2.1 Hipertrigliseridemia
Trigliserida merupakan simpanan lemak di dalam tubuh yang berfungsi sebagai sumber energi. Ketika tubuh membutuhkan energy, maka enzim dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi asam lemak dan gliserol kemudian masuk ke pembuluh darah. Trigliserida terbentuk dari lemak dan gliserol yang berasal dari makanan dengan rangsangan insulin atau kalori yang berlebihan.
Trigliserida merupakan salah satu jenis lemak dalam darah yang merupakan hasil urian tubuh pada makanan yang mengandung lemak dan kolesterol yang telah dikonsumsi dan masuk ke tubuh, setelah mengalami proses di dalam tubuh, trigliserida akan diserap oleh usus dan masuk ke dalam plasma darah kemudian akan disalurkan ke seluruh jaringan tubuh dalam bentuk kilomikron dan very low density lipoprotein (VLDL), trigliserida dibentuk oleh hati dengan bantuan insulin dalam tubuh.
Kadar trigliserida dalam darah normalnya ≤150 mg/dL disebut hipertrigliseridemia apalabila kadar trigliserida dalam darah >150 mg/dL, kadar trigliserida berlebih dalam tubuh akan disimpan di dalam jaringan kulit.
Faktor penyebab meningkatnya kadar trigliserida dalam darah yaitu, diet tinggi
lemak, factor genetic seperti hipertrigliseridemia familisl dan konsumsi tinggi karbohidrat.
2.2 Diabetes Melitus 2.2.1 Definisi
Menurut American Diabetes Assosiation (ADA).Diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.3
2.2.2 Epidemiologi
Menurut International Diabetes Federation (IDF) tahun 2017 angka kejadian diabetes mellitus di dunia sebanyak 425 juta jiwa.Indonesia menduduki peringkat ke-6 dunia dengan jumlah diabetes sebanyak 10,3 juta jiwa.5
2.2.3 Faktor Risiko
Faktor risiko diabetes melitus adalah :
Riwayat keluarga diabetes, obesitas (BMI>25 kg/m2), aktivitas fisik yang minimal, riwayat toleransi glukosa terganggu (TGT) atau glukosa darah puasa terganggu (GDPT), hipertensi (tekanan darah >140/90 mmHg), level kolesterol HDL< 35 mg/dL dan level TAG > 250 mg/dL.
2.2.4 Klasifikasi
Dua kategori terbesar diabetes mellitus adalah tipe 1 dan tipe 2. Diabetes tipe 1 menunjukkan hampir terjadi total defisiensi insulin, sedangkan diabetes melitus tipe 2 merupakan kelompok kelainan heterogen dengan derajat karakteristik resistensi insulin yang bervariasi, kegagalan sekresi insulin, dan peningkatan produksi glukosa. Diabetes melitus tipe 2 diawali adanya periode hemostatis glukosa abnormal seperti impaired fasting glucose (IFG) atan impaired glucose tolerance (IGT).3
2.2.5 Diabetes Melitus Tipe 2 2.2.5.1 Definisi
Diabetes melitus tipe 2 berhubungan dengan resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal. Diabetes melitus tipe 2 dikarakteristikan dengan produksi glukosa hepar yang berlebih, dan metabolisme lemak yang abnormal.3 Beberapa gen yang berhubungan dengan DM tipe 2 telah diidentifikasi termasuk gen yang mengatur sekresi sel beta pankreas. Gen tersebut mengatur kadar glukosa darah, sintesis insulin serta sekresi insulin.14
2.2.5.2 Epidemiologi
Menurut International Diabetes Federation (IDF) tahun 2017, terdapat 425 juta orang didunia menderita diabetes melitus tipe II. Pada tahun 2017 Indonesia menduduki peringkat ke-6 dunia dengan jumlah penderita diabetes melitus tipe II sebanyak 10,3 juta. Menurut laporan Riset Kesehatan Dasar (Rikerdas) tahun 2018, prevalensi diabetes melitus di Indonesia sebesar 8,5 persen.5
2.2.5.2 Faktor Risiko
Faktor risiko yang tidak dapat diubah adalah :
1) Riwayat keluarga, 2) usia, 3) etnik dan ras, 4) riwayat melahirkan bayi dengan BB >4 kg (DM Gestasional).
