785

(8)

9

Gambar 106-7Angiosarkoma:Angiosarcoma pada orang lanjut usia biasanya terjadi pada kepala dan leher, ditandai dengan pembesaran bercak ungu yang tidak pucat atau nodul ungu dalam disertai ulserasi dan nyeri tekan.

Gambar 106-8Eksim asteatotik (“eczema craquelé”):plak bersisik eritematosa minimal dengan celah pada latar belakang xerosis. (Gambar dari Perpustakaan Graham Departemen Dermatologi Wake Forest, dengan izin.) tingkat tinggi faktor pertumbuhan endotel vaskular dan

reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular-2, yang telah muncul sebagai target terapi potensial.⁸⁶

Sarkoma Kaposi (KS) adalah penyakit limfoangioproliferatif yang berhubungan dengan human herpesvirus-8. Terdapat 4 varian KS: KS klasik (CKS), KS terkait AIDS, KS iatrogenik pascatransplantasi, dan KS endemik Afrika. Hanya CKS yang diulas di sini. CKS terutama menyerang individu keturunan Yahudi Eropa Timur atau Mediterania, dan lebih banyak laki- laki dibandingkan perempuan. Lesi CKS berupa makula, plak, dan nodul berwarna ungu, merah, atau coklat yang biasanya menyerang wajah atau ekstremitas bawah, sering kali menimbulkan nyeri dan kelemahan. Lesi CKS juga dapat terjadi di paru-paru, hati, dan saluran pencernaan, sehingga berpotensi menyebabkan obstruksi dan pendarahan yang mengancam jiwa. CKS adalah kelainan langka dan faktor risikonya meliputi bertambahnya usia, penggunaan kortikosteroid, dan diabetes. Perawatan untuk penyakit lokal memerlukan observasi, radioterapi, pembedahan, atau suntikan vincristine atau interferon alfa-2 intralesi. Namun, kemanjuran berbagai terapi untuk CKS belum divalidasi, dan pedoman pengobatan standar masih diperlukan.⁸⁷

dan dermatitis pengeringan. Eksim asteatotik adalah xerosis yang dipersulit oleh dermatitis dan ditandai dengan kulit kering, sangat gatal, dan pecah-pecah dengan sisik. Penyakit ini biasanya muncul pada orang lanjut usia selama musim dingin dan sering dikaitkan dengan kelembapan rendah di lingkungan bersuhu panas. Terapi serupa dengan xerosis, misalnya adaptasi perilaku dan lingkungan serta emolien topikal.89

PRURITUS

Pruritus, atau kulit gatal, merupakan keluhan umum pasien lanjut usia yang mempunyai dampak buruk signifikan terhadap kualitas hidup.90Pruritus dapat disebabkan oleh xerosis, namun juga dapat merupakan tanda penyakit sistemik atau keganasan yang mendasarinya. Pruritus telah dikaitkan dengan diabetes mellitus, gangguan tiroid, dan gagal ginjal dan hati. Neoplasma ganas, seperti limfoma atau leukemia, juga bisa muncul sebagai pruritus. Pruritus juga merupakan ciri khas polisitemia vera neoplasma

mieloproliferatif. Infeksi seperti kudis dan tinea pedis juga merupakan penyebab khas pruritus. Pengobatan simtomatik dan mengatasi segala kondisi yang mendasarinya adalah andalan terapi pruritus.

XEROSIS

INFEKSI

Xerosis, atau kulit kering, adalah kelainan kulit yang sangat umum terjadi pada orang lanjut usia dan sering menyerang kaki. Penyebab xerosis bersifat multifaktorial. Penurunan aktivitas kelenjar sebaceous dan keringat yang berkaitan dengan usia dapat berkontribusi terhadap

perkembangannya. Perubahan komposisi lipid,31gangguan produksi filaggrin,34dan perubahan intrinsik dalam

keratinisasi⁸⁸juga merupakan faktor etiologi potensial. Xerosis juga dikaitkan dengan gagal ginjal kronis, gangguan hati, aterosklerosis tungkai bawah, penyakit autoimun, dan infeksi virus hepatitis C.73Pilihan pengobatan melibatkan perubahan lingkungan dan penerapan emolien.⁸⁸

Kondisi kulit yang terkait adalah eksim asteatotik (Gambar 106-8), juga dikenal sebagai gatal musim dingin, eczema craquelé,

Ada banyak infeksi penting secara medis yang dapat menyebabkan lesi kulit dan penyakit sistemik pada lansia.

