DRAFT EMS
CASE 4 : DIABETES MELLITUS
BY ALKA
FK UNPAD - ANANTARA 2015
I. Embryologi Pancreas
P
Perkembangan pancreas terdiri dari 2 bud, yaitu ventral (kecil) dan dorsal (besar). Dorsal bud berasal dari foregut endoderm yg pembentukannya diinduksi oleh notochord sedangkan ventral bud berasal dari foregut endoderm juga tapi dirangsang oleh hepatic mesoderm. Didalam kedua bud terdapat tubulus endoderm yg dikelilingi mesoderm untuk membentuk sel acinar dan ductus. Mereka akan terakumulasi dan membentuk pulau langerhan. Pembentukan sel islet dimulai dari alfa, betal,delta, lalu PP. Pada minggu ke 6-7 ventral bud berotasi 90° kearah dorsal bud dan fusi membentuk pancreas definit. Ventral duct menjadi uncinated process dan sebagian head, dorsal bud menjadi bagian sisanya. Duktus pancreas utama berasal dari
anastomosis 2/3 dorsal pancreatic duct dan seluruh ventral pancreatic duct. Main pancreatic duct akan bertemu dengan bile duct dan membentuk ampula of vater dan menuju duodenum di major papilla.
II. Anatomy Pancreas
Pankreas merupakan kelenjar eksokrin dan endokrin yg terletak retroperitoneal transverse sekitar lumbar 1-2. Topografinya adalah: anterior posterior abdominal wall, posterior gaster, sinistra limfa, dan dekstra intesine satu-tiga. Warnanya salmon pink, permukaanya lunak dan berlobus. Dibagi jadi empat bagian, head, neck, body, tail,dan aksesoris uncinate process.
Panjangnya 12-15 cm, tebal pada kepala dan menipis pada ekor.
A. Vaskularisasi i. Artery
- Pancreatic a. : berasal dari splenic a.; mensuplai body dan tail pancreas
- Sup. Pancreaticoduodenal a : berasal dari gastroduodenal; suplai head of pancreas - Inf. Pancreaticoduodenal a: berasal dari SMA ii. Vena
- Pancreatic v. dan sup & inf. Pancreaticoduodenal v B. Limfatik
- Head and neck : pancreaticoduodenal nodes
- Body and tail : pancreaticosplenic nodes, pre-aortic nodes C. Inervasi
- Simpatetik : 6-10 thoracic spine
-
Parasimpatetik : posterior vagus nerveD.
Duktus1. The main pancreatic duct
Dimulai dari bagian tail, melalui parenkim pancreas, sampai ke bagian head. Terletak di bagian inferior dan berhubungan dengan bile duct, membentuk Hepatopancreatic Ampulla Of Vater, yang terbuka ke duodenum melalui major duodenal papilla.
2. The accessory pancreatic duct
Terletak di bagian superior, dan terbuka ke duodenum melalui minor duodenal papilla.
III. Histologi Pancreas
Pancreas memiliki dua fungsi yaitu endokrin dan eksokrin. Endokrin terdiri dari sel pulau Langerhans mensekresi hormone dan eksokrin terdiri dari ductus dan sel acinar menghasilkan enzim pencernaan.
A. Eksokrin
Terdiri dari sel-sel acinar yg berhubungan dengan sel acinar lainnya melalui intercalated duct intralobular duct interlobular duct main pancreatic duct. Di dalam sel acinar terdapat granula zymogen berisi enzim-enzim inaktif. Yg meregulasi adalah enzim CCK.
Intercalated duct mensekresi cairan yg kaya Na dan HCO3, yg meregulasinya enzim duodenal sekretin.
B. Endokrin
Terdiri dari pulau Langerhans, yaitu letaknya ditengah-tengah sel acini. Jumlahnya sekitar 1-3 juta dan paling banyak di ekor pancreas.
Terdiri dari 3 sel yaitu alfa (merah), beta (coklat), delta (biru). A sel menghasilkan glucagon, sel B insulin, sel D somatostatin. Selain itu ada sel minor lainnya F cell (PP , Epsilon (ghrelin). Karena letaknya ditengah, kapiler darah sel beta pasti melewati sel alfa dan f dahulu.
IV. Fisiologi dan Regulasi Hormon Pankreas
i. Insulin A. Struktur
Insulin terdiri dari dua asam amino alfa dan beta yg dihubungkan dengan ikatan disulfide.
B. Sintesis
Insulin disintesis oleh beta cell. Di RE terbentuk preprohormone kemudian terpotong menjadi proinsulin yg terdiri dari 3 rantai asam amino A,B,C. Di apparatus golgi mengalami pemecahan menjadi insulin yaitu asam amino alfa beta (51 asam amino) dan C peptide (connecting peptide 31 asam amino). Mereka disimpan di granula dan dikeluarkan jika ada stimulus. C peptide berfungsi mengetahui apakah insulin dalam tubuh tinggi atau rendah dan berasal dari eksogenus atau endogenus.
C. Sekresi dan Regulasi
o Glukosa masuk ke B cell pancreas melalui GLUT-2 secara difusi terfasilitasi Intacell glucose meningkat
terjadi glikolisis rasio ATP/ADP naik K+chanel menutup depolarisasi Ca channel membuka Insulin ke pembuluh darah
o Selain itu hal lain seperti epinefrin dapat melalui cAMP pathway dengan meningkatkan ca2+ intrasel (lihat gambar)
o Yg mempengaruhi dan menghambat stimulus insulin table di bawah.