Faktor risiko yang dapat diubah adalah :
1) Obesitas, 2) kurangnya aktifitas fisik, 3) diet, 4) konsumsi alcohol, 5) stress, 6) merokok, 7) konsumsi kafein.
2.2.5.3 Patofisiologi
Patofisiologi DM tipe 2 berhubungan dengan gen yang abnormal dan pengaruh faktor lingkungan.3 Gen yang berhubungan antara lain gen yang mengkode peroxisome proliferators activated receptor γ, gen yang mengatur kanal kalium dan zinc transporter yang terdapat di sel beta, IRS dan calpain 10.
Mekanisme gangguan beberapa gen tersebut masih belum jelas, tetapi gen tersebut diprediksi menyebabkan gangguan pada sekresi insulin.14
Resistensi insulin merupakan respon suboptimal dari jaringan yang sensitif terhadap insulin (seperti hepar, otot dan jaringan adiposa). Beberapa mekanisme yang berkaitan dengan insulin signaling pathway dan resistensi insulin terdiri dari abnormalitas molekul insulin, peningkatan jumlah insulin antagonis, down regulation dari reseptor insulin, dan gangguan glucose transporter (GLUT) protein.14
Salah satu faktor risiko diabetes melitus tipe 2 yang dapat diubah adalah obesitas, obesitas yang terjadi pada 60-80% penderita DM tipe 2 memberikan kontribusi besar dalam resistensi insulin melalui beberapa mekanisme:
1.) adipokin, merupakan hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa.
Peningkatan reseptor nuklear yang disebut sebagai peroxisome ploriferation activated receptor gamma (PPARγ) menyebabkan perubahan pada adipokin
sehingga bisa menurunkan sensitivitas insulin, 2) peningkatan kadar asam lemak bebas dalam plasma, deposit TAG dan kolesterol intrasel mengganggu intracellular insulin signaling, mengganggu sekresi insulin dan menurunkan respon jaringan terhadap insulin, 3) sitokin inflamasi yang dikeluarkan oleh adiposa intra abdomen menginduksi resistensi insulin
Pada penderita diabetes melitus tipe 2 terjadi penurunan respon inhibisi dari sel alfa pankreas yang memproduksi glukagon. Peningkatan kadar glukagon menyebabkan terjadinya proses hiperglikemi. Selain itu, pada penderita DM tipe 2 juga terjadi defisiensi dari amylin, hormon yang menghambat sekresi glucagon.14
Inkretin merupakan peptida yang dikeluarkan sebagai respon terhadap makanan. Inkretin akan berikatan dengan reseptor di sel beta untuk meningkatkan sintesis dan sekresi insulin sedangkan pada penderita diabetes melitus tipe 2 terjadi inaktivasi dari inkretin.14
Penderita diabetes melitus mengalami hiperglikemia karena adanya resistensi insulin. Keadaan tersebut mengakibatkan terjadinya metabolisme yang abnormal dengan cara menurunkan proses glikolisis dan meningkatkan proses glikogenolisis dan glukoneogenesis termasuk lipolisis. Selain itu, efek resistensi insulin terhadap jaringan jaringan adiposa antara lain16, menghambat aktivitas lipoprotein lipase yang menyebabkan proses hidrolisis trigliserida di dalam sirkulasi menurun, menurunkan jumlah α-gliserol fosfat sehingga menurunkan proses esterifikasi trigliserida dan asam lemak bebas, meningkatkan lipase intraseluler sehingga meningkatkan proses lipolisis intrasel.