Orang yang lebih tua mungkin rentan terhadap infeksi yang agresif dan mengancam jiwa yang jarang terjadi pada populasi yang lebih muda. Dalam merancang intervensi medis yang tepat, penting untuk mengetahui jenis patogen bakteri, parasit, jamur, dan virus yang lebih sering terjadi pada lansia. Mengingat kemungkinan peningkatan komorbiditas dan polifarmasi, perbedaan dalam metabolisme obat, gejala atipikal, dan peningkatan risiko hasil yang buruk, pasien geriatri dengan infeksi mungkin menghadirkan tantangan yang unik dibandingkan pasien yang lebih muda.

1786

(9)

BAKTERI

^parasitPenyebab utama pruritus pada lansia adalah pedikulosis, atau infestasi kutu. Pedikulosis dapat diobati dengan malathion, lindane, atau permetrin. Infeksi parasit yang lebih jarang terjadi pada populasi geriatri termasuk larva migrans kulit dan leishmaniasis kulit.

9

Infeksi bakteri pada populasi lanjut usia seringkali memiliki organisme penyebab yang berbeda dan meningkatkan morbiditas dan mortalitas dibandingkan pasien yang lebih muda. Pada pasien lanjut usia, infeksi stafilokokus sering menjadi penyebab impetigo (infeksi pada lapisan superfisial epidermis) dan folikulitis (radang folikel rambut).⁹¹Selulitis, suatu infeksi pada dermis dan lemak subkutan, biasanya disebabkan oleh streptokokus atau stafilokokus dan dapat timbul secara tidak kentara pada orang lanjut usia. Faktor risiko selulitis, seperti diabetes melitus, imunodefisiensi, limfedema, dan insufisiensi vena kronis, juga lebih banyak terjadi pada lansia. Pasien yang lebih tua sangat rentan terhadap bentuk selulitis tertentu yang langka dan agresif.

Selulitis orbital dapat disebabkan oleh penyebaran infeksi sinus paranasal yang berdekatan atau penyebaran metastasis dari fokus sistemik. Berbeda dengan selulitis orbital preseptal, selulitis orbital melibatkan jaringan lunak di posterior septum orbital. Jika tidak ada pengobatan yang memadai, selulitis orbital dapat menyebabkan kebutaan dan kematian akibat penyebaran intrakranial. Pada individu yang lebih tua, Penyebab selulitis orbital biasanya polimikroba dan mungkin merupakan campuran bakteri aerob dan anaerob.

Orang lanjut usia dengan diabetes lebih mungkin untuk berkembangPseudomonasselulitis telinga dibandingkan populasi lainnya.91

Selain selulitis, infeksi kulit langka lainnya lebih sering terjadi pada lansia. Erysipelas, suatu infeksi streptokokus

%-hemolitik pada dermis bagian atas yang menyebar ke sistem limfatik, lebih sering terjadi pada orang lanjut usia dan lebih mungkin menyebabkan sepsis dan komplikasi lain yang mengancam jiwa. Hal ini dapat dibedakan dari selulitis berdasarkan batas batasnya. Necrotizing fasciitis, yang sering disebabkan oleh Streptokokus, dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas pada lansia. Faktor risiko fasciitis nekrotikans, seperti imunosupresi, diabetes, penyakit sistemik kronis, dan keganasan, lebih banyak terjadi pada orang lanjut usia.

Populasi lanjut usia juga telah diidentifikasi berisiko terkena resistensi methisilinStafilokokus aureus,⁹²yang sering terlibat dalam kasus fasciitis nekrotikans.

JAMUR

⁹⁴

Ada beberapa faktor risiko yang mempengaruhi populasi geriatri terhadap infeksi jamur kulit, termasuk penurunan imunitas terkait usia, kekurangan vitamin, penyakit pembuluh darah perifer, penggunaan antibiotik spektrum luas untuk infeksi lain, kelainan limfoproliferatif, dan keganasan. Dermatofit, sejenis jamur yang membutuhkan keratin untuk pertumbuhannya, dapat menyebabkan infeksi superfisial seperti tinea capitis, tinea corporis, tinea pedis, dan tinea unguium. Tinea pedis menyerang sekitar 80%

pasien berusia lebih dari 60 tahun dan pada penderita diabetes lanjut usia, penyakit ini sering dipersulit oleh ulserasi dan selulitis.95Candida albicans, sejenis jamur yang merupakan bagian dari flora normal tubuh, merupakan sumber infeksi kulit lainnya yang sering terjadi pada orang lanjut usia.Pityrosporum ovaledapat menyebabkan dermatitis seboroik, panu, dan folikulitis Pityrosporum, kondisi yang sering menyerang pasien lanjut usia. Antijamur efektif untuk populasi geriatri, namun harus digunakan dengan hati-hati karena kemungkinan interaksi obat dan penyakit yang mendasarinya.