‘
D. Efek Fisiologis
o Untuk menghasilkan efek insulin harus menempel pada reseptornya. Reseptor insulin terdiri dari dua yaitu dua alfa subunit dan dua beta subunit. Alfa subunit terletak di permukaan sel sedangkan beta subunit di membrane sel. Mereka terhubung dengan ikatan sulfide.
o Sub unit beta menggunakan second messenger tyrosine kinase
o Insulin meregulasi jumlah reseptornya, meningkat pada hiperglikemi dan menurun pada hipoglikemi.
o Efek metabolism insuin bersifat anabolisme dan utamanya bekerja pada liver, otot, dan lemak a. Liver
- ↑ glykogenesis dan sintesis TAG (lihat enzim yg dihambat di glikolisis dan gluconeogenesis) - ↓Menghambat glikogenolisis, gluconeogenesis, katabolisme AA dan FA
b. Otot
- ↑ glucose upake pada sel (↑GLUT 4 di membrane sel) - ↑ glikogenesis, protein uptake dan sintesis
- ↓ Degradasi protein
c. Lemak : ↑Glucose uptake dan sintesis TAG
d. ↓ konsentrasi K+ di plasma karena meningkatkan uptake nya ke dalam sel.
i. Glukagon
Glukagon dihasilkan oleh sel alfa, fungsinya kebalikan dari insulin. MOA nya katabolisme menggunakan cAMP. SOA nya liver dan sel adiposa. Efek fisiologisnya antara lain :
a. Meningkatkan glukosa darah
- ↑ glikegenolisis, gluconeogenesis, AA uptake di liver untuk bahan baku carbon glukosa b. Meningkatkan serum fatty acid
- ↑lipolisis ↓sintesis TAG
c. Meningkatkan produksi urea karena AA di degradasi masuk ke siklus urea
d. Fungsi minor lainnya : ↓ sekresi asam lambung, ↑ bile acid, kontraksi cardia, blood flow pada jaringan tertentu.
V. Regulasi Glikogenesis ,Glukoneogenesis, Glikolisis serta
Pengaruh Insulin dan Glukagon dalam Mengontrol Gula Darah
A. Glikolisis
- Glikolisis adalah jalur pengubahan glukosa menjadi pyruvate. Terjadi didalam sitosol seluruh jaringan tubuh.
- Insulin dan Glukagon berperan dalam meregulasi 3 enzim penting dalam glikolisis yaitu Hexokinase (otot)/
glukokinase (liver&pankreas), Phophofruktokinase (PFK), dan pyruvate kinase (PK) dan bersifat irreversible.
- Hasil akhir glikolisis 1 mol glukosa adalah 2 mol pyruvate, 4mol ATP diproduksi, digunakan 2ATP sisa net nya 2mol ATP dan 2NADH.
a. Hexokinase / Glukokinase
i. Perbedaan hexokinase dan glukokinase adalah K m nya. Hexokinase punya Km rendah sehingga enzim ini tetap ada saat gula darah rendah (fasting state) sedangkan glukokinase Km tinggi sehingga
enzimnya ada saat gula darah tinggi saja (fed state).
ii. Saat gula darah tinggi maka insulin akan disekresi dan menstimulasi enzim glukokinase untuk menfosforilasi glukosa menjadi glukosa 6 fosfat kemudian isomerase menjadi fruktosa 6 fosfat.
b. Phospofruktokinase (PKF)
i. PKF-1 di aktivasi oleh fructose 2,6-biphosphate (F-2,6-P).
ii. F-2,6-P dihasilkan dari fuktosa 6 fosfat oleh PKF-2.
iii. Pada fed state : insulin menstimulasi enzim phosphatase untuk mendefosforilasi PKF-2. PKF-2 menghasilkan F-2,6-P, jumlahnya naik sehingga PKF-1 lebih aktif dan meningkatkan glikolisis.
iv. Pada fasting state : glucagon menstimulasi protein kinase untuk fosforilasi PKF-2. F-2,6-P diubah jadi fruktosa 6 fosfat kembali, PKF-1 kurang aktif dan menurunkan glikolisis.
v. Jadi PKF-2 bekerja sebagai kinase saat fasting state (fosforilasi) dan bekerja sebagai phosphatase saat fed state (defosforilasi).
c. Pyruvate Kinase (PK)
i. PK diaktivasi oleh fructose 1,6-biphosphate ii. Fungsinya mengubah PEP jadi pyruvate.
iii. Saat fed state : Insulin menstimulasi phosphatase untuk defosforilasi dan mengaktivasi PK
iv. Saat fasting state : glucagon mengaktivasi protein kinase A yg memfosforilasi dan menginaktifkan PK v. Defisien enzyme ini mengakibatkan nonspherocytic
hemolytic anemia
vi. Pyruvate dapat diubah menjadi empat produk tergantung dari enzim yg tersedia.
vii. Pyruvate masuk ke mitochondria menjadi acetyl coa lalu masuk TCA cycle
viii. Pyruvate reduksi menjadi lactate dalam keadaan anaerob (jika NADH/NAD+ ratio tinggi).
ix. Pyruvate jadi oxaloacetate x. Pyruvate menjadi alanine
B. Glukoneogenesis - Di pengaruhi oleh glukagon
- Proses gluconeogenesis melibatkan beberapa proses yg tidak terjadi saat glikolisis jadi gluconeogenesis tidak sepenuhnya kebalikan dari glikolisis. Perbedaannya semua enzim reversible kecuali ketiga enzim yg telah disebutkan di atas. Glukoneogenesis menggunakan enzim yg berbeda karena ketiga proses tsb irreversible.