Hipertrigliseridemia dapat menyebabkan terjadinya proses aterosklerosis yang dapat menurunkan perfusi darah ke ginjal sehingga menyebabkan kerusakan
pada glomerulus, sehingga fungsi glomerulus ginjal sebagai filtrasi menurun sehingga nilai GFR juga menurun. Penurunan nilai GFR ini diikuti dengan peningkatan kadar kreatinin.7,14
2.2.6 Diagnosis dan Kriteria Diagnosis
Diagnosis diabetes melitus ditegakkan atas dasar pemeriksaan kadar glukosa darah. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan- keluhan klasik seperti di bawah ini:
1) poliuri, polidipsi, polifagi dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya
2) keluhan lain dapat berupa lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulva pada wanita
Kriteria Diagnosis
1) Gejala klasik DM + glukosa plasma sewaktu ≥200 mg/dl (11,1 mmol/L) 2) Gejala klasik DM + puasa diartikan penderita tidak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam
3) Gejala klasik DM + puasa diartikan penderita tidak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam
4) Kadar glukosa plasma 2 jam pada TTGO ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L 5) Tes Toleransi Glukosa Oral yang dilakukan dengan standar WHO, menggunakan beban glukosa yang setara dengan 7 g glukosa yang dilarutkan ke dalam air.
2.2.7 Penatalaksanaan
Pengelolaan DM dimulai dengan pengaturan makan dan latihan jasmani selama beberapa waktu (2-4 minggu). Apabila kadar glukosa darah belum mencapai sasaran, dilakukan intervensi farmakologis dengan obat hipoglikemik oral (OHO) dan atau suntikan insulin. Pada keadaan tertentu, OHO dapat segera diberikan tunggal atau langsung kombinasi, sesuai indikasi.15
1) Edukasi
Pengetahuan mengenai pemantauan glukosa darah mandiri, tanda dan gejala hipoglikemia serta cara mengatasinya harus diberikan kepada penderita.
Pemantauan kadar glukosa darah dapat dilakukan oleh penderita secara mandiri setelah mendapat pelatihan khusus.15
2) Terapi Nutrisi Medis
Pada penderita diabetes perlu ditekankan pentingnya keteraturan makanan dalam hal jadwal makan, jenis dan jumlah makanan, terutama pada mereka yang menggunakan obat penurun glukosa darah atau insulin.15
3) Latihan Jasmani
Kegiatan jasmani sehari-hari dan latihan jasmani secara teratur (3-4 kali seminggu selama kurang lebih 30 menit), merupakan salah satu pilar dalam pengobatan DM. Latihan jasmani yang dianjurkan berupa latihan yang bersifat aerobik seperti jalan kaki, bersepeda santai, dan berenang.15
4) Terapi Farmakologis
Terapi farmakologis diberikan bersama dengan pengaturan makan dan latihan jasmani. Terapi farmakologis terdiri dari obat oral dan bentuk suntikan.15 a) Obat Hipoglikemi Oral
Berdasarkan cara kerjanya, OHO dibagi menjadi 5 golongan:
1) Pemicu sekresi insulin (insulin secretagogue): sulfonilurea dan glinid
2) Peningkat sensitivitas terhadap insulin: metformin dan tiazolidindion
3) Penghambat glukoneogenesis: metformin
4) Penghambat absorpsi glukosa: penghambat glukosidase alfa 5) DPP-IV inhibitor
b) Suntikan dengan insulin c) Terapi Kombinasi 2.2.8 Komplikasi
2.2.8.1 Komplikasi Akut
