Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas selesainya buku ajar metabolisme purin dan pirimidin ini. Buku ini terutama ditujukan sebagai panduan praktis bagi pembaca, khususnya mahasiswa kedokteran, yang ingin mempelajari aspek biokimia metabolisme purin dan pirimidin.
Fungsi nukleotida dalam sel
Penutup
Uraikan jawaban dengan jelas untuk pertanyaan dibawah ini!
Pilihan Ganda
METABOLISME PURIN
Regulasi biosintesis purin
Pirofosfokinase ribosa-5-fosfat, meskipun bukan merupakan langkah wajib dalam sintesis purin, tunduk pada penghambatan umpan balik oleh ADP dan PDB. ADP dan PDB adalah penghambat umpan balik ribosa-5-fosfat pirofosfokinase (ribosa-5-fosfat pirofosfokinase), reaksi pertama dari jalur biosintetik purin.
Sintesis nukleotida purin difosfat dan trifosfat dari nukleotida monofosfat Produk biosintesis purin adalah nukleotida monofosfat (AMP dan GMP). Nukleotida
Sintesis nukleotida purin difosfat dan trifosfat dari nukleotida monofosfat Produk biosintesis purin adalah nukleotida monofosfat (AMP dan GMP).
Penyelamatan purin (Purine Salvage)
Fosforibosiltransferase purin adalah adenin fosforibosiltransferase (APRT), yang memediasi pembentukan AMP, dan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT), yang dapat bertindak untuk mengubah hipoksantin menjadi IMP atau guanin menjadi GMP (Gambar 2.10). Pada sindrom Lysch-Nyhan, sintesis purin meningkat sekitar 200 kali lipat, mengakibatkan peningkatan asam urat dalam darah (Gambar 2.10 dan 2.11).
Biodegradasi purin menjadi asam urat
Enzim utama yang terlibat dalam pembentukan asam urat adalah xantin oksidase.Xantin oksidase banyak ditemukan di hati, mukosa usus, dan susu. Xantin, seperti hipoksantin, dioksidasi oleh oksigen menggunakan xantin oksidase, menghasilkan hidrogen peroksida, yang kemudian dipecah oleh katalase.
Kelebihan asam urat
Asam urat adalah suatu kondisi patologis yang ditandai dengan melebihi standar kadar asam urat dalam darah (3-7 mg/dl normal). Gejala sindrom Lysch-Nyhan adalah artritis gout yang melumpuhkan akibat penumpukan asam urat yang berlebihan, produk pemecahan purin.
Penutup
Uraikan jawaban dengan jelas untuk pertanyaan dibawah ini!
Pilihan ganda
METABOLISME PIRIMIDIN
Biosintesis pirimidin
Pembentukan karbamoil fosfat (Tahap 1 biosintesis pirimidin)
Catatan: tidak seperti karbamoil fosfat sintetase I, CPS II menggunakan glutamin-amida, bukan NH4+, untuk membentuk karbamoil-P.
Pembentukan asam orotat (Tahap 2 s/d 4)
Karbamoil fosfat yang dikatalisis oleh CPS II di Mamalia tidak punya pilihan selain bergabung dengan pirimidin. Bakteri memiliki satu CPS dan produk karbamoil fosfat bergabung dengan arginin dan pirimidin.
Tahap 3: kondensasi intramolekuler dikatalisis oleh dihidroorotat menghasilkan cincin heterosiklis dengan enam anggota khas pirimidin. Produknya adalah
- Regulasi Biosintesis Pirimidin
- Biodegradasi pirimidin
- Perbandingan metabolisme purin dan pirimidin
- Uraikan jawaban dengan jelas untuk pertanyaan dibawah ini!
- Pilihan Ganda
Oksidasi cincin adalah proses yang kompleks dan enzim yang menghasilkan piridin bebas, asam orotik, belum sepenuhnya dipahami. Tidak diperlukan masukan ATP pada tahap ini karena karbamoil fosfat mewakili gugus karbamoil yang "aktif". Langkah 3, 4, dan 6 sintesis purin de novo dikatalisis oleh tiga aktivitas enzim yang terkandung dalam satu polipeptida multifungsi.
Oleh karena itu karbamoil fosfat berpartisipasi dalam jalur percabangan pada organisme ini yang menghasilkan nukleotida pirimidin atau arginin. Pada langkah kedua pembentukan asam orotik, kondensasi karbamoil fosfat dan aspartat menghasilkan karbamoil aspartat, yang dikatalisis oleh enzim.