- Utamanya terjadi di liver. Precursornya adalah asam laktat, asam amino (alanine), glycerol, dan asam lemak rantai ganjil. Rantai genap tdk menghasilkan glukosa tapi ATP.
1. Reaksi Glukoneogenesis a. Konversi pyruvate ke PEP’
- Proses terjadi di mitokondria. Pyruvate diubah menjadi OOA oleh pyruvate carboxylase. OOA tidak bia melewati inner membrane
mitochondria oleh karena itu direduksi menjadi
malate atau aspartate, di sitosol dioksidasi menjadi OOA kembali. Oleh enzim PEP carboxykinase menjadi PEP. PEP menjadi fruktosa 1,6 biphosphate dengan reversal glikolisis.
b. Konversi fruktosa 1,6 biphosphate ke Fruktosa 6 phosphate
- Menggunakan enzim fructose 1,6 biphosphatase kemudian diubah jadi glukosa 6 phosphate dengan reversal glikolisis.
c. Konversi glukosa 6 phosphate menjadi glukosa
- Menggunakan enzim glukosa 6 phosphatase . Enzim ini digunakan untuk gluconeogenesis dan glikogenolisis.
- Hanya terjadi di liver dan ginjal. Sel otot tidak dapat menghasilkan glukosa, tapi OOA hanya digunakan untuk TCA cycle.
- Energi yg dibutuhkan untuk menghasilkan 1 mol glukosa dari 2 mol pyruvate adalah 6 ATP 2. Regulasi Enzim Glukoneogenesis
a. Pyruvate hydrogenase
- Glukagon meningkatkan lisis fatty acid dari adipose tissue, dioksidasi di liver dan menghasilkan acetyl CoA, ATP, NADH, dan menginaktifkan enzim pyruvate hydrogenase sehingga pyruvate tidak diubah ke acetyl coa tapi ke OOA. Sehingga kesetimbangan ke arah gluconeogenesis bukan glikolisis.
- ATP dan NADH digunakan untuk sumber energy b. Pyruvate Kinase
- Glukagon menonaktifkan PK sehingga PEP tidak jadi pyruvate tapi jadi fructose 1,6 biphosphate.
c. PFK-1
-
Karena jumlah fructose 1,6 biphosphate meningkat, fructose 2,6 biphosphate menurun, enzim ini inaktif (lihat glikolisis).VI. Metabolisme , Transport Lipid, dan Atherosclerosis.
A. Metabolisme dan transport lipid
Lipid bersifat hidrophobik, oleh karena itu ia ditemukan dalam suatu kompartmen seperti TAG pada white adipose atau berikatan dengan protein seperti lipoprotein atau albumin. Pada konsumsi sehari-hari, rata-rata seseorang memakan 90% triacylgliserol, sisa lipidnya adalah cholesterol, cholesteryl esters, phospholipids, and unesterified (“free”) fatty acids. Untuk dapat diserap lipid-lipid ini harus dalam bentuk tersederhannya. TAG akan dipecah menjadi 2-monoacylgliserol, cholesteryl ester (CE) jadi cholesterol, dan phospatidyl choline menjadi
glycerylphosphorylcholine. Berikut overviewnya.
1. Pencernaan lipid dimulai di lambung
Dimulut lipid tidak tercerna, tapi dilambung dicerna menggunakan enzim lingual lipase dan acid lipase yg berasal dari kelenjar dimulut dan gaster. Sasaran utamanya adalah lipid rantai pendek dan rantai medium (<12 karbon). Enzim lipase ini sangat berguna bagi orang yg defisien enzim pancreatic contohnya pada penyakit cystic fibrosis, dengan memberi lipid rantai pendek/medium.
2. Emulsifikasi lipid di usus halus
Di duodenum lipid tadi akan diemulsifikasi dengan dua mekanisme yaitu pencampuran dengan garam empedu (asam kolik) dan proses pencampuran mekanik dengan peristalsis. Fungsi emulsifikasi adalah meningkatkan surface area hidropobik agar enzim bisa bekerja efektif. Garam empedu akan berinteraksi dengan lipid dan lingkungan hidrofilik duodenum, mentabilisasi dan mencegah agar tidak menyatu.
3. Degradasi oleh enzim pancreas
TAG, cholestryl ester, dan phospholipid di cerna menggunakan enzim yg diatur oleh hormone.
a. Degradasi TAG: TAG ukurannya terlalu besar, oleh karena itu harus diurai supaya bisa diserap sel mukosa di vili usus. Oleh enzim lipase pancreas TAG memutus asam lemak di ikatan 1 dan 3, hasilnya menjadi 2 asam lemak dan satu 2-monoglyserol. Lalu ada protein colipase sebagai coenzyme yg berfungsi
menghambat garam empedu menempel pada micelle. Intervensinya obat antiobesitas dapat menghalangi penyerapan lemak di mekanisme ini. Pancreas juga menghasilkan bikarbonat untuk menetralisis chime asam dari gaster.
b. Degradasi Cholesteryl ester : dihidrolase oleh enzim pancreas cholesterol hydrolase menjadi cholesterol dan asam lemak.
c. Degradasi Phospolipid
d. Regulasi pencernaan lipid : Enzim pankreas yg bekerja di usus kecil diatur oleh hormone. Dengan adanya lipid, sel mucosa jejunum akan mensekresikan dua enzim:
a. cholecystokinine (CCK) yg berfungsi di dua organ, untuk kontraksi empedu dan mengeluarkan garam empedu) dan pada sel eksokrin pancreas menghasilkan enzim pencernaan. Juga membantu
memperlambat motilitas perpindahan chime dari gaster ke usus halus.
b. Adanya chime dg pH rendah, Enzim secretin menstimulasi pancreas dan liver mensekresikan bikarbonat agar pHnya naik.