VIRUS

⁹⁶

Herpes zoster, umumnya dikenal sebagai herpes zoster, adalah penyakit virus kulit yang terutama menyerang pasien lanjut usia. Hal ini ditandai dengan ruam vesikular yang nyeri pada distribusi dermatomal dan sering kali didahului dengan nyeri pada area yang terkena. Herpes zoster disebabkan oleh reaktivasi virus varicella-zoster (VZV) pada orang dewasa, yaitu virus penyebab cacar air pada anak-anak. Perubahan imunitas yang berkaitan dengan usia mungkin bertanggung jawab atas kegagalan penekanan VZV pada orang lanjut usia.

Pengobatan saat ini mencakup obat antivirus seperti asiklovir, famciclovir, dan valacyclovir. Tersedia juga vaksin VZV hidup yang dilemahkan dan vaksin zoster rekombinan yang baru disetujui.97Nyeri dapat menetap setelah serangan akut herpes zoster. Ini dikenal sebagai neuralgia postherpetik dan diobati dengan anestesi topikal, analgesik, antidepresan trisiklik, dan antikonvulsan. Vaksin VZV memberikan perlindungan terhadap herpes zoster selama minimal 3 tahun dan mengurangi kejadian neuralgia postherpetik sebesar 66,5%.98

Infeksi yang disebabkan oleh virus herpes simpleks, yang ditandai dengan erupsi vesikuler di daerah genital dan perioral, juga mempunyai kepentingan klinis pada populasi geriatri. Batas merah terang pada bibir adalah tempat paling sering terjadinya infeksi virus herpes simpleks pada orang lanjut usia. Herpes labialis yang berulang pada pasien geriatri dapat menyebabkan autoinokulasi pada mata dan area genital dan kemudian menyebar ke virus.

PARASITIK

⁹³

Skabies adalah salah satu infeksi parasit yang paling signifikan secara klinis pada populasi geriatri. Penghuni panti jompo, seperti tempat tinggal komunal lainnya, mempunyai risiko lebih tinggi terkena serangan yang sangat menular ini.

Untuk memperumit gambaran klinis, orang lanjut usia, serupa dengan kelompok imunosupresi lainnya, mungkin mengalami pruritus dan peradangan yang tidak terlalu parah. Selain itu, mengingat xerosis sering terjadi pada orang lanjut usia, pruritus pada pasien lanjut usia mungkin tidak menimbulkan kekhawatiran bagi dokter. Deteksi dini dan pengobatan dengan skabisida topikal dan ivermectin oral

akan membantu membatasi penyebaran infestasi. Lain

1787

(10)

9

penyakit. Mirip dengan infeksi VZV, infeksi virus herpes simpleks dapat diobati dengan obat antivirus termasuk asiklovir, famciclovir, dan valacyclovir.

gangguan neurologis (misalnya demensia dan penyakit Parkinson), gangguan kejiwaan, kondisi terbaring di tempat tidur, dan polifarmasi kronis.¹⁰¹Kematian pada kasus pemfigoid bulosa dikaitkan dengan peningkatan keparahan penyakit dan dapat terjadi akibat terapi.¹⁰²

MAKSIMUM

Kapasitas perbaikan luka yang terganggu dan penyakit penyerta seperti diabetes melitus dan penyakit pembuluh darah perifer aterosklerotik merupakan predisposisi populasi geriatri terhadap perkembangan tukak kronis, khususnya tukak kaki. Insufisiensi vena kronis dapat menyebabkan hipertensi vena, yang mengakibatkan kebocoran fibrinogen dan makromolekul lainnya ke dalam dermis yang dapat menghalangi aliran normal oksigen, nutrisi, faktor pertumbuhan, dan sitokin, yang semuanya penting untuk kesehatan jaringan dan penyembuhan luka.

Lipodermatosklerosis, sejenis panniculitis ekstremitas bawah, dapat berkembang dan semakin menghambat perbaikan luka.

Hal ini ditandai dengan kulit yang mengeras dengan pigmentasi merah kecoklatan dan berhubungan dengan hipoksia jaringan, aktivasi sitokin, dan eksudat protein interstisial.99Orang lanjut usia juga lebih rentan terkena ulkus dekubitus dibandingkan pasien yang lebih muda. Hal ini disebabkan oleh atrofi kulit yang berkaitan dengan usia akibat peningkatan konstitutif MMP dan penurunan sintesis kolagen oleh fibroblas dermal.48Selain itu, penurunan mobilitas fisik, inkontinensia urin dan feses, serta malnutrisi semuanya berkontribusi terhadap pembentukan ulkus pada lansia.¹⁰⁰

Letusan Narkoba

Reaksi obat yang merugikan pada kulit, seperti erupsi morbilliform dan urtikaria, sering terjadi pada lansia dan dapat berdampak signifikan pada kualitas hidup. Selain itu, pasien yang lebih tua lebih mungkin mengalami reaksi autoimun akibat obat, seperti pemfigoid bulosa (dijelaskan sebelumnya), lupus eritematosus, dan pemfigus. Salah satu alasan peningkatan risiko erupsi obat adalah polifarmasi. Selain itu, fungsi ginjal, jantung, dan hati menurun seiring bertambahnya usia, yang berdampak negatif pada metabolisme dan ekskresi obat.

