Cemento óseo impregnado de

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Reseña sobre conceptos actuales

Cemento óseo impregnado de

antibiótico para la profilaxis de la infección de la artroplastia total

POR WILLIAM A.JIRANEK,MD,ARLEN D.HANSSEN,MD, Y A.SETH GREENWALD,DPHIL (OXON)

¾ No está indicado usar cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis de la infección en pacientes sin alto riesgo de infección sometidos a una artroplastia cementada primaria de rutina o de revisión.

¾ Las propiedades mecánicas y de elución de los productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico premezclados son superiores a las preparaciones mezcladas manualmente.

¾ La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha autorizado el uso de productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico sólo para la segunda etapa de una revisión articular total en dos tiempos, después de la extracción de la prótesis original y la erradicación de la infección periprotésica activa.

¾ El uso de cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis de la infección en la segunda etapa de la revisión articular total en dos tiempos implica bajas dosis de antibióticos.

¾ No se puede tratar la infección activa con los productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico, pues este tratamiento requiere dosis más altas de antibióticos.

La infección de una herida profunda después de una artroplastia total es una de las complicaciones más devastadoras que enfrentan tanto el médico como el paciente. El cemento óseo impregnado de antibiótico es un coadyuvante bien aceptado para el tratamiento de una infección establecida. Sin embargo, la función que cumple a la hora de prevenir la infección continúa siendo controvertida debido a los problemas de farmacorresistencia, eficacia y costo. Analizamos las ventajas y desventajas del uso actual de cemento óseo impregnado de antibiótico y concluimos que su uso profiláctico se debe limitar a grupos de alto riesgo que hayan demostrado una prevalencia más alta de contraer una infección protésica profunda que la población en general. El cemento óseo impregnado de antibiótico debe ser considerado un método de defensa contra la contaminación directa en el momento de la cirugía o durante el período posoperatorio a medida que cicatriza la herida.

Tratamiento en comparación con profilaxis (cemento óseo impregnado de antibiótico en altas dosis o bajas dosis)

Está bien establecido el empleo de sistemas de liberación local de antibióticos, como cemento óseo impregnado de antibiótico, en el tratamiento de la infección musculoesquelética^1-4. Se ha comprobado que es conveniente contar con no menos de 3,6 g de antibiótico por 40 g de cemento acrílico para lograr una cinética de elución eficaz y niveles terapéuticos sostenidos de

antibiótico⁵. Desde el punto de vista clínico, quedó demostrada la inocuidad de las dosis de hasta 6 a 8 g de antibiótico por lote de 40 g de cemento óseo cuando se utiliza cemento óseo impregnado de antibiótico en forma de microesferas o espaciadores⁴. Esta dosis alta es importante para la elución sostenida de antibióticos en niveles terapéuticos para los microorganismos patógenos que se están tratando.

A diferencia del tratamiento, la profilaxis requiere bajas dosis de antibiótico en el cemento óseo para evitar los efectos mecánicos adversos sobre el cemento destinado a la fijación mecánica de un implante. Por lo general, las características del cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis se definen como 1 g de antibiótico en polvo por 40 g de cemento óseo (Fig. 1). Las características mecánicas del cemento óseo impregnado de antibiótico se analizarán en detalle más adelante.

Recientemente, se han lanzado al mercado seis productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis después de la autorización 510(k) de la FDA (Tabla I). Éstos son cemento óseo Cobalt G-HV con 0,5 g de gentamicina por 40 g de cemento óseo (Biomet, Warsaw, Indiana), cemento óseo Palacos G con 0,5 g de gentamicina por 40 g de cemento óseo (Biomet), cemento óseo DePuy 1 con 1 g de gentamicina por 40 g de cemento óseo (DePuy Orthopaedics, Warsaw, Indiana), cemento óseo Cemex Genta con 0,5 g de gentamicina por 40 g de cemento óseo (Exactech, Gainesville, Florida), cemento óseo VersaBond AB con 1 g de gentamicina por 40 g de cemento óseo (Smith and Nephew, Memphis, Tennessee) y cemento óseo Simplex P con 1 g de tobramicina por 40 g de cemento óseo (Stryker Orthopaedics, Mahwah, Nueva Jersey).

Es importante destacar que estos productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico fueron aprobados por la FDA para la segunda etapa de una revisión articular total en dos tiempos después de erradicar la infección activa y no específicamente para prevenir la infección periprotésica profunda en pacientes sometidos a una artroplastia total primaria o de revisión. Como éstos son productos de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis, no resultan apropiados para construir espaciadores o microesferas de cemento en el tratamiento de una infección musculoesquelética establecida.