4. Absorbsi lipid oleh sel enterocytes
Produk primer yg diabsorbsi jejunum adalah asam lemak, free cholesterol, dan 2-monoacylglicerol. Mereka beserta garam empedu dan vitamin larut dalam lemak membentuk micelle. Micelle bentuknya bola kecil amfifatik dengan hidropobik di dalam hidrofil diluar, jadi bisa larut di plasma. Kemudian micelle akan diserap brush border enterocyte. Sedangkan garam empedu akan diserap oleh ileum, dibawa ke liver untuk didaur ulang. Sedangkan short dan medium chain lipid tidak membentuk micelle, langsung diserap mucosa intestine.
5. Resintesis TAG dan cholesteryl ester
Lipid yg sudah di absorbs tadi akan masuk ke RE untuk sintesis ulang.
- Asam lemak akan diubah kebentuk aktif oleh enzime FACS ( fatty acyl CoA synthetase) jadi fatty acyl coA, fatty acyl CoA akan bereksi dg 2-monacylgliserol jadi diacylglycerol lalu berekasi lagi menjadi triacylgliserol (TAG).
- Lysophospholipids are reacylated to form phospholipids by a family of acyltransferases, - Cholesterol is esterified to a fatty acid primarily by acyl CoA:cholesterol acyltransferase - Short dan meidum chain setelah diserap langsung diedarkan oleh darah dg binding albumin.
6. Sekresi lipid dari enterocytes
TAG dan cholesteryl ester yg telah disintesis tadi jadi lebih hidrofilik. Lalu phospolipid, unesterifies fatty acid, dan apo B-48 akan mennyelimuti mereka dan membentuk “nascent chylomicron” (incomplete). Ini dibantu oleh microsomal triacylgliserol transfer protein (MTP). Kemudian akan eksositosis ke lymph node yg disebut chyle menuju lymph node di thoracic duct dan masuk vena subclavian kiri dan diedarkan keseluruh tubuh.
7. Pemanfaatan lipid oleh jaringan
Sel otot dan adiposit memiliki enzim lipoprotein lipase (LPL) yg mendegradasi TAG dan fatty acid untuk masuk ke sel. Aktivator LPL adalah apoC-II dan apoE yg akan menempel di nascent chylomicron. Sisa chylomicron (cholesteryl esters, phospholipids, apolipoproteins, fat-soluble vitamins, and some TAG) akan menuju liver untuk di hidrolisis oleh lisosom, sisa komponennya bisa di daur ulang.
B. Metabolisme HDL, LDL, VLDL
a. VLDL
- VLDL disintesis di liver menggunakan endogenous TAG dan membawanya ke jaringan perifer. “Fatty liver”
(hepatic steatosis) terjadi jika terjadi ketidakseimbangan antara sintesis hepatic TAG dan sekresi VLDL contohnya pada kasus DM dan obese.
- VLDL memiliki apoB-100, saat disekresi didarah apoC-II dan apoE dari HDL menempel dan mengaktivasi LPL agar TAG dapat digunakan jaringan perifer.
- Karena TAG nya digunakan makin lama density VLDL berkurang, apoC dan apoE akan lepas dan kembali ke HDL. Selain itu HDL bertukar cholesteryl ester dan VLDL memberi TAG. Karena jumlah cholesteryl ester VLDL meningkat, VLDL bertransisi menjadi IDL kemudian menjadi LDL. IDL bisa langsung didegradasi di liver atau menjadi LDL dan mensuplai kolesterol di jaringan perifer.
b. LDL
- Fungsi LDL adalah mensuplai cholesterol ke jaringan perifer dengan menempel ke reseptor apoB-100 di membran sel dengan endositosis dan dicerna oleh enzim lisosom menjadi fatty acid, amino acid dan cholesterol. Fungsinya untuk sintesis membran sel garam empedu atau juga bisa disimpan dalam bentuk cholesteryl ester. (baca lippincott’s biochem p.232)
- Yang meregulasi jumlah kolesterol di sel adalah kolesterol sendiri. Jika jumlahnya banyak maka caranya dengan menghambat HMG CoA reductase dan jumlah reseptor LDL di membran sel.
- LDL ini juga rentan teroksidasi, jika dimakan makrofag maka terbentuk “foam cell” dan mengakibatkan atherosclerosis.
c. HDL
HDL dibentuk di liver dan intestine terdiri dari lipid dan lipoprotein A-1. HDL memiliki beberapa fungsi yaitu - Reservoir apolipoprotein seperti apoC-II untuk aktivasi LPL dan apoE untuk endocytosis IDL dan
chylomicron remnant.
- HDL mengambil nonesterified cholesterol dar jaringan perifer dan membawanya ke liver untuk didegradasi.