Oleh karena itu, pertimbangan dan tindak lanjut yang tepat ketika meresepkan obat baru, serta evaluasi rutin terhadap obat yang sudah ada, disarankan untuk populasi geriatri.103

REFERENSI

1. Harman D. Teori penuaan radikal bebas: pembaruan:

meningkatkan masa hidup fungsional.Ann NY Acad Sci.

2006;1067:10-21.

2. Chung J, Cho S, Kang S. Mengapa kulit menua? Penuaan intrinsik, photoaging, dan patofisiologinya. Dalam: Rigel DS, Weiss RA, Lim HW, Dover JS, eds.Penuaan foto. New York, NY: Marcel Dekker; 2004:1-13.

3. Ahmad A, Banerjee S, Wang Z, dkk. Penuaan dan

peradangan: penyebab etiologi kanker.Ilmu Penuaan Saat Ini. 2009;2(3):174-186.

4. Ruland J, Mak TW. Mentransduksi sinyal dari reseptor antigen ke faktor nuklir kappa B.Imunol Rev. 2003;193:93-100.

5. Kang S, Fisher GJ, Voorhees JJ. Photoaging: patogenesis, pencegahan, dan pengobatan.Klinik Geriatr Med.

2001;17(4):643-659, v-vi.

6. Kosmadaki MG, Gilchrest BA. Peran telomer dalam penuaan kulit/photoaging.Mikron. 2004;35(3):155-159.

7. Campisi J. Penuaan replikatif: kisah kehidupan lama? Sel.

1996;84(4):497-500.

8. Hayflick L. Masa hidup strain sel diploid manusia yang terbatas secara in vitro.Exp Res Sel.1965;37:614-636.

9. Hart RW, Setlow RB. Korelasi antara perbaikan eksisi asam deoksiribonukleat dan masa hidup di sejumlah spesies mamalia.Proc Natl Acad Sci AS A.

1974;71(6):2169-2173.

10. Montagna W, Kirchner S, Carlisle K. Histologi kulit manusia yang rusak akibat sinar matahari.J Am Acad Dermatol. 1989;

21(5, hal 1):907-918.

11.Tobin DJ. Pengantar penuaan kulit.J Viabilitas Jaringan.

2017;26(1):37-46.

12. Krutmann J, Berneburg M. Photodamage: konsep patofisiologi-baru.Euro JDermatol.2002;12(6):XV-XVI.

13. Vierkotter A, Schikowski T, Ranft U, dkk. Paparan partikel di udara dan penuaan kulit ekstrinsik.J Investasikan Dermatol.2010;130(12):2719-2726.

14. Li M, Vierkötter A, Schikowski T, dkk. Bukti epidemiologis bahwa polusi udara dalam ruangan berasal dari kegiatan memasak

PURPURA pikun

!BATEMAN PURPURA"

Purpura pikun adalah pembentukan ekimosis berulang pada permukaan ekstensor lengan atau tangan pasien usia lanjut yang terkena sinar matahari. Penipisan kulit yang berkaitan dengan usia dan kerusakan jaringan ikat dermis akibat sinar matahari menyebabkan kurangnya dukungan dan peningkatan kerapuhan mikrovaskular. Akibatnya, trauma ringan pada kulit yang rusak karena sinar matahari dapat menyebabkan pecahnya pembuluh darah dan ekstravasasi darah ke jaringan dermal.³⁸Kondisi ini dapat diperburuk dengan penggunaan aspirin dan antikoagulan lainnya, obat-obatan yang umum digunakan pada populasi lansia.

Darah biasanya diserap dalam waktu 2 minggu, namun hiperpigmentasi pasca inflamasi dapat terjadi. Meskipun jinak dan dapat disembuhkan dengan sendirinya, purpura senilis merupakan masalah kosmetik yang besar dan memiliki dampak signifikan terhadap kesejahteraan pasien.

PEMFIGOID BULOSA

Pemfigoid bulosa adalah kelainan kulit melepuh

autoimun yang terutama menyerang pasien berusia lebih dari 60 tahun. Manifestasi awal dapat berupa papula dan plak urtikaria dengan pruritus signifikan yang kemudian berkembang menjadi bula besar dan tegang.

Pembentukan autoantibodi yang menargetkan membran basal menyebabkan pemisahan sambungan dermal- epidermal. Faktor risiko tertentu untuk pemfigoid bulosa telah diidentifikasi dan disertakan

1788

(11)

bahan bakar padat mempercepat penuaan kulit pada wanita Cina. J Dermatol Sains.2015;79(2):148-154.