¿Por qué las prótesis articulares son sensibles a la infección bacteriana?

Todos los procedimientos quirúrgicos son vulnerables a la contaminación bacteriana. Maathuis y otros⁶ cultivaron muestras de escariadores acetabulares y raspas femorales utilizadas durante artroplastias totales de cadera primarias de sesenta y siete pacientes, veinte (30%) de los cuales presentó, por lo menos, un cultivo positivo. Es probable que otros procedimientos a cielo abierto de duración comparable tengan niveles similares de contaminación, pero la presencia de biomateriales expone a los pacientes sometidos a una artroplastia a un mayor riesgo de infección profunda.

Los biomateriales muestran mayor susceptibilidad a la colonización bacteriana, que es multifactorial. Después del implante, el huésped interactúa con el biomaterial formando una película de acondicionamiento (denominada biopelícula) sobre su superficie y una reacción inmunitaria hacia el material extraño⁷. Alrededor de un implante con daño tisular en progreso, aparece una zona fibroinflamatoria inmunoincompetente que se agranda y autoperpetúa, lo que genera mayor susceptibilidad a la infección⁸. Muchos de los microorganismos que logran alcanzar la superficie del biomaterial tienen la capacidad de adherirse a éste⁹. La adhesión bacteriana depende de las propiedades fisicoquímicas individuales de las bacterias y el biomaterial. Estas características de la superficie, como polaridad o rugosidad de la superficie, determinan diversos mecanismos de fijación bacteriana. No hay datos que indiquen que la localización anatómica de la articulación reconstruida (por ejemplo, la cadera o la rodilla) incida en la propensión a la infección.

En un experimento in vitro, el cemento óseo fue colonizado por estafilococos coagulasa-negativos en mayor número que el observado en otros biomateriales¹⁰. La mayor colonización bacteriana dependió del tiempo y demostró ser quince veces más alta que la observada en acero inoxidable y aluminio y cuatro veces más alta que la observada en polietileno de alta densidad¹⁰. Otro experimento expuso implantes bioinertes de acero inoxidable, aleación de titanio, hidroxiapatita incrustada bioactiva y titanio revestido de hidroxiapatita a estafilococos coagulasa-negativos¹¹. Los análisis revelaron que las bacterias se adherían más a la hidroxiapatita incrustada que a los otros tres materiales. No se determinó si este efecto se debía a la rugosidad o a las propiedades fisicoquímicas de la superficie.

La rugosidad de la superficie del biomaterial parece, por cierto, influir en la tasa de adhesión bacteriana. Se expusieron a Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos muestras lisas y pulidas con arena de polímero puro (poli-L-lactato), un polímero compuesto (hidroxiapatita/poli-L-lactato) y acero inoxidable¹². Staphylococcus aureus mostró una preferencia por el metal y el polímero compuesto respecto del polímero puro, mientras que los estafilococos coagulasa-negativos no mostraron preferencia por ninguno de estos biomateriales específicos. La mayor colonización por ambos microorganismos de las muestras pulidas con arena demostró la influencia de la rugosidad de la superficie sobre el crecimiento bacteriano. En conjunto, estos datos indican que la unión a los receptores de la superficie celular, y la química y la carga de la superficie del biomaterial influyen en las interacciones de los implantes protésicos con las bacterias y los tejidos del huésped¹³.

Las bacterias que se adhieren a los biomateriales pueden encerrarse en una matriz de biopelícula hidratada de

polisacáridos y proteínas. La incubación de diferentes cepas bacterianas en múltiples biomateriales reveló que las bacterias de flotación libre (planctónicas) son más sensibles a los antibióticos que las mismas bacterias (sésiles) encerradas dentro de la biopelícula⁷. Los microorganismos sésiles son altamente resistentes a los antibióticos y utilizan múltiples mecanismos para alcanzar esa resistencia¹⁴. Entre los posibles mecanismos se encuentran penetración diferida del antibiótico en la matriz extracelular de la biopelícula, enlentecimiento de la velocidad de crecimiento de los microorganismos sésiles y cambios fisiológicos desencadenados por la interacción de los microorganismos con una superficie¹⁵. Estos mecanismos de resistencia difieren de los plásmidos, los transposones y las mutaciones que otorgan resistencia innata a las bacterias (planctónicas).

Asimismo, algunas de las biopelículas serían producidas por el huésped y no por las bacterias.