Komplikasi akut merupakan keadaan gawat darurat yang terjadi pada perjalanan penyakit diabetes melitus. Komplikasi akut diabetes melitus diantaranya hipoglikemia dan diabetes ketoasidosis.14
2.2.8.2Komplikasi Kronis
Komplikasi kronis diabetes melitus dibedakan menjadi komplikasi mikrovaskular dan mikrovaskular. Kelainan mikrovaskular meliputi retinopati, neuropati dan nefropati, sedangkan komplikasi makrovaskular meliputi penyakit jantung koroner dan kelainan yang terjadi pada pembuluh darah perifer.14
Sebagian besar komplikasi berhubungan dengan gangguan metabolisme, hiperglikemia primer. Gangguan metabolisme yang merupakan patogenesis dari komplikasi diabetes: shunting of glucose menjadi polyol pathway, aktivasi protein kinase C, induksi ROS (Reactive Oxygen Stress), AGEs produk (Advanced Glycation End Product), dan akumulasi dari hexoamines.14
2.3 Tes Fungsi Ginjal
Ginjal memiliki berbagai fungsi termasuk filtrasi glomerulus, reabsorbsi, sekresi dan eksresi dari tubulus ginjal. Dari semua fungsi tersebut parameter untuk mengetahui fungsi ginjal adalah dengan menghitung GFR.Manfaat klinis pemeriksaan ginjal antara lain:
a. deteksi dini kerusakan ginjal b. pemantauan progresivitas penyakit 2.3.1 Glomerular Filtration Rate
GFR secara umum dipertimbangkan sebagai indikator yang tepat untuk mengukur level fungsi ginjal. Dua pendekatan yang berbeda telah digunakan untuk mengukur nilai GFR. Pendekatan pertama menggunakan substansi endogen, yang lainnya menggunakan substansi eksogen.10
1. Pengukuran GFR melalui substansi Eksogen
Klirens inulin merupakan gold standar untuk mengukur GFR. Klirens inulin pada dewasa muda mempunyai nilai rata-rata 127 mL/menit pada laki-laki dan 118 mL/menit pada perempuan.11
Bila suatu zat difiltrasi secara bebas dan tidak direabsorbsi atau disekresikan ke dalam urin, kecepatan filtrasi zat tersebut sama dengan eksesinya oleh ginjal. Suatu zat yang cocok dengan kriteria ini adalah inulin, suatu molekul polisakarida dengan berat molekul sekitar 5200.Inulin yang tidak dihasilkan oleh tubuh, ditemukan dalam akar tanaman tertentu dan harus diberikan secara intravena pada pasien untuk mengukur GFR.
Inulin bukanlah satu-satunya zat yang dapat digunakan untuk menentukan GFR. Zat-zat lain yang telah digunakan secara klinis untuk memperkirakan GFR antara lain kreatinin dan iotalamat radioaktif.
2. Pengukuran GFR melalui substansi Endogen
Substansi endogen yang digunakan untuk menentukan GFR antara lain urea, keratinin, cystatine C, β trace protein (BTP), β2 microglobulin dan tryptophan glycoconjugate.11
Kreatinin merupakan produk metabolisme yang sangat bergantung pada filtrasi glomerulus untuk eksresinya, sehingga kreatininakan terakumulasi di darah jika fungsi ginjal terganggu. Peningkatan konsentrasi zat-zat tersebut sebanding dengan jumlah penurunan nefron fungsional.Oleh karena itu, pengukuran kreatinin dapat digunakan untuk menilai tingkat kegagalan ginjal.13
2.2.2 Kreatinin dalam mengukur fungsi ginjal
Kreatinin merupakan substansi endogen dengan berat molekul 113 Dalton.