15. Ono Y, Torii K, Fritsche E, dkk. Peran reseptor aril hidrokarbon dalam ekspresi matriks

metalloproteinase-1 yang diinduksi ekstrak asap tembakau.Exp Dermatol.2013;22(5):349-353.

16. Krutmann J, Liu W, Li L, dkk. Polusi dan kulit: dari studi epidemiologi dan mekanistik hingga implikasi klinis.J Dermatol Sains.2014;76(3):163-168.

17. Kochevar I. Efek molekuler dan seluler dari radiasi UV relevan dengan kerusakan foto kronis. Dalam: Gilchrest BA, penyunting.kerusakan foto. Cambridge, MA: Ilmu Blackwell, 1995.

18. Amano S. Kemungkinan Keterlibatan kerusakan membran basal pada photoaging kulit.J Investigasi Dermatol Symp Proc.2009;14(1):2-7.

19. Dupont E, Gomez J, Bilodeau D. Melampaui radiasi UV:

kulit dalam tantangan.Ilmu Kosmetik Int J.2013;

35(3):224-232.

20. Zastrow L, Groth N, Klein F, dkk. Pembentukan radikal bebas yang disebabkan oleh missing linklight (280-1.600 nm) pada kulit manusia.Fisiol Farmakol Kulit.2009;22(1):31-44.

21. Kadet J, Berger M, Douki T, dkk. Efek radiasi UV dan sinar tampak pada kerusakan basa akhir DNA.Biol Kimia.

1997;378(11):1275-1286.

22. Liebel F, Kaur S, Ruvolo E, dkk. Iradiasi kulit dengan cahaya tampak menginduksi spesies oksigen reaktif dan enzim pendegradasi matriks.J Investasikan Dermatol. 2012;132(7):1901-1907.

23. Maran A, Zhang M, Kennedy AM, dkk. Tindakan ER- independen dari metabolit estrogen dan estrogen dalam sel tulang.J Interaksi Neuronal Muskuloskelet.

2003;3(4): 367-369; diskusi 381.

24. Thornton MJ. Estrogen dan penuaan kulit.

Dermatoendokrinol. 2013;5(2):264-270.

25. Creidi P, Faivre B, Agache P, dkk. Pengaruh krim estrogen terkonjugasi (Premarin) pada kulit wajah yang menua. Sebuah studi perbandingan dengan krim plasebo. Kedewasaan.1994;19(3):211-223.

26. Son ED, Lee JY, Lee S, dkk. Aplikasi topikal 17betaestradiol meningkatkan sintesis protein matriks ekstraseluler dengan menstimulasi sinyal TGF-beta pada kulit manusia lanjut usia secara in vivo.J Investasikan Dermatol.2005;124(6):1149-1161.

27. Rittié L, Kang S, Voorhees JJ, dkk. Induksi kolagen oleh estradiol:

perbedaan antara kulit manusia yang terlindungi dari sinar matahari dan kulit manusia yang rusak akibat sinar matahari in vivo.

Lengkungan Dermatol.2008;144(9):1129-1140.

28. Grove GL, Kligman AM. Perubahan terkait usia dalam pembaruan sel epidermis manusia.J Gerontol.1983;

38(2):137-142.

29. Moragas A, Castells C, Sans M. Analisis morfologi matematis dari perubahan epidermis terkait penuaan.

Anal Kuantitas Cytol Histol.1993;15(2):75-82.

30. Roskos KV, Bircher AJ, Maibach HI, dkk.

Pengukuran farmakodinamik penyerapan perkutan metil nikotinat: efek penuaan pada mikrosirkulasi.Br J Dermatol.1990;122(2):165-171.

31. Ghadally R, Brown BE, Sequeira-Martin SM, dkk.

Penghalang permeabilitas epidermis yang menua.

Kelainan biokimia struktural, fungsional, dan lipid pada manusia dan model murine tua.J Clin Investasikan.

1995;95(5):2281-2290.

32. Choi EH, Man MQ, Xu P, dkk. Pengasaman stratum korneum terganggu pada kulit manusia dan tikus yang berumur sedang.J Investasikan Dermatol.2007;

127(12):2847-2856.

33. Hachem JP, Crumrine D, Fluhr J, dkk. pH secara langsung mengatur homeostasis penghalang permeabilitas epidermis,

dan integritas/kohesi stratum korneum.J Investasikan Dermatol.2003;121(2):345-353.

34. Tezuka T, Qing J, Saheki M, dkk. Diferensiasi terminal epidermis wajah orang lanjut usia: studi

imunohistokimia.Dermatologi.1994;188(1):21-24.