Hay muchas áreas de investigación vinculadas con el tratamiento de infecciones establecidas relacionadas con biopelículas y el tema del tratamiento escapa al alcance de este artículo. Las estrategias de prevención contra la formación de biopelículas se ha orientado fundamentalmente a las técnicas de modificación de la superficie, tales como revestimientos antibióticos sobre los implantes^16,17. Las líneas de invetigación más modernas consisten en revestir los implantes con un péptido inhibidor del RNAIII (RIP, por su sigla en inglés), que inhibe la patogenia de los estafilococos e interrumpe la comunicación entre células bacterianas (mecanismo conocido como percepción de quorum)¹⁸. En un modelo de rata de injerto vascular, la aplicación local de RIP inhibió por completo la formación de biopelículas de Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos farmacosensibles y farmacorresistentes¹⁸.

Hasta la fecha, el cemento óseo impregnado de antibiótico utilizado como revestimiento de un implante ha sido el método fundamental y el único práctico para la liberación local de antibióticos en el contexto clínico de artroplastia total. No se sabe en qué medida los antibióticos locales liberados por el cemento óseo impregnado de antibiótico reducen la infección al interferir con la formación de una biopelícula o simplemente por erradicar las bacterias planctónicas que posiblemente estén próximas a la prótesis. También vale destacar que muchas infecciones próximas a los implantes no están relacionadas con la formación de una biopelícula. Varios investigadores han demostrado que la biopelícula se puede formar con facilidad sobre el cemento óseo impregnado de antibiótico^19-21. Estas notificaciones indican que la liberación local de antibióticos puede reducir pero no eliminar totalmente la producción de biopelícula; esto tiene particular validez cuando el biomaterial impregnado de antibiótico es polimetilmetacrilato.

Cemento óseo como vehículo de liberación de fármacos

La liberación de antibióticos a partir del cemento óseo es un proceso complejo; el tipo de antibiótico^5,22, el tipo de cemento óseo²³ y las condiciones de mezclado^24-26 son variables importantes. El antibiótico es liberado de la superficie del cemento y de grietas y huecos en el cemento^23,27. El carácter polimérico del polimetilmetacrilato permite el ingreso de líquidos fisiológicos, lo que posibilita la elución del antibiótico incorporado, pero la hidrofobia relativa del cemento óseo permite la elución eficaz de sólo el 10% del antibiótico²⁸. Si bien la mayor parte de la liberación antibiótica se produce en las primeras nueve semanas, es probable que haya una liberación lenta de antibiótico continuada por la aparición de grietas, con pruebas de que la fractura del manto de cemento puede liberar niveles sustanciales de antibiótico muchos años después del implante^29,30.

El curso temporal de la liberación y la cantidad de antibiótico que se libera del cemento dependen de factores inherentes al cemento, como la porosidad, así como de la superficie global de cemento óseo expuesta a los tejidos del huésped. Por ejemplo, se ha observado que los cementos óseos Palacos tienen niveles más altos de elución que otros tipos de cemento óseo^23,27. Esta diferencia se atribuye a su mayor porosidad. Algunos antibióticos eluyen del cemento óseo mejor que otros²². La mayoría de los estudios sobre este tema ha evaluado productos de cemento óseo impregnado de altas dosis de antibióticos y ha mostrado que los tipos de mezcla incidirían en los tipos de elución de antibiótico ³¹. Por ejemplo, en un estudio de elución de antibióticos a partir de cemento óseo Simplex, que incluía antibióticos cefazolina (4,5 g por 40 g de cemento en polvo), ciprofloxacina (6 g por 40 g de polvo), clindamicina (6 g por 40 g de polvo), ticarcilina (12 g por 40 g de polvo), tobramicina (9,8 g por 40 g de polvo) y vancomicina (4 g por 40 g de polvo), la clindamicina, la vancomicina y la tobramicina presentaron buenas características de elución hacia el hueso y el tejido de granulación circundantes³².

Otro estudio investigó las características de elución de 2 g de vancomicina sola o en combinación con 2 g de imipenem- cilastatina de tres tipos diferentes de cemento óseo³¹. Cuando se utilizó vancomicina sola, el cemento óseo CMW1 liberó un total de 7,98 mg del antibiótico; el Palacos R, 7,74 mg y el Simplex P, 6,76 mg. Con el agregado de imipenem-cilastatina, la cantidad total de vancomicina liberada por estos tres cementos aumentó en 30,58%, 50,52% y 50,15%, respectivamente. Es probable que el efecto observado en estos estudios esté relacionado con la mayor porosidad del cemento óseo a medida que se mezclan cantidades cada vez más altas de antibióticos en polvo.