Setelah menempel HDL, kolesterol ini akan diesterifikasi dengan enzim LCAT (lecithin:cholesterol acyltransferase) menjadi cholesteryl ester bersifat hidrofobik. Ia akan menuju inti HDL. Fungsi esterifikasi ini supaya menjaga gradien konsentrasi kolesterol agar HDL tetap bisa mengambil nonesterified
cholesterol di perifer. Cholesteryl ester ini juga bisa diambil VLDL dengan menukar TAG milik VLDL. HDL yg sudaha berkurang cholesteryl esternya disebut HDL3 sedangkan yg masih banyak disebut HDL2. HDL2 kemudian akan menuju liver dan di daur ulang. Sisa seperti kolesterol dapat dijadikan bahan untuk garam empedu ,sintesis hormon steroid, atau di ekskresi lewat empedu.
C. Atherosclerosis
Atherosclerosis adalah penumpukan plak lemak atau kalsium pada pembuluh darah. Proses terjadinya terdiri dari empat tahap yaitu
1) endothelial injury : Bisa terjadi akibat trauma atau hipertensi, radikal bebas seperti rokok, hiperlipidemia, hiperglikemia dll
2) inflammatory reaction : monosit dan T limfosit akan menempel pada endothel , tight junctionnya melemah dan mereka masuk ke pembuluh darah.
3) lipoprotein deposition : Karena ada celah maka lipid, leukosit, dll dapat masuk ke pembuluh darah. LDL rentan teroksidasi dan glikasi. Monosit yg masuk ke intima berdiferensiasi jadi makrofag dan memakan LDL teroksidasi tadi, tapi lipidnya tidak tercerna dan menjadi “foam cell”. Lama kelamaan foam cell akan apoptosis tapi lipidnya terakumulasi di intima.
4) smooth muscle fibrin cap formation : T limfosit akan mensekresi sitokin dan menginduksi sel otot halus migrasi dari media ke intima. Lalu smooth muscle akan proliferasi karena pengaruh growth factors.
Akumulai lipid dan smooth muscle ini memperkecil lumen arteri. Plak yg terbentuk ada dua macam, stable dan unstable.
a. Stable : proliferasi smooth muscle lebih cepat sehingga fibrin capnya tebal dan tidak rentan robek.
b. Unstable : deposit lemak lebih banyak sehingga fibrin capnya tipis, rentan robek. Jika plak robek maka dapat terjadi thrombosis dan menyebabkan infarct contohnya di jantung atau otak.
VII. Keterkaian Metabolisme dalam Tubuh
Seperti yang telah dijelaskan sub bab di atas, asam amino, gliserol, asam lemak rantai ganjil dapat dijadikan bahan baku untuk glukosa dan energy dalam homeostasis gula darah. Keterkaitannya tampak pada
gambar di bawah.
VIII. Clinical Diagnosis DM tipe 2
A. Definisi
Diabetes adalah sekelompok kelainan metabolic yang dicirikan dengan hyperglikemi.
B. Epidemiologi
Menurut depkes, Indonesia peringkat ke 7 prevalensi terbanyak diabetes di dunia. Pada tahun 2000 penderita sebanyak 1,9% atau 2,1 juta dan diperkirakan tahun 2030 mencapai 21,3 juta orang.
C. Klasifikasi
Diabetes diklasifikasikan menurut etiologinya. Diantaranya
1. DM tipe 1A defisiensi insulin akibat autoimmune, memiliki gene HLADR- 3 atau HLA-4, bisa penggabungan lingkungan dan genetic ; tipe 1B idiopatik.
2. DM tipe 2 insulin resisten, kebanyakan diturunkan tapi jika ada factor risiko lain terhindari bisa saja asimptomatik.
3. Others :
- Maturity-onset diabetes of the young (MODY) : akibat defek pada sel beta pancreas termasuk autosomal dominant inheritance.
- Mutasi insulin atau Mutasi insulin reseptor - Wolfram syndrome
- Sekunder akibat penyebab lain : gestasional, down syndrome, glukagonoma, cushing, atau obat-obatan.
D. Pathogenesis
DM tipe 2 merupakan kombinasi factor genetic dan lingkungan, tidaka ditemukan autoantibody dalam tubuh. Setidaknya ada 30 lokus yg mengatur peningkatan risiko terhadap diabetes. Faktor lingkungan bisa berupa obesitas dan gaya hidup. Obesitas ini menyebabkan defek metabolic akibat resistensi insulin dan disfungsi sel beta.
1. Resistensi Insulin
- Gagalnya target tissue merespon terhadap insulin akibat ↑katabolisme ↓ anabolisme. Gluconeogenesis dan glikolisis meningkat sedangkan pembentukan glikogen dan uptake glukosa ke dalam sel menurun. LPL gagal mengambil asam lemak sehingga asam lemak meningkat di darah.
- Akibat resistensi ini, sinyal kaskade pengeluaran insulin terganggu, sehingga sensitivitas GLUT 4 tidak bisa mengambil glukosa di darah.
- Obesitas meningkatkan resistensi insulin karena banyaknya FFA dan lipid meningkatkan kadar lipid peroksidase yg berperan dalam stress oksidatif. Terlalu banyak FFA akan dimakan oleh makrofag, sel beta akan menstimulus reaksi inflammasi, mengeuarkan sitokin, interleukin 1B .
- Kadar adiponektik yg dihasilkan adipokines berkurang.
2. Disfungsi sel beta
- Setelah terjadi resistensi insulin, disfungsi sel beta harus terjadi supaya DM terbentuk. Proses ini didahului dengan “honeymoon” phase dimana sel beta akan melakukan kompensasi sebelum benar-benar
kehilangan fungsi.