35. Wu J, Williams D, Walter GA, dkk. Estrogen meningkatkan aktivitas Nrf2 melalui aktivasi jalur PI3K pada sel kanker payudara MCF-7.Exp Res Sel.

2014; 328(2):351-360.

36. Rheinwald JG, Hahn WC, Ramsey MR, dkk. Mekanisme penuaan keratinosit yang bergantung pada dua tahap, p16(INK4A) dan p53 yang membatasi potensi replikasi terlepas dari status telomer.Biol Sel Mol.

2002;22(14):5157-5172.

37. Lavker RM. Perubahan struktural pada kulit tua yang terpapar dan tidak terpapar.J Investasikan Dermatol.1979;73(1):59-66.

38. Fenske NA, Lober CW. Perubahan struktural dan fungsional pada kulit yang mengalami penuaan normal.J Am Acad Dermatol.

1986;15(4, hal 1):571-585.

39. Kurban RS, Bhawan J. Perubahan histologis kulit berhubungan dengan penuaan.J Dermatol Bedah Oncol.1990; 16(10):908-914.

40. Ploughden J, Renshaw-Hoelscher M, Engleman C, dkk.

Imunitas bawaan pada penuaan: berdampak pada fungsi makrofag.Sel Penuaan.2004;3(4):161-167.

41. Gerstein AD, Phillips TJ, Rogers GS, dkk. Penyembuhan luka dan penuaan.Klinik Dermatol.1993;11(4):749-757.

42. Fligiel SE, Varani J, Datta SC, dkk. Degradasi kolagen pada kulit tua/rusak akibat cahaya in vivo dan setelah terpapar matriks metalloproteinase-1 in vitro.

J Investasikan Dermatol.2003;120(5):842-848.

43. Varani J,Warner RL, Gharaee-KermaniM, dkk.Vitamin A melawan penurunan pertumbuhan sel dan peningkatan matriks metalloproteinase pendegradasi kolagen dan menstimulasi akumulasi kolagen pada kulit manusia yang menua secara alami.J Investasikan Dermatol.2000;114(3):

480-486.

44. Griffiths CE, Russman AN, Majmudar G, dkk. Pemulihan pembentukan kolagen pada kulit manusia yang rusak akibat sinar matahari oleh Tretinoin (asam retinoat).N Engl J Med. 1993;329(8):530-535.

45. Varani J, Dame MK, Rittie L, dkk. Penurunan produksi kolagen pada kulit yang menua secara kronologis: peran perubahan yang bergantung pada usia dalam fungsi fibroblas dan kerusakan stimulasi mekanis.Apakah J Pathol.

2006;168(6):1861-1868.

46. Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, dkk. Dasar molekuler dari penuaan kulit dini akibat sinar matahari dan antagonisme retinoid.Alam.1996;379(6563):335-339.

47. Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC. Patofisiologi penuaan kulit dini yang disebabkan oleh sinar ultraviolet.

N Engl J Med.1997;337(20):1419-1428.

48. Quan T, Little E, Quan H, dkk. Peningkatan metalloproteinase matriks dan fragmentasi kolagen pada kulit yang rusak akibat sinar matahari: dampak perubahan lingkungan mikro matriks ekstraseluler pada fungsi fibroblas dermal.

J Investasikan Dermatol.2013;133(5):1362-1366.

49. Yaar M, Gilchrest BA. Photoaginging: mekanisme, pencegahan dan terapi.Br J Dermatol.2007;157(5):

874-887.

50. Braverman IM, Fonferko E. Studi penuaan kulit: I.

Jaringan serat elastis.J Investasikan Dermatol.

1982;78(5):434-443.

51. Tsuji T, Hamada T. Perubahan terkait usia pada serat elastis kulit manusia.Br J Dermatol.1981;105(1):57-63.

52. Gniadecka M, Nielsen OF, Wessel S, dkk. Struktur air dan protein pada kulit yang menua dan menua secara kronis.J Investasikan Dermatol.1998;111(6):1129-1133.

9

1789

(12)

9

53. Bernstein EF, Underhill CB, Hahn PJ, dkk. Paparan sinar matahari kronis mengubah kandungan dan distribusi glikosaminoglikan dermal.Br J Dermatol.1996;

135(2):255-262.

54. Ghersetich I, Lotti T, Campanile G, dkk. Asam hialuronat dalam penuaan intrinsik kulit.Dermatol Int J.1994;

33(2):119-122.

55. Meyer LJ, Stern R. Perubahan hyaluronan yang bergantung pada usia pada kulit manusia.J Investasikan Dermatol.1994;

102(3):385-389.

56. Karnik P, Shah S, Dvorkin-Wininger Y, dkk. Analisis microarray dari androgenetic dan senescent alopecia:

perbandingan ekspresi gen menunjukkan dua profil berbeda.J Dermatol Sains.2013;72(2):183-186.