Tipos de uso de cemento óseo impregnado de antibiótico

En una encuesta a 1.015 profesionales del campo de la cirugía reconstructiva de adultos en los Estados Unidos, sólo el 56%

utilizaba cemento óseo impregnado de antibiótico en la práctica³³. De los que respondieron que empleaban cemento óseo impregnado de antibiótico, >90% lo destinaba a profilaxis adicional durante la artroplastia primaria en pacientes con una articulación previamente infectada y el 67% lo utilizaba en forma selectiva para revisiones asépticas de artroplastia de cadera o rodilla (es decir, se lo empleaba para menos de un tercio de los procedimientos de revisión aséptica). El 11% de los encuestados utilizaba regularmente cemento óseo impregnado de antibiótico para la artroplastia total primaria de rutina. En cambio, datos de los Registros Articulares Escandinavos [Scandinavian Joint Registries] indicaron que el 95% de las artroplastias de revisión de cadera o rodilla se valen del uso profiláctico de cemento óseo impregnado de antibiótico^34,35. Se comunicó que el 48% de los cirujanos de Noruega^35,36, respecto del 85% de los de Suecia³⁴, utilizaba cemento óseo impregnado de antibiótico para la artroplastia primaria. En el Proyecto Nacional de Resultados de Artroplastias de Cadera de Gran Bretaña [National Hip Replacement Outcome Project], el 69% de los cirujanos encuestados utilizaba cemento óseo impregnado de antibiótico en sus artroplastias totales de cadera primarias, aunque no se esclareció si se hacía de manera selectiva o generalizada³⁷.

No se sabe en qué medida la falta de aprobación de la FDA respecto del uso de cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis en la artroplastia total primaria ha incidido en estos tipos de uso en los Estados Unidos. Ahora que se ha aprobado el cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis para la segunda etapa de la artroplastia de reimplante, después de haber erradicado la infección, hay grandes posibilidades de que aumente el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico con fines profilácticos en la artroplastia total primaria.

Posibles ventajas del uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis de la infección bacteriana

La experiencia clínica obtenida en las últimas tres décadas junto con datos de varios estudios experimentales conforman la base fundamental para el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico como método profiláctico para disminuir la prevalencia de infección periprotésica profunda. En un experimento canino, el uso de cemento óseo impregnado de gentamicina redujo considerablemente la tasa de infección relacionada con el implante respecto de la vinculada con el empleo de cemento óseo simple (p < 0,05)³⁸. Este resultado quedó confirmado en un modelo de conejo que comparó cemento óseo impregnado de tobramicina con cemento óseo simple^39,40.

En los estudios clínicos de todo el mundo, los antibióticos mezclados más a menudo con cemento óseo han sido la gentamicina, la cefuroxima y la tobramicina34,36,41-43

. En los Estados Unidos, la tobramicina ha sido el antibiótico utilizado con mayor frecuencia, sobre todo porque el producto se presenta en forma de polvo. De los tres antibióticos, la gentamicina ha sido, en términos generales, la más utilizada y la más exhaustivamente estudiada⁴⁴. No sabemos de ningún estudio clínico que haya comparado la eficacia de un cemento óseo impregnado de antibiótico con la de otro respecto del tipo de antibiótico o del tipo de cemento óseo empleado. Conocemos sólo tres estudios aleatorizados prospectivos que evaluaron la eficacia del cemento óseo impregnado de antibiótico para la artroplastia primaria^41,43,45.

En un estudio aleatorizado prospectivo reciente de 340 artroplastias totales de rodilla primarias⁴¹, se utilizó cemento óseo impregnado de cefuroxima para la fijación de 178 rodillas (Grupo 1) y cemento simple para 162 rodillas (Grupo 2). No hubo infecciones profundas en el Grupo 1, mientras que sobrevino una infección profunda en cinco (3,1%) de las 162 rodillas del Grupo 2 (p = 0,0238). El análisis adicional reveló que todas las infecciones afectaron a pacientes que padecían diabetes mellitus⁴². Del grupo de setenta y ocho diabéticos, cuarenta y uno recibieron cemento impregnado de cefuroxima (Grupo 1), en tanto que treinta y siete fueron tratados con cemento simple (Grupo 2). En el Grupo 1, no se observó ninguna infección profunda, pero cinco (14%) de las rodillas del Grupo 2 presentaron una infección (p = 0,021)⁴². Es importante destacar que si se hubiesen retirado del estudio a los diabéticos de alto riesgo, no habría habido infección en ningún paciente del Grupo 1 ni del Grupo 2.