- Penyebabnya antara lain lipotoxicity, glucotoxycity, abnormal incretin effect, deposit amyloid pada sel beta
E. Manifestasi 1. Tiper 1 DM
- Polidipsi, poliphagi, polyuria. Karena hiperglikemi konsentrasi darah jadi hyperosmolar, dan terjadi osmotic diuresis yaitu rasa haus dan urinasi meningkat.
Glukosa yg tidak diproses oleh sel membuat rasa lapar.
- Berat badan turun meski nafsu makan meningkat karena peningkatan gluconeogenesis.
- Hipotensi karena vol. darah menurun dan plasma K menurun.
- Paresthesia karena disfungsi saraf perifer,
neurotoksisitas akibat hiperglikemi berkepanjangan.
- Jika absolut insulin defisien bisa terjadi
hyperketonemia. Ketonemia memperburuk dehidrasi dan hiperosmolaritas dg anorexia, nausea, vomit.
- Nafas bau keton (buah) - Acanthosis nigricans
2. Tipe 2 DM
- Gejala hampir mirip tipe 1, hanya beberapa yg beda.
Seperti biasanya penderita awalnya obesitas.
- Waktu terdiagnosis terkena DM bisa terlalu lama karena asimptomatik misal setelah glukosuria atau sudah komplikasi ke organ lain.
- Wanita mengeluhkan candida vulvovaginitis, dan factor risiko gestasional DM dan bayi lahir besar.
- Jarang terjadi ketoasidosis.
F. Diagnosis
Ada beberapa kriteria diagnosis dan yg biasanya dipakai ada 4:
1. Random blood glucose : darah di ambil tidak terikat waktu dan hasil glukosa darah ≥200 mg/dL 2. Fasting plasma glucose : Min. 8 jam setelah makan terakhir dan hasilnya ≥126 mg/dL
3. HbA1C >6.5% : yaitu glukosa yg berikatan dengan Hb dan akurat mengukur Hb 3 bulan yg lalu.
4. OGTT : 75 gr glucose (anak-anak 1.75 gr/kgBB) dilarutkan dalam 300 cc air setelah overnight fast dan mengkonsumsi 150-200 gr karbohidrat min. 3 hari berturut-turut. Abnormal ≥ 200 mg/dL. Dilakukan pagi hari karena ada variasi diurnal toleransi glukosa.
Tes pendukung lainnya :
1. Urine glucose : menggunakan test trip yg berisi glucose oxidase dan sensif terhadap 100 mg/dL glukosa urin.
2. Urine/ blood keton : dg strip nitroprusside
3. Serum fructose amine : prinsipnya mirip HbA1c tpi di mengikat albumin. Albumin half lifenya pendek jadi hanya bisa mengetahui keadaan 1-2 minggu gula darah sebelumnya.
4. Lipoprotein : Pada DM tipe dua terjadi “diabetes dislipidemia” yg mana kadar TAG,LDL, VLDL tinggi dan HDL rendah. Ini bisa jadi faktor risiko atherosklerosis.
G. Komplikasi
Komplikasi DM ada yg bersifat akut dan kronik. Yg akan dibahas adalah kronik, akut di case selanjutnya.Morbiditas DM meningkat akibat kerusakan pada pembuluh darah karena hiperglikemi yg persisten. Ada dua tipe yaitu komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular. Makrovaskular mempercepat atherosclerosis sehingga rentan myocardial infarct, stroke, iskemi extremitas bawah. Mikrovaskular menyerang pembuluh retina, nephron, dan perifer. Ada 4 mekanisme terjadinya komplikasi ini yang semuanya disebabkan oleh gluc
otoxicity. Oleh karena itu penderita DM harus mengontrol kadar HBA1C nya karena semakin tinggi semakin buruk komplikasinya.
1. Formasi Advanced Glycation End Product (AGE)
AGE ini adalah hasil reaksi nonenzimatis glukosa dengan asam amino. AGE akan berikatan dengan reseptornya pada sel inflammasi (makrofag, sel T), endothel, vascular smooth muscle.
- Makrofag akan mengaktivasi sitokin dan growth factor, contohnya VEGF dan TGFB mengakibatkan menebalnya basement membrane renal.
- Pembentukan oksigen reaktif di endothel
- Meningkatnya prokoagulant di endothel dan proliferasi smooth muscle meningkatkan atherosclerosis.
2. Aktivasi protein kinase C (PKC)
- Proses ini overlapping dengan AGE
- Meningkatkanya glukosa dapat meningkatkan sintesis de novo kolesterol, intermedietnya ada DAG. DAG sendiri mengaktifkan PKC dan sinyal kaskade lain sehingga growth factor dll terjadi (baca mekanisme sinyal hormone lewat IP3 DAG second messenger).
3. Stres Oksidativ dan Jalur polyol
- Padas el-sel tertentu seperti neuron, lensa, tubulus ginjal tidak perlu insulin untuk penyerapan glukosa.
Karena terlalu banyak glukosa dalam darah dan tidak digunakan mengakibatkan enzim aldose reductase mengubah nya (reduksi) menjadi sorbitol lalu fruktosa. Proses ini membutuhkan NADPH (mengalami oksidasi). Sedangkan NADPH juga dipakai glutathione reductase untuk regenerasi glutathione. GSH ini merupakan antioksidan. Jika antioksidan berkurang maka sel rentan terhadap stress oksidatif.
