Hubungan Antara Struktur dan Aktivitas Biologis Vitamin D
1. Pendahaluan dan cara kerja
● 1α,25-Dihidroksivitamin D3 -> bentuk paling aktif dan dapat langsung digunakan
● mengatur penyerapan dan transportasi mineral penting -> untuk pemeliharaan tulang
● memiliki kemampuan antiproliferasi
● VDR (reseptor vitamin D) -> di ekspresikan oleh banyak sel kekebalan
● mulai diteliti untuk pengembangan agen inflamasi hingga pengobatan kanker
2. Cara kerja
Mekanisme kerja terbagi menjadi genomik dan non-genomik.
1. Genomik:
VDR membentuk heterodimer dengan reseptor retinoid X untuk transkripsi gen
1,25D3 dapat menjadi gen dengan pertumbuhan dan diferensiasi sel penyakit seperti kanker dan diabetes
2. Non-genomik
1,25D3 memulai sinyal pada membran plasma/sitosol
dimediasi -> Protein kinase teraktivasi mitogen dan kaskade pensinyalan fosfatidilinositol 3-kinase
reseptor steroid di membran (MARRS, ERp57, atau PDIA3), megalin, dan cubilin->
persinyalan cepat
1,25D3 + VDR -> kantong pengikat VDR alternatif melalui 6-cis konformasi -1,25D abilitas dengan mencegah hidroksilasi enzimatik
3. Analog Vit D
· Bagian terpenting dari vitamin D dan analognya -> afinitas terhadap VDR berimplikasi pada profil aktivitas
· Berpotensi penghambatan pertumbuhan sel, dan regulasi ekspresi gen terkait sel induk dalam sel kanker.
· Modifikasi double point modified (DPM): menggunakan modifikasi pada 2 titik biasanya rantai A siklik dan rantai samping
· rantai samping 1,25D2 -> potensi dalam menahan pertumbuhan sel dan menginduksi diferensiasi sel
· DesAnalog-C,D menggabungkan aspek struktur vit D dan retinoid -> retiferol berperan dalam pengobatan penyakit kulit hiper-proliferasiin viv
4. The Vitamin D A-Ring Conformation
Modifikasi dari 5,6-trans (PRI-1731 and PRI-33) meningkatkan aktivitas antiproliferatif tetapi tidak sebagai modifikasi sigle point (dipengaruhi struktur yang lain) serta meningkatkan
.
1. Pada PRI-1731, jika dibandingkan dengan 1,25D2 terdapat perubahan dari 5,6-cis menjadi 5,6-trans menunjukkan peningkatan stabilitas dengan mencegah hidroksilasi enzimatik dengan hCyp241
2. Pembalikan chirality pada C-24, dari 24S menjadi 24R (PRI-1733) tidak berpengaruh pada konversi metabolik
3. Pada series 5,6 trans, Penambahan C-22 hydroxyl with saturated (pada saturasi ikatan rangkap) C22-C23 Penambahan 22-hydroxyl dan saturasi ikatan rangkap C22-C23 menyebabkan berkurangnya stabilitas metabolit (PRI-1732) from 12% for PRI-1731 to 52% for its 22-hydroxy derivative PRI-1732. hal tersebut diduga karena efek electronic dan steric dengan enzim hydroxylating, sehingga Penambahan C-22 hydroxyl tidak begitu berpengaruh pada 5,6-cisvitamins,Penambahan C-22 hydroxyl pada rantai samping meningkatkan pengikatan dengan VDR, tetapi mengurangi aktifitas anti-proliferasi
4. PRI-174 dengan modifikasi 5,6-trans combined with C-22 hydroxyl and 24-epi configuration mematikan aktivitas diferensi atau mengakibatkan menurunnya aktivitas
5. C-22 hydroxy analogues PRI-1730
Pada struktur yang mengadopsi β-konformasi, menunjukkan aktivitas biologis dan stabilitas metabolik yang lebih tinggi dibandingkan α-konformasi karena mempunyai ikatan elektrostatis yang lebih kuat dengan VDR secara lebih kuat
5. Modifications to the Vitamin D Side-Chain
1. alkyls at C-25 berpengaruh pada binding affinity dengan VDR. Hal tersebut ditunjukkan dengan binding affinity dengan VDR pada 1916 lebih tinggi dibandingkan dengan 1906, sedangkan binding affinity dengan VDR pada 1917 lebih rendah dibandingkan dengan 1907.