Otro estudio de 295 pacientes sometidos a artroplastia de cadera o rodilla no comunicó ninguna diferencia en los resultados entre el uso de cefuroxima como aditivo del cemento óseo y la administración intravenosa de cefuroxima⁴³. El pequeño número de pacientes de ese estudio impide extraer alguna conclusión específica basada en estos datos. Es probable que se requieran estudios con una cantidad mucho mayor de pacientes para determinar una diferencia en las tasas de infección de pacientes que no son considerados de alto riesgo. En un estudio clínico aleatorizado prospectivo más grande de 1.688 artroplastias de cadera⁴⁵, el grupo tratado con antibióticos sistémicos presentó una cantidad considerablemente mayor de infecciones profundas (trece; 1,6%) a los dos años de posoperatorio que el grupo tratado con cemento óseo impregnado de gentamicina (tres infecciones; 0,4%) (p < 0,05). Sin embargo, a los 10 años, otras dos infecciones en el grupo tratado con cemento óseo impregnado de gentamicina eliminó la diferencia significativa en la tasa de infección entre los dos grupos⁴⁵.

En lo que creemos que fue el primer estudio retrospectivo sobre cemento óseo impregnado de antibiótico, una tasa de infección del 6% en un grupo de referencia histórico de artroplastias de cadera practicadas sin cemento impregnado de antibiótico se redujo a alrededor del 2% después de 1.655 artroplastias de cadera efectuadas con cemento óseo Palacos

impregnado de gentamicina⁴⁶. Según otra revisión retrospectiva de 1.542 artroplastias totales de cadera, no se presentaron diferencias significativas en la tasa de infección entre las artroplastias totales de cadera primarias practicadas con cemento óseo impregnado de gentamicina y las realizadas sin este tipo de cemento⁴⁷. No obstante, cuando se lo empleó en operaciones secundarias, el cemento óseo impregnado de gentamicina determinó resultados significativamente mejores, con una tasa de infección del 0,81% respecto de una tasa del 3,46% después de los procedimientos practicados con cemento simple⁴⁷. Es probable que esto se haya debido a una infección latente y no reconocida después de algunos de los procedimientos de revisión.

Un gran estudio retrospectivo analizó los datos de 22.170 artroplastias totales de cadera primarias del Registro Noruego de Artroplastia [Norwegian Arthroplasty Register] durante el período de 1987 a 2001³⁶. La tasa de infección fue 1,8 veces más alta en los pacientes que recibieron sólo profilaxis antibiótica sistémica (5.960 artroplastias totales de cadera) que en aquellos en los que ésta se combinó con cemento óseo impregnado de gentamicina (15.676 artroplastias totales de cadera) (p = 0,01)³⁶. Otro estudio retrospectivo de 92.675 artroplastias de cadera primarias y de revisión enumeradas en el Registro Articular Sueco [Swedish Joint Registry] presentó conclusiones similares que favorecieron el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico para las artroplastias de cadera tanto primarias como de revisión³⁴. El efecto del cemento óseo impregnado de antibiótico para disminuir la prevalencia de infección fue más evidente en las artroplastias de revisión que en las primarias. También es importante destacar que en el período de estudio, entre 1978 y 1990, la tasa de infección descendió en todos los pacientes, con uso de cemento óseo impregnado de antibiótico o sin él, debido a otros métodos de control de infecciones introducidos en este lapso^34,48.

Sobre la base de estos estudios retrospectivos, el cemento óseo impregnado de antibiótico sería eficaz para la profilaxis de la infección bacteriana en pacientes tratados con artroplastia total (Tabla II). El interrogante fundamental es si, en la era actual de artroplastia con una tasa sumamente baja de infección, los beneficios de la profilaxis con cemento óseo impregnado de antibiótico son superados por las desventajas vinculadas con su uso de rutina.

Posibles desventajas del uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico

Las principales preocupaciones respecto del cemento óseo impregnado de antibiótico son la posibilidad de efectos perjudiciales sobre las características mecánicas o estructurales del polimetilmetacrilato cuando se mezclan antibióticos, la toxicidad sistémica relacionada con altos niveles de antibióticos eluidos del cemento, las reacciones alérgicas al antibiótico específico empleado, la aparición de bacterias farmacorresistentes y el costo.