4. Hexosamine Pathways and Generation of Fructose-6-Phosphate.
- Meningkatnya glikosilasi protein dan PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) sehingga rentan koagulasi.
i. Makrovaskular
Penderita DM sangat tinggi risiko terhadap coronary artery disease. Seperti yg telah dijelaskan pada proses atherosclerosis tadi dapat meningkatkan risiko myocardial infarct, stroke, gangrene, hypertensi. Resistensi insulin sehingga FA tidak dapat dimetabolisme mengakibatkan diabetic dyslipidemia. Meningkatnya PAI-1 tubuh rentan koagulasi membantu pembentukan plak atherosclerosis.
ii. Mikrovaskular
Triad nya adalah nephropathy, retinopathy, dan neuropathy.
- Nephropathy : akibat darah yg hyperosmolar maka kemampuan filtrasi glomerulus berkurang sehingga filtrate seperti albumin, protein, glukosa, terdapat pada urin. GBM menebal karena growth factor, mesangial sel akan deposit diantara GBM. Jika dibiarkan dalam 10-15 tahun akan diikuti hipertensi dan berakhir gagal ginjal karena komponen glomerulusnya rusak.
- Retinopathy : Biasanya terjadi 15-20 tahun setelah diagnosis. Komponen mata seperti lensa, retina hanya menggunakan glukosa untuk energinya, jika VEGF diretina meningkat dan terjadi hipoksia dapat menjadi katarak dan glaukoma berakhir dengan kebutaan.
- Neuropathy : manifestasinya banyak tapi yg paling sering adalah neuropathy sensory dan motoric extremitas bawah. Kaki akan baal akibat tidak ada aliran darah kesana, sel iskemik dan mati. Akibatnya rentan infeksi dan menjadi gangrene.
H. Manajemen
Manajemen DM dilakukan seumur hidup karena tidak bisa sembuh. Prinsipnya yaitu mengontrol gula darah dan bagaimana mengembalikan anabolisme seimbang dengan katabolisme
i. Farmakologi
- Dengan oral antidiabetic: Ada banyak jenis sesuai mekanisme aksinya. Apakah kita ingin meningkatkan sekresi insulin (jenis sulfonylurea) atau menurunkan gluconeogenesis (biguanides).
- Antilipid : mengurangi kadar kolesterol agar tidak terjadi atherosclerosis. Misal menghambat reabsorbsi lipid atau meningkatkan uptake lipid ke sel (fibrates)
ii. Non Farmakologi
- Olahraga : Olahraga ringan-sedang akan mengkonsumsi asam lemak digunakan dalam tubuh. Sedangkan olahraga berat mengkonsumsi glukosa. Oleh karena itu edukasi kepada pasien olahraga apa saja yg cocok untuk dilakukan. Selain itu olahraga mengurangi resistensi insulin. GLUT 4 akan menuju membrane sel dan menguptake glukosa darah
- Pola makan : Makanan harus diatur jenis, kadar dan polanya agar tidak hipo atau hiperglikemi.
IX. Pharmacological Properties anti diabetic
Jenis obat antidiabetes ada banyak bisa dilihat di CMDT tapi bakal dibahas beberapa aja yaah.
1. Insulin Agonist
- MOA : Seperti insulin kerjanya. Menempel pada reseptor tyrosine kinasefosforilasiregulasi GLUT
- Indikasi : long life treatment DM tipe 1, tipe 2 jika tidak terkontrol dengan OAD, digunakan i.v untuk diabetes ketoasidosis.
- Efek : ↑ uptake glukosa, FA, AA. ↑katabolisme ↓ anabolisme - ADR : hipoglikemi, weight gain.
- ADME : Free insulin punya half life 10 menit. Diberi secara sc atau i.v. DOA ada 3 jenis. Short act (3-5 jam; insulin lispro, aspart), intermediet (10-12 jam; isophane insulin), dan long act (24 jam; crystalline, insulin gargline)
- Dosis : tergantung, berkisar 1 unit untuk 10-20 gr carbohydrate)
2. SULFONYLUREA (glyburide, tolbutamide,chlorpropamide, glipizide)
-
MOA : berikatan dengan reseptor sulfonylurea di sel B yg merupakan subunit K channel. ATP meningkat sehingga terjadi depolarisasi, K channel menutup, Ca channel membuka, influx Ca2+ ke dalam sel menstimulasi eksositosis insulin-
Indikasi : Tipe 2 DM-
Efek : Meningkatkan produksi insulin-
ADR : hipoglikemi, weight gain-
ADME : PO. Dimakan 1x sehari pada saat sarapan karena DO obat sampai 24 jam kecuali tolbutamide 2-3x sehari karena DOA nya 6-12 jam.-
Dosis : sediannya bermacam-macam tapi rata” 1.25, 2.5, atau 5 mg.Tolbutamide sediaan 250 /500 mg 3. BIGUANIDES (Metformin)- MOA : Menghambat gluconeogenesis dengan mengaktivasi AMP-Kinase. Meningkatkan sensitivitas insulin dan uptake glukosa ke sel.
- Indikasi : tipe 2 DM , digunakan bersama OAD lain, cocok untuk pasien obese.
- Efek : menurunkan gula darah
- ADR : Anorexia, GI upset, dan lactic acidosis. Hindari pasien renal issuficiency.
- ADME : PO, half life 3 jam. Di eksresi di urine.
- Dosis : sediaan 500, 850, 1000 mg. DOA nya 7-12 jam, diminum dengan makanan 2-3x sehari atau extended release DOA 24 jam 1 x sehari.
4. MEGLITINIDE ANALOG (Repaglinide) - MOA : Sama dengan sulfonylurea.
- Indikasi : DM tipe 2. Cocok untuk renal insufficiency karena dimetabolisme di liver.