METABOLISME ASAM NUKLEAT
Biosintesis nukleotida
Oleh karena itu, jalur biosintesis asam nukleat dapat menjadi sasaran atau target untuk mengendalikan atau menghambat pertumbuhan sel yang membelah dengan cepat, seperti sel kanker atau bakteri menular.
Biosintesis Deoksiribonukleotida (DNA)
Reaksi ini merupakan reaksi penggantian 2'-OH oleh ion hidrida (H:-) yang dikatalisis oleh enzim ribonukleotida reduktase. Untuk ribonukleotida reduktase, terdapat dua protein yang disebut protein R1 (86 kD) dan R2 (43,5 kD) dan masing-masing merupakan homodimer dalam satu holoenzim (Gambar 4.3). Cys439-S× memulai reduksi ribonukleotida dengan menghilangkan 3'-H dari cincin ribosa substrat nukleosida difosfat (Gambar 4.4.) dan pembentukan radikal bebas di C-3'.
E.coli ribonukleotida reduktase, homodimer R1 bereaksi dengan radikal bebas Tyr122, menghasilkan pelepasan hidrogen Ha dan terbentuknya radikal C-3'x. Residu Cys dapat mengalami oksidasi-reduksi reversibel antara (-S-S-) dan (-SH HS-) dan, dalam keadaan tereduksi, bertindak sebagai donor elektron primer dan meregenerasi pasangan –SH reaktif dari situs aktif reduktase ribonukleotida ( Gambar 4.4).
Regulasi spesifitas dan aktivitas Ribonukleotida Reduktase
Ada afinitas berbeda yang diberikan oleh situs pengikatan nukleotida pengatur (dua situs pengikatan nukleotida pengatur) dari ribonukleotida reduktase. Jika ATP terikat pada situs substrat tertentu, ribonukleotida reduktase mempunyai preferensi terhadap nukleotida pirimidin (UDP atau CDP) pada situs aktifnya dan mereduksinya menjadi dUDP dan dCDP. Dengan demikian, ATP berikatan dengan situs penentu aktivitas, memicunya, dan memulai produksi dNTP untuk sintesis DNA.
Dalam keadaan ini, ATP juga menempati situs spesifisitas substrat sehingga UDP dan CDP direduksi menjadi dUDP dan dCDP. Asosiasi dGTP dengan situs spesifikasi substrat, ADP sebagai substrat, mengakibatkan berkurangnya ADP dan juga akumulasi dATP.
Sintesis nukleotida Timin
Mengingat dNTP terbentuk dalam jumlah yang seragam sesuai dengan kebutuhan seluler, prafosforilasinya oleh nukleosida difosfat kinase menghasilkan dNTP, sebagai substrat utama untuk sintesis DNA. Baik dUDP maupun dCDP dapat menghasilkan pembentukan dUMP, suatu prekursor yang dapat segera digunakan untuk sintesis dTMP (Gambar 4.8.). Jalur alternatif untuk pembentukan dUMP dimulai dengan dCDP mengalami defosforilasi menjadi dCMP dan kemudian diaminasi oleh dCMP deaminase (Gambar 4.9), melepaskan dUMP.
Dari empat dNTP, hanya dCTP yang tidak berinteraksi dengan baik dengan situs regulasi reduktase ribonukleotida, melainkan dengan dCMP deaminase. Tiga senyawa terakhir berikatan dengan dihidrofolat reduktase dengan afinitas lebih besar dibandingkan DBD dan bertindak sebagai inhibitor ireversibel (Gambar 4.12).
Hidrolisis polinukleotida
Selain itu, parasit malaria dapat menggunakan orotate eksogen untuk membuat pirimidin untuk sintesis asam nukleat, sedangkan mamalia tidak. Nuklease (nukleodepolimerase atau polinukleotidase) adalah enzim yang memutus ikatan diesterfosfat (ikatan fosfodiester) antara monomer asam nukleat. Nuklease dapat memotong satu atau kedua untai asam nukleat (DNA) pada urutan nukleotida target tertentu.
Ada dua jenis nuklease, yaitu eksonuklease yang membelah asam nukleat dari ujungnya; dan endonuklease yang memotong bagian tengah molekul targetnya. Nuklease harus menempel pada bagian tertentu dari asam nukleat (tempat pengenalan) sebelum memotong bagian tersebut.