Resistencia mecánica

El agregado de>4,5 g de gentamicina en polvo por envase de 40 g de cemento⁴⁹ o el agregado de antibióticos líquidos⁵⁰ causa una disminución de la resistencia a la compresión hasta un nivel inferior al de las normas de la Sociedad Estadounidense de Pruebas y Materiales (ASTM). La gentamicina en concentraciones de 0,5 g, 1,0 g y 2,0 g por 40 g de cemento óseo acrílico Palacos ha mostrado reducir de manera sustancial la resistencia al cizallamiento del cemento⁵¹, un factor que influirá en la formación de grietas en situaciones de carga dinámica prolongada. La gentamicina líquida mezclada con el cemento óseo es potente y bactericida, pero las propiedades mecánicas de este cemento impregnado de antibiótico son mucho menores⁵². El uso de antibióticos en altas dosis en espaciadores de cemento óseo (>2 g de antibiótico por 40 g de cemento) implantados en procedimientos de revisión en tiempos pueden dar lugar a ahorros considerables de costos hospitalarios y una mejor atención al paciente. Sin embargo, las pruebas no avalan el uso de rutina de antibióticos en altas dosis en el cemento utilizado para la fijación de prótesis. Aunque no hay datos que demuestren que el cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis (<2 g de antibiótico por 40 g de cemento) prevenga la infección, tampoco hay pruebas de que esta práctica disminuya el rendimiento mecánico del cemento⁴⁴.

Recientemente, se ha comunicado que la resistencia es un 36% menor en el cemento óseo Simplex P con tobramicina genérica (Pharma-Tek, Huntington, Nueva York) mezclada en forma manual que en el cemento óseo impregnado de tobramicina preparado comercialmente (Simplex with Tobramycin; Stryker Orthopaedics) y en el cemento Simplex P simple²⁴. Estos resultados contrastan directamente con los de dos estudios previos^53,54, en los que el agregado de gentamicina en polvo al cemento óseo Palacos R (Smith and Nephew), o eritromicina más colistín³⁷ o tobramicina en polvo al cemento óseo Simplex P¹ no disminuía la resistencia a la fatiga en comparación con los respectivos controles de cemento simple. Esto se cumplía se hubiese centrifugado o no el cemento.

También se ha evaluado la influencia del método de mezcla de la gentamicina con el cemento óseo. Un estudio reveló que no había diferencias significativas entre las propiedades del cemento al que se le había añadido gentamicina mediante un mezclador de polvo mecánico comercial y las propiedades del cemento óseo impregnado de antibiótico comercialmente mezclado²⁵. Los autores de ese estudio sugirieron que es más probable obtener una mezcla uniforme y reproducible con el empleo en el quirófano de este mezclador de polvo que con mezclado manual. Es importante pulverizar de manera cuidadosa los antibióticos en polvo cristalinos cuando se efectúa la mezcla manual para minimizar sus efectos sobre las propiedades

mecánicas del cemento óseo.

Se ha observado que, en comparación con la mezcla manual, el mezclado al vacío aumenta de manera significativa la resistencia a la fatiga por tracción del cemento óseo (p < 0,0001)⁵⁵. Cuando se aplicó la misma metodología de investigación de laboratorio, dos de tres cementos óseos impregnados de antibiótico preenvasados con autorización 510(k) fueron más débiles que sus homólogos de cemento simple⁵⁶. En el mismo estudio, el cemento óseo en el que se había mezclado tobramicina manualmente y al vacío (1 g de antibiótico por 40 g de cemento) resultó más débil que el cemento correspondiente mezclado al vacío preenvasado (p < 0,006) y más débil que todos los demás cementos mezclados al vacío evaluados.

Es importante destacar que estos estudios in vitro de cemento óseo demostraron una desventaja teórica del cemento óseo impregnado de antibiótico. Hasta la fecha, los estudios clínicos no han revelado un aumento de la tasa de aflojamiento mecánico con el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis.

Toxicidad

Hasta donde sabemos, no ha habido ninguna notificación de toxicidad sistémica relacionada con el cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis. La estrategia más frecuente en la mayoría de los estudios ha sido evaluar las concentraciones séricas del antibiótico para permitir la comparación con las concentraciones después de la administración intravenosa de antibióticos.

Muchos de los autores de estos estudios evaluaron los niveles vinculados con el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico en altas dosis. Por ejemplo, en un estudio farmacocinético de diez pacientes tratados con artroplastia total de cadera primaria en las que se había utilizado cemento óseo impregnado de vancomicina (2 g de antibiótico por 40 g de cemento), los niveles sanguíneos eran <3 µg/ml (treinta veces más bajos que el umbral tóxico), y no se detectó vancomicina en orina después del décimo día⁵⁷.