Diproduksi oleh otot dari kreatinin dan kreatinin fosfat melalui proses dehidrasi nonenzimatik. Pada dasarnya kreatinin tidak permeabel terhadap membran tubulus sehingga hampir seluruhnya dibersihkan dari tubuh melalui filtrasi glomerulus, hampir tidak ada yang direabsorpsi sehingga semua yang difiltrasi akan dieksresikan ke dalam urin. Oleh karena itu, klirens kreatinin dapat digunakan untuk menghitung GFR. Pengukuran kreatinin klirens tidak membutuhkan infus intravena pada pasien sehingga lebih banyak digunakan daripada klirens inulin dalam menghitung GFR secara klinis.11,12
Perkiraan perubahan GFR dapat dihitung dengan mengukur konsentrasi kreatinin plasma (Pcr) yang berbanding terbalik dengan GFR. Jika GFR secara tiba-tiba menurun hingga 50%, ginjal secara sementara akan melakukan filtrasi dan eksresi hanya separuh dari kreatinin, yang menyebabkan akumulasi kreatinin dalam cairan tubuh dan meningkatkan konsentrasi plasma. Konsentrasi kreatinin dalam plasma akan terus meningkat sampai muatan kreatinin yang difiltrasi (P cr x GFR) dan eksresi kreatinin (Ucr x V) kembali normal dan terjadi keseimbangan antara produksi dan eksresi kreatinin. Sehingga dalam keadaan stabil, kecepatan eksresi kreatinin sama dengan kecepatan produksi kreatinin.13
Kadar kreatinin darah diukur dengan metode kolorimetri menggunakan spektofotometer, fotometer, atau analisis kimiawi. Nilai rujukannya adalah sebagai berikut:
a. Laki-laki dewasa: 0,6-1,3 mg/dL b. Perempuan dewasa: 0,5-1,0 mg/dL 2.3.1 Derajat Penurunan Fungsi Ginjal
Tabel 2.1 Derajat Penurunan Fungsi Ginjal Berdasarkan Glomerular Filtration Rate dan kadar kreatinin Menurut International Comite for Nomenclature and Nosology of Renal Disease.
Derajat GFR (%) Kreatinin (mg%)
1 Normal Normal
2 50-80 2,4
3 20-50 2,5-4,9
4 10-20 5,0-7,9
5 5-10 8,0-12,0
6 <5 >12,0
2.4 Kerangka Pemikiran
Individu dengan DM sebagian besar disertai dengan keadaan dislipidemia.Kondisi ini berperan dalam pembentukan aterosklerosis yang menyebabkan menurunnya sirkulasi ke sebagian besar organ. Berkurangnya suplai darah ke ginjal dapat menimbulkan gangguan proses filtrasi di glomerulus dan penurunan fungsi ginjal.5
Dislipidemia dikarakteristikan dengan penurunan kadar kolesterol-HDL, peningkatan LDL dan peningkatan kadar trigliserida. Peningkatan trigliserida dapat menstimulasi aktivasi dari transforming growth factor beta (TGF-β) pathway.Aktivasi TGF-β pathway memicu terbentuknya reactive oxygen species (ROS).Aktivasi TGF- β juga meningkatan deposisi matriks di tubulointerstisum dan mesangium.TGF- β pathway mengaktivasi monosit dan menyebabkan kerusakan sel.14
Lipoprotein yang teroksidasi menghambat nitrit oxide-mediated vasodilatation, menyebabkan proliferasi sel mesangial dan peningkatan ekspresi monocyte chemoattractant yang berkontribusi terhadap glomerular injury.6
Hipertrigliseridemia sebagai karakteristik dari dislipidemia dapat meningkatkan risiko terjadinya penurunan fungsi ginjal pada penderita DM tipe 2.
Penurunan fungsi ginjal menyebabkan gangguan proses filtrasi yang ditandai dengan penurunan nilai GFR yang berbanding lurus dengan peningkatan kadar kreatinin plasma.6,14
Diabetes Melitus Tipe 2 Hipertrigliseridemia
Gambar 2.1 Kerangka Pemikiran Stimulasi aktivasi TGF-β
pathway
Aterosklerosis Peningkatan deposisi
matriks di mesangium
Aktivasi Monosit ROS
Peningkatan Monocyte Chemoattractant Proliferasi sel Mesangial
Glomerular Injury Terjadi penurunan fungsi
filtrasi Ginjal
Terjadi akumulasi kreatinin di darah
Peningkatan kadar kreatinin plasma Laki-laki dewasa : 0,6-1,3 mg/dL Perempuan dewasa : 0,5-1,0 mg/dL