Penutup
NUTRISI NUKLEOTIDA DAN
EKSKRESI ASAM URAT
Kandungan nukleotida (purin) pada makanan
Artinya pangan yang berasal dari hewan mempunyai kandungan nukleotida yang lebih tinggi dibandingkan tumbuhan, kecuali biji-bijian. Dari tabel tersebut terlihat beberapa jenis makanan yang mengandung purin tinggi, misalnya hati, jantung, ikan kecil, ikan laut (ikan kerang), dan kacang-kacangan. Jeroan dan produk hewani merupakan sumber makanan kaya nukleotida, disusul biji-bijian, jamur, dan sayuran.
Makanan tersebut biasanya merupakan makanan yang telah melalui proses pemurnian, misalnya gula, tepung, dan minyak sayur. Peran penting DNA dan RNA memungkinkan tubuh memproduksi molekul-molekul ini, secara langsung atau menyelamatkan dan mendaur ulang nukleotida dalam tubuh (Gambar 5.1).
Kebutuhan tubuh akan nukleotida
Asam urat merupakan penyakit rematik yang menimbulkan rasa nyeri, terjadi ketika kadar asam urat dalam darah menyebabkan terbentuknya kristal dan menumpuk di persendian. Kurangi konsumsi lemak jenuh dari daging merah, unggas, dan produk susu tinggi lemak. Protein juga bisa didapat dari produk susu rendah lemak atau bebas lemak, misalnya yogurt rendah lemak atau susu skim, yang dapat menurunkan kadar asam urat.
Makan sayur meskipun tinggi purin, karena sayur dengan kandungan purin tinggi tidak meningkatkan risiko asam urat atau serangan asam urat berulang. Kurangi atau hindari konsumsi jeroan seperti hati, ginjal, dan roti manis yang tinggi purin dan dapat meningkatkan kadar asam urat darah.
Peruraian asam nukleat dalam lambung
Konsumsi asam nukleat sebagai suplemen nutrisi atau makanan hasil rekayasa genetika telah menarik perhatian para peneliti. Namun ada pula yang berpendapat bahwa pemecahan asam nukleat dimulai di usus dan pepsin hanya memecah protein. Karena asam nukleat ditemukan di setiap sel, sejumlah asam nukleat dapat dikonsumsi bersama makanan.
Asam nukleat dipecah menjadi nukleotida di saluran pencernaan oleh berbagai enzim, nuklease, dan fosfodiesterase. Penemuan ini memperkuat dugaan bahwa jalur biosintesis nukleotida de novo merupakan sumber utama prekursor asam nukleat.
Penyerapan nukleotida oleh usus
Enzim terdiri dari beberapa peptidase, beberapa enzim untuk memecah disakarida menjadi monosakarida, dan lipase.
Mikrobiota usus pengurai asam nukleat
Ekskresi asam urat oleh ginjal dan GTI
Ini mungkin kerana buah pinggang boleh mengionkannya dalam keadaan natrium yang mencukupi untuk membentuk atau membentuk garam, monosodium urat. Asid urik yang dilepaskan ke dalam usus akan dipecahkan oleh bakteria usus (uricolysis) sehingga CO2 dan ammonia terbentuk.
Penutup
Pilihan ganda
GENETIKA HIPERURISEMIA DAN
GOUT
Faktor keturunan dalam Gout dan hiperurisemia
Asam urat merupakan kelainan progresif yang disebabkan oleh gangguan metabolisme asam urat sehingga mengakibatkan tingginya kadar urat dalam darah dan terbentuknya kristal urat yang menumpuk di persendian. Sepertiga urat dikeluarkan melalui saluran pencernaan dan dua pertiganya melalui ginjal, meskipun 90% urat yang disaring oleh ginjal diserap kembali. Kadar urat tinggi dan asam urat disebabkan oleh berbagai faktor: genetik, nutrisi, obat-obatan, jenis kelamin, usia dan lingkungan.
Sekitar 90% pasien hiperurisemia mengalami penurunan ekskresi urat di ginjal, sedangkan 10% disebabkan oleh produksi urat yang berlebihan. Produksi urat yang berlebihan dapat disebabkan oleh faktor tertentu (didapat), misalnya mengonsumsi makanan yang banyak mengandung purin, kelebihan berat badan, banyak mengonsumsi fruktosa, dan minum alkohol.