En un informe reciente, se recolectaron muestras de sangre, orina y líquido de drenaje durante setenta y dos horas de posoperatorio para establecer las características de elución del cemento óseo Simplex impregnado de tobramicina en baja dosis (Howmedica, Limerick, Irlanda) de diez pacientes que habían sido sometidos a una artroplastia total de cadera primaria⁵⁸. Se observaron altas concentraciones de tobramicina en el líquido de drenaje, con un nivel medio de 103 µg/L a la hora, que descendió a 15,1 µg/L a las cuarenta y ocho horas. El nivel sérico medio de tobramicina alcanzó un pico a las tres horas (0,94 µg/

L) y disminuyó a 0,2 µg/L a las cuarenta y ocho horas. El nivel urinario medio de tobramicina alcanzó un pico a las doce horas (57,8 µg/L) con un descenso a 12,6 µg/L a las veinticuatro horas. Estos excelentes niveles locales de antibióticos, con mínima absorción sistémica, indican que la utilización de cemento impregnado de esta dosis de antibiótico es un método eficiente e inocuo de administración de antibióticos en la artroplastia total de cadera. Otros han hallado niveles de similar inocuidad con dosis de tobramicina aun más altas ². El nivel sérico sistémico pico registrado de tobramicina fue <3 μg/L, pese al uso de hasta 3,6 g de tobramicina en polvo por 40 g de cemento óseo.

Si bien no ha habido indicios de toxicidad sistémica, se ha llevado a cabo una considerable investigación respecto de la toxicidad local, con particular referencia a la función de osteoblastos y osteocitos. Desconocemos datos médicos de este efecto celular negativo, pero los resultados de los estudios in vitro plantean cierta preocupación. Estas preocupaciones son más pertinentes con el cemento óseo impregnado de antibiótico en altas dosis, con el que los niveles locales de antibióticos pueden superar los 2.000 µg/ml⁵⁹. Un estudio expuso células tipo osteoblastos humanos obtenidas de hueso esponjoso a medios que contenían diversas concentraciones de gentamicina (de 0 a 1.000 µg/ml) durante cuatro días⁶⁰. En todos los cultivos con concentraciones de gentamicina >100 µg/ml, hubo una disminución significativa (p <0,05) de la actividad de fosfatasa alcalina.

También disminuyó la incorporación de 3H-timidina (p < 0,05) con concentraciones de gentamicina >100 µg/ml, y se observó disminución del ADN total (p < 0,05) con concentraciones de 700 µg/ml. Otro estudio sobre el efecto de la tobramicina en niveles de 0 a 10.000 µg/ml sobre las células tipo osteoblasto demostró que niveles locales <200 µg/ml no ejercieron ningún efecto sobre la replicación de los osteoblastos⁶¹. Las concentraciones de tobramicina de 400 µg/ml redujeron la replicación celular, mientras que las concentraciones de 10.000 µg/ml causaron muerte celular.

También se ha estudiado el efecto de la cefazolina y la vancomicina en concentraciones de 0 a 10.000 µg/ml sobre las células tipo osteoblasto⁶². Los resultados de este estudio revelaron que niveles locales de vancomicina <1.000 µg/ml ejercieron escaso efecto o ninguno sobre la replicación de los osteoblastos, mientras que concentraciones de 10.000 µg/ml provocaron muerte celular. Las concentraciones de cefazolina de 100 µg/mL no tuvieron ningún efecto sobre la replicación de osteoblastos, las concentraciones de 200 µg/ml disminuyeron la replicación celular y los niveles de 10.000 µg/ml causaron muerte celular⁶². Aparentemente, la vancomicina es menos tóxica para los osteoblastos que la cefazolina o los aminoglucósidos en las concentraciones más altas que suelen alcanzar los vehículos actuales de liberación local de antibióticos.

Reacción alérgica

No estamos al tanto de ninguna notificación de reacciones alérgicas a cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas o altas

dosis. De todos modos, hasta ahora, los antibióticos predominantes empleados en el cemento óseo impregnado de antibióticos han sido gentamicina y tobramicina, que tienen perfiles de alergia favorables. Richter-Hintz y otros⁶³ comunicaron un caso de una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV a polimetilmetacrilato con agregado de gentamicina. El aumento de las tasas de resistencia de las bacterias aisladas de articulaciones de cadera infectadas, en particular estafilococos, ha instado a que los investigadores propugnen el uso de otros antibióticos o combinaciones de antibióticos para la profilaxis. Estas investigaciones han involucrado fundamentalmente vancomicina o cefalosporinas⁶⁴.

Es posible que se observe un episodio alérgico si otros antibióticos, tales como cefalosporinas, se utilizan con más regularidad en el cemento óseo impregnado de antibiótico. En este contexto, la aparición de una reacción alérgica exigiría retirar la prótesis y todo el cemento impregnado de antibiótico. Por ahora, parece prudente que los cirujanos eviten el uso de un determinado antibiótico en el cemento óseo, si el paciente presenta alergia demostrada a ese antibiótico.