57. Olsen EA, Hordinsky M, Roberts JL, dkk. Konsorsium Dermatologi untuk Kesehatan Wanita. Rambut rontok pola wanita.J Am Acad Dermatol.2002;47(5):795.

58. Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiologi unit pigmen folikel rambut.Exp Gerontol.2001;36(1):

29-54.

59. Kauser S, Westgate GE, Green MR, dkk. Folikel rambut manusia dan melanosit epidermal menunjukkan perbedaan mencolok dalam profil penuaannya yang melibatkan katalase.J Investasikan Dermatol. 2011;131(4):979-982.

60. Nishimura EK, Granter SR, Fisher DE. Mekanisme rambut beruban: pemeliharaan sel induk melanosit yang tidak lengkap di ceruknya.Sains.2005;307(5710): 720-724.

61. Liao CP, Booker RC, Morrison SJ, dkk. Identifikasi nenek moyang batang rambut yang menciptakan peluang untuk pigmentasi rambut.Pengembang Gen.2017;31(8):744-756.

62. Orentreich N, Markofsky J, Vogelman JH. Pengaruh penuaan terhadap laju pertumbuhan kuku linier.J Investasikan Dermatol.1979;73(1):126-130.

63. Helmdach M, Thielitz A, Röpke EM, dkk. Variasi usia dan jenis kelamin dalam komposisi lipid lempeng kuku manusia.Aplikasi Farmasi Kulit Fisiol Kulit.

2000;13(2):111-119.

64. Oberste-Lehn H. Jumlah kelenjar keringat dan penuaan pada manusia.Arch Klin Exp Dermatol.1966;227(1):

342-346.

65. Rees J, Shuster S. Induksi pubertas aktivitas kelenjar keringat.Clin Sci (Lond).1981;60(6):689-692.

66. Jacobsen E, Billings JK, Frantz RA, dkk. Perubahan terkait usia pada tingkat sekresi ester lilin sebaceous pada pria dan wanita.J Investasikan Dermatol.1985;85(5):483-485.

67. Thornbury JM, Mistretta CM. Sensitivitas sentuhan sebagai fungsi usia.J Gerontol.1981;36(1):34-39.

68. Schimrigk K, Rüttinger H. Sel-sel sentuhan permukaan plantar jempol kaki. Investigasi histologis dan histometri sehubungan dengan usia.

Neurol Euro.1980;19(1):49-60.

69. Bolton CF, Winkelmann RK, Dyck PJ. Sebuah studi kuantitatif tentang sel-sel Meissner pada manusia.Neurologi.

1966;16(1):1-9.

70. Sherman ED, Robillard E. Sensitivitas terhadap rasa sakit sehubungan dengan usia.J Am Geriatr Soc.1964;12:1037-1044.

71. Stevens JC, Cruz LA, Hoffman JM, dkk. Sensitivitas rasa dan penuaan: tingginya insiden penurunan yang ditunjukkan oleh pengukuran ambang batas yang berulang.Indera Kimia. 1995;20(4):451-459.

72. Shimokata H, Kuzuya F. Tes diskriminasi dua poin pada kulit sebagai indeks penuaan sensorik.Gerontologia.

1995;41(5):267-272.

73. Reszke R, Pe%ka D, Walasek A, dkk. Kelainan kulit pada subjek lanjut usia.Dermatol Int J.2015;54(9):e332-e338.

74. Aoki H, Moro O, Tagami H, dkk. Analisis profil Ekspresi Gen solar lentigo dalam kaitannya dengan

karakteristik imunohistokimia.Br J Dermatol.

2007;156(6):1214-1223.

75. Nakamura H, Hirota S, Adachi S, dkk. Sifat klonal keratosis seboroik ditunjukkan dengan menggunakan polimorfisme lokus reseptor androgen manusia sebagai penanda.J Investasikan Dermatol.2001;116(4):506-510.

76. Manaka L, Kadono S, Kawashima M, dkk. Mekanisme hiperpigmentasi pada keratosis seboroik melibatkan tingginya ekspresi enzim pengubah

endotelin-1alpha dan TNF-alpha, yang merangsang sekresi endotelin 1.Br J Dermatol.2001;145(6):

895-903.

77. Geller AC, Miller DR, Annas GD, dkk. Insiden dan kematian melanoma di kalangan kulit putih AS, 1969-1999. JAMA.2002;288(14):1719-1720.