Peran beberapa gen transporter urat pada ginjal
Empat lokus yang berhubungan dengan asam urat bertindak sebagai pengangkut urat yang terletak di sel epitel tubulus proksimal ginjal (Gambar 6.2). Lokus ini sangat terkait dengan asam urat dan juga bertindak sebagai pengangkut glukosa (glucose transporter 9, GLUT9). Lokus ini berhubungan dengan asam urat karena mengkode pembentukan transporter urat (URAT1) yang juga disebut pembawa zat terlarut 22A12.
Lokus ini berhubungan dengan asam urat dan mengkode protein transpor natrium fosfat (NPT1, atau pembawa zat terlarut 17A1), yang terletak di membran apikal tubulus proksimal ginjal. Varian protein menyebabkan berkurangnya aktivitas transpor urat dibandingkan protein induk (tipe liar).Beberapa SNP lain pada gen NPT1 juga dikaitkan dengan peningkatan risiko asam urat pada manusia.
Epigenetika gout
Faktor epigenetik dianggap penting dalam perkembangan penyakit ini, walaupun perannya dalam asam urat dan hiperurisemia tidak diketahui. Faktor epigenetik diketahui berhubungan dengan penyakit inflamasi kronis, sindrom metabolik, dan penyakit kardiovaskular. Diharapkan suatu saat para peneliti dapat menemukan wilayah genetik yang spesifik untuk penyakit asam urat.
Penutup
Dalam epigenetika dikenal proses metilasi DNA, yaitu modifikasi kimia dengan menempelkan gugus metil pada basa tertentu yang menyusun rangkaian DNA. Belum banyak penelitian mengenai variasi genetik DNA methyltransferases (DNMTs) yang mempengaruhi ekspresi gen penentu patogenesis asam urat.
TATALAKSANA HIPERURISEMIA DAN
- Epidemiologi dan Faktor Risiko
- Patogenesis Hiperurisemia
- Patofisiologi Inflamasi Pada Gout
- Perjalanan Penyakit Gout
- Pemeriksaan Penunjang 1. Pemeriksaan Laboratorium
- Pemeriksaan Radiologis
- Kriteria Diagnosa
- Gout dan Pseudogout
- Tatalaksana
- Tatalaksana Gout Akut
- Tatalaksana Gout Kronik
- Tatalaksana Hiperurisemia Asimptomatik
- Terapi Masa Depan dan Alternatif (Terapi Biologik)
- Penutup
Data menunjukkan hanya 5% orang dengan kadar asam urat di atas 9 mg/dL yang menderita asam urat. Obesitas juga dapat menyebabkan produksi asam urat berlebih karena leptin diketahui menyebabkan peningkatan asam urat serum. Penelitian menunjukkan bahwa di antara pasien dengan kadar asam urat serum antara 7-7,9 mg/dl, hanya 0,09% yang akan menderita asam urat setiap tahunnya.
Bahkan di antara pasien dengan asam urat serum >9 mg/dl, hanya 0,5% yang akan menderita asam urat. Asam urat adalah jenis radang sendi yang paling umum dan pengobatan harus terus menerus dilakukan untuk menjaga kadar asam urat serum tetap ideal.
Daftar Pustaka
Recent advances in studies of biochemical and structural properties of equilibrative and concentrative nucleoside transporters.
GLOSARIUM
Koenzim A: kofaktor yang dikenal karena perannya dalam sintesis dan oksidasi asam lemak, serta oksidasi asam piruvat dalam siklus asam sitrat. Metabolisme: semua reaksi kimia yang terjadi di dalam organisme, termasuk yang terjadi pada tingkat sel. Perpindahan satu gugus karbon difasilitasi oleh salah satu dari tiga molekul, yaitu Tetrahydrofolate (THF) sebagai kofaktor reaksi enzimatik, S-adenosylmethionine (SAM) sebagai donor metil (-CH3), dan Vitamin B12 (Cobalamin) sebagai ' koenzim pada reaksi metilasi dan reaksi amplifikasi (reaksi penataan ulang).
Senyawa ini bersifat dinukleotida, artinya mengandung dua nukleotida yang dihubungkan melalui gugus fosfat, dimana satu nukleotida mengandung basa adenin dan yang lainnya mengandung nikotinamida. Transporter : komponen yang tugasnya memindahkan molekul dan ion melintasi membran, komponen ini biasanya terdiri dari protein.
TENTANG PENULIS