2. PRI-1916 and PRI-1917 mempunyai konversi metabolik yang lebih tinggi dibandingkan 1,25D3 and 1,25D2.ccc
3. Rantai samping yang kaku dan lurus lebih baik dalam menghadapi resistensi metabolik, analog (24-trans) mempunyai efek biologis jangka panjang terhadap perlawanan sel kanker
4. walaupun pada 1916 mempunyai binding aktivitas yang lebih tinggi, Rantai samping (24 E ) dikombinasikan dengan modifikasi cincin-A mempunyai aktifitas anti-proliferasi yang lebih baik
5. Aktivitas diferensiasi dan aksi kalsemik dari analog baru menunjukkan diferesiasi agen potent yang lebih baik dibandingkan 1,25D3 serta mengurangi aksi kalsemik dibandingkan dengan 1,25D2
6. Analog (24 E ) dan (24 Z ) sama kuatnya dalam mengurangi kapasitas kloning dan aktivitas proliferasi sel kanker usus besar
7. Analog dimethyl (PRI-1906 and PRI-1916) tidak dapat menurunkan regulasi gen stemness, sedangkan RI-1907 dan PRI-1917 (analog dietil C-25) dapat menurunkan ekspresi gen stemness serta dapat mengurangi kapasitas proliferasi sel untuk menumbuhkan kembali sel tumor sehingga merupakan kandidat yang baik untuk
pencegahan kanker dan dapat berguna untuk post-treatmen kanker dengan konvensional kemoterapi
6. Modifikasi Cincin CD
● substituen metil pada C-13 dari 13,13-dimetil-des-C,D-1,25-dihidroksi-2 metilen-19-nor-vitamin D3 meniru cincin C dari 1,25D3. Analog ini masih mempertahankan sebagian besar aktivitas vitD
● modifikasi ekstensif pada cincin CD tidak mempengaruhi aktivitas fungsional vitD selama mempertahankan susunan 3D dari tiga hidroksil 1α, 3, dan 25, yang bertanggung jawab atas pengikatan VDR
● modifikasi cincin CD mengakibatkan penurunan efek kalsemik dari vitD
● Kelas baru analog vitamin D berbasis aromatik menegaskan bahwa mempertahankan ikatan hidrogen 1,25D3 penting untuk aktivitas transaktivasi dan modifikasi aromatik dari fragmen cincin CD menghilangkan aktivitas kalsemik
7. Prospek Modifikasi Struktur Vitamin D
● Modifikasi vitD mendasari pencarian kandidat obat baru. Modifikasi yang bermanfaat adalah pada cincin A, sistem triena, fragmen cincin CD, dan rantai samping
● Penggabungan beberapa modifikasi pada berbagai bagian molekul dapat menghasilkan agonis VDR yang kuat. Namun jumlah kemungkinan kombinasinya sangat banyak dan hasil akhir dari kombinasi tidak dapat diprediksi (dapat meningkatkan/menghilangkan aktivitasnya).
● Diperlukan pendekatan kristalografi baru untuk mendapatkan data kristal tunggal beresolusi tinggi dari VDR asli, selain untuk protein model terpotong.
● Pendekatan docking terkomputerisasi berguna untuk merancang agonis VDR, dan merancang antagonis VDR untuk menguji korelasi antara struktur dan fungsi Vit D.
8. Kesimpulan
Analog yang dimodifikasi sangat penting untuk mengembangkan pemahaman tentang bagaimana vitD dapat memediasi berbagai peran biologis yang berbeda, terutama analog yang kuat dan tidak memiliki efek kalsemik, untuk studi diferensiasi sel dan sebagai agen antikanker yang potensial.
● Analog dengan modifikasi aromatik dari fragmen cincin CD memiliki efek kalsemik yang berkurang.
● Ikatan hidrogen dari 1,25D3 penting untuk aktivitas transaktivasi
● vitD dengan modifikasi cincin-A gabungan geometri rantai samping merupakan agen anti-proliferasi yang kuat.
● Geometri rantai samping yang kaku dan lurus memberikan ketahanan terhadap katabolisme melalui hidroksilasi enzimatik
● VitD dan analognya berikatan dengan VDR juga penting untuk mengungkap
fungsinya, seperti keberadaan cincin A vitD dalam konformasi β-chair, dibandingkan konformasi α-chair
● Terlalu banyak modifikasi struktural dapat menyebabkan hilangnya aktivitas biologis vit D sepenuhnya.