78. Syrigos KN, Tzannou I, Katirtzoglou N, dkk. Kanker kulit pada lansia.Di Vivo.2005;19(3):643-652.

79. Moriwaki S, Takahashi Y. Fotoaging dan perbaikan DNA. J Dermatol Sains.2008;50(3):169-176.

80. Armstrong BK, Kricker A. Epidemiologi paparan sinar matahari dan kanker kulit.Penyelamatan Kanker.1996;26:133-153.

81. Feng H, Shuda M, Chang Y, dkk. Integrasi klonal poliomavirus pada karsinoma sel Merkel manusia.

Sains.2008;319(5866):1096-1100.

82. Engels EA, Frisch M, Goedert JJ, dkk. Karsinoma sel Merkel dan infeksi HIV.Lanset.2002;

359(9305):497-498.

83. Shuda M, Feng H, Kwun HJ, dkk. Mutasi antigen T adalah tanda khusus tumor manusia untuk poliomavirus sel Merkel.Proc Natl Acad Sci AS A.

2008;105(42):16272-16277.

84. Heath M, Jaimes N, Lemos B, dkk. Karakteristik klinis karsinoma sel Merkel saat diagnosis pada 195 pasien: gambaran AEIOU.J Am Acad Dermatol.

2008;58(3):375-381.

85. Fedok FG, Levin RJ, Maloney ME, dkk.

Angiosarcoma: ulasan terkini.Apakah J Otolaryngol.1999; 20(4):223-231.

86. RJ Muda, Woll PJ, Staton CA, dkk. Agen yang ditargetkan pada pembuluh darah untuk pengobatan angiosarcoma.Farmakol Ibu Kemoterapi Kanker.2014;73(2):259-270.

87. Regnier-Rosencher E, Guillot B, Dupin N. Perawatan untuk sarkoma Kaposi klasik: tinjauan sistematis literatur.J Am Acad Dermatol.2013;68(2):313-331.

88. White-Chu EF, Reddy M. Kulit kering pada orang tua:

kompleksitas masalah umum.Klinik Dermatol.

2011;29(1):37-42.

89. Gutman AB, Kligman AM, Sciacca J, dkk. Rendam dan oles:

teknik standar ditinjau kembali.Lengkungan Dermatol.

2005;141(12):1556-1559.

90. Kini SP, DeLong LK, Veledar E, dkk. Dampak pruritus terhadap kualitas hidup: kulit setara dengan nyeri.

Lengkungan Dermatol.2011;147(10):1153-1156.

91. Elgart ML. Infeksi kulit dan infestasi pada pasien geriatri.Klinik Geriatr Med.2002;18(1):89-101, vi.

92. Eveillard M, Mortier E, Lancien E, dkk. Pertimbangan usia saat masuk rumah sakit untuk skrining selektif untuk

mengidentifikasi resisten methisilinStafilokokus aureusoperator untuk mengendalikan penyebaran di bangsal medis.Apakah J Pengendalian Infeksi.2006;34(3):108-113.

93. Tan HH, Goh CL. Infeksi kulit parasit pada orang tua:

pengenalan dan pengobatan.Penuaan Obat.

2001;18(3):165-176.

94. Varade RS, Burkemper NM. Infeksi jamur kulit pada lansia.Klinik Geriatr Med.2013;29(2):

461-478.

95. Martin ES, Elewski BE. Infeksi jamur kulit pada lansia.Klinik Geriatr Med.2002;18(1):59-75.

1790

(13)

96. Bansal R, Tutrone WD, Weinberg JM. Infeksi kulit akibat virus pada lansia: diagnosis dan penatalaksanaan.

Penuaan Obat.2002;19(7):503-514.

97. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, dkk. Vaksin untuk mencegah herpes zoster dan neuralgia postherpetik pada orang dewasa lanjut usia.N Engl J Med.2005;352(22):2271-2284.

98. Shapiro M, Kvern B, Watson P, dkk. Pembaruan vaksinasi herpes zoster: panduan praktisi keluarga.Bisakah Fam Dokter.2011;57(10):1127-1131.

99. Paquette D, Falanga V. Bisul kaki.Klinik Geriatr Med.

2002;18(1):77-88, vi.

100. Baumgarten M, Margolis DJ, Localio AR, dkk. Ulkus dekubitus pada pasien usia lanjut di awal masa rawat inap di rumah sakit.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2006;61(7):749-754.

101. Bastuji-Garin S, Joly P, Lemordant P, dkk. Faktor risiko pemfigoid bulosa pada lansia: studi kasus- kontrol prospektif.J Investasikan Dermatol.2011;

131(3):637-643.

102. Patton T, Korman N. Peran metotreksat dalam pengobatan pemfigoid bulosa pada orang tua.

Penuaan Obat.2008;25(8):623-629.

103. Carneiro SC, Azevedo-e-Silva MC, Ramos-e-Silva M.

Erupsi obat pada orang tua.Klinik Dermatol.2011;

29(1):43-48.

Bab 106 : Penuaan Kulit 9