- Efek : menurunkan glukosa darah, sekresi insulin dari sel beta - ADME : quick onset dan short DOA , half life 1 jam
- Dosis : sediaan 0.5, 1, 2 mg, 3x sehari sebelum makan. DOA 3 jam.
5. THIAZOLIDINEDIONES ( Rosiglitazone, Pioglitazone)
-
MOA : mengaktivasi peroksimal proliferator gamma di adiposa, liver, otot yg berperan mempromosi coding gene insulin. Efek terlihat 2-3 bulan.-
Indikasi : Type 2 DM, digunakan bersama metformin atau sulfonylurea-
Efek : menurunkan glukosa darah, resistensi insulin, dan ↑ uptake glukosa ke sel.-
ADR : hepatotoxic, weight gain, fluid retention ( risiko heart failure)-
ADME : cepat diserap, protein binding tinggi. Half life 7 jam.eliminasi di liver oleh enzim p450-
Dosis : rosiglitazone sediaan 2, 4 , 8 mg. satu kali sehari 6. ALPHA GLUCOSIDASE INHIBITOR ( Acarbose, Miglitol )-
MOA : menghambat enzim alfa glucosidase usus dan pancreas alfa amilase yg fungsinya merombak karbohidrat jadi monosakarida. Sehingga gula darah tidak naik-
Indikasi : Type 2 DM yg tidak cocok dengan semua OAD-
Efek : memperlambat absorbs karbohidrat-
ADR : GI disturbance, kembung, diare-
ADME : dimetabolisme oleh bakteri usus dan enzim, half life 2 jam.-
Dosis : sediaan 50, 100 mg. 3x sehari sesaat sebelum makan. DOA 3 jam.Selain itu ada obat lain seperti
-
GLP-1 reseptor agonis untuk menghambat pengeluaran glucagon, delay gastric emptying.-
DPP4 inhibitor : DPP4 ini fungsinya mengeliminasi GLP-1 sehingga timbul rasa lapar.X. Manajemen Dislipidemia
Dislipidemia adalah ketidakseimbangan jumlah kolesterol dan TAG ditubuh dilihat dari kadar VLDL, LDL, dan HDL.
Obat antidislipidemia yg akan di bahas ada lima jenis, yg membedakan adalah MOAnya.
1. SIMVASTATIN (STATIN)
- MOA : Kompetitif reversible enzim HMGCoA reductase sehingga menurunkan sintesis kolesterol, akibatnya sintesis reseptor LDL meningkat dan ↑ clearance LDL di plasma ke liver
- Indikasi : hypercholesterolemia, menghambat atherosclerosis. Jika sudah ada athero menghambat myocardial infarct.
- Efek : Menurunkan LDL meningkatkan HDL
- ADR : muscle paint, myositis (jika kombinasi dg fibrates) - ADME : oral. Plasma half life 1-3 jam.
2. GEMFIBROZIL (FIBRATES)
- MOA : meningkatkan transkripsi LPL dan apoA1 dan apoA5. Meningkatkan uptake LDL di liver.
- Indikasi : Mixed dyslipidemia (TAG dan kolesterolnya dua2nya naik)
- Efek : menurunkan VLDL sehingga TAG turun, ↓ kolesterol LDL, ↑ kolesterol HDL.
- ADR : GIT disturbance, myositis,
- ADME : oral, jangan digunakan bersamaan dengan statin.
-
3. EZETIMIBE
- MOA : menghambat carrier cholesterol di brush border enterocyte sehingga bile acid dan kolesterol tidak diserap. Akibatnya kolesterol diambil dari LDL sehingga LDL menurun dan clearance C meningkat - Indikasi : hypercholesterolemia, digunakan bersama statin
- Efek : menghambat absorbs kolesterol, mengurangi LDL plasma - ADR : sama seperti di atas
- ADME : plasma half life 22 jam. Plasma concentrations are ↑by fibrates and ↓ by colestyramine.
4. COLESTYRAMINE
- MOA : merupakan obat dengan muatan positif sehingga mengikat bile acid yg muatan negative. Akibatnya jumlah bile acid di hepar menurun. Ini juga mensimulasi sintesis reseptor LDL sehingga uptake LDL di liver meningkat.
- Indikasi : hypercholesterolemia, biasanya digunakan dengan statin - EFek : merupakan bile acid binding resin untuk menurunkan LDL - ADR : GI disturbance seperti konstipasi atau diare
- ADME : PO, tidak diserap tubuh jadi tidak bahaya. Menghambat absorbs vitamin larut lemak, gemfibrozil.
5. ASAM NIKOTINAT (VIT B3)
- MOA : Menurunkan sintesis plasma TAG dan sekresi VLDL diliver sehingga kadar TAG plasma dan LDL turun.
- Indikasi : Dislipedimia, jika kontraindikasi dengan statin.
- ADR : vasodilasi (flush, rash)
- ADME: PO, eksresi urin. Bisa digunakan ibuprofen untuk meredakan flush.
XI. BHP
- Edukasi kepatuhan minum obat dan control karena harus seumur hidup - Menjelaskan cara minum obat dan komplikasinya jika glukosa tidak terkontrol
- Edukasi apa saja tanda tanda hipoglikemi dan bagaimana pertolongannya, keluarganya juga harus diberitahu.
XII. PHOP
- Screening bagi orang-orang yg memiliki factor risiko karena DM bisa asimptomatis.
- Edukasi pola hidup sehat dengan makan dan olahraga teratur. Jenis olahraga yang benar untuk mengurangi BB yg mana.