Resistencia a los antibióticos

La aparición de microorganismos farmacorresistentes es una preocupación cada vez mayor para la sociedad. En Norteamérica, gran parte de la preocupación se ha concentrado en los estafilococos resistentes a la meticilina y los enterococos resistentes a la vancomicina. El cemento impregnado de antibiótico tiene una superficie óptima para la colonización y la exposición prolongada a antibióticos en concentraciones subinhibitorias permite que aparezca resistencia por mutación^21,65-69. La superficie del cemento óseo es un sustrato adecuado para el crecimiento bacteriano, aun en presencia de antibióticos⁶⁶. La adhesión de bacterias al polimetilmetracrilato induce una marcada disminución de la sensibilidad a múltiples antibióticos⁷⁰. Resulta interesante destacar que cada tipo de cemento óseo tiene una ventana de eficacia diferente con respecto a la reducción de la formación de biopelícula, que no está relacionada con la cinética de liberación de gentamicina⁷¹. Esta capacidad de los microorganismos de crecer sobre cemento óseo impregnado de antibiótico y estar expuestos a niveles subinhibitorios de antibióticos que pueden inducir resistencia por mutación es una clara razón para ser prudente respecto del uso clínico generalizado de cemento óseo impregnado de antibiótico con fines profilácticos.

En un modelo de rata de un procedimiento ortopédico contaminado con un inóculo de estafilococos coagulasa-negativos sensibles a gentamicina en baja dosis, se implantó por vía subcutánea cemento óseo que contenía gentamicina o solución salina (control)⁶⁵. Si bien se observó una tasa global de infección más baja en el grupo con cemento impregnado de gentamicina (73%

en comparación con 41%), ese grupo presentó una tasa significativamente más alta de infección por estafilococo coagulasa- negativo resistente a la gentamicina (78% en comparación con 19%, p < 0,01). Los autores concluyeron que el cemento impregnado de gentamicina podría no llegar a ser apropiado para la cirugía de revisión si ya se lo ha empleado en la cirugía previa. Varios estudios clínicos han corroborado esta preocupación acerca de la aparición de resistencia^65,72,73.

Un estudio de pacientes sometidos a cirugía de revisión debido a presunto aflojamiento aséptico, cuyas cirugías primarias habían sido practicadas, en su mayoría, con cemento óseo impregnado de gentamicina, comunicó que el cultivo de especímenes de la mayor parte de las prótesis desarrolló cepas bacterianas resistentes⁷⁴. Estas bacterias recuperadas eran resistentes a gentamicina con concentraciones inhibitorias mínimas >512 mg/L y concentraciones bactericidas mínimas >1.024 mg/L.

De noventa y un pacientes con una infección profunda causada por estafilococos coagulasa-negativos, veintisiete presentaban múltiples cepas del microorganismo, muchas de las cuales eran resistentes a los antibióticos empleados anteriormente⁷². El uso de cemento impregnado de gentamicina en la artroplastia primaria se relacionó con aparición de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a gentamicina en la infección profunda posterior: sobrevino una infección resistente a gentamicina en el 88% de los pacientes en quienes se había empleado cemento óseo impregnado de gentamicina para la artroplastia primaria, pero sólo en el 16% de los pacientes en quienes se había utilizado cemento simple para la artroplastia primaria. Setenta y dos pacientes tratados con artroplastia de intercambio en un tiempo con cemento óseo impregnado de gentamicina tuvieron una tasa global de ineficacia del 13% por recurrencia de la infección. La tasa de ineficacia fue del 21% en los pacientes infectados por estafilococos coagulasa negativos resistentes a la gentamicina y del 8% en el grupo no infectado.

Otro estudio comunicó crecimiento de estafilococos coagulasa-negativos en cultivos de especímenes tomados de pacientes antes y dos semanas después de una artroplastia total de cadera con cemento impregnado de gentamicina y sin antibióticos sistémicos⁷³. Sólo se hallaron estafilococos resistentes a la gentamicina después de la operación en el 20% de sesenta y cuatro pacientes. Una de las principales preocupaciones acerca de este tipo de resistencia es que el uso de cemento impregnado de gentamicina será ineficaz para el tratamiento y el reimplante posterior de una nueva prótesis, que requerirá el uso de antibióticos diferentes⁶⁵.

En un estudio que recuperó cuarenta y ocho cepas bacterianas de cultivos de especímenes de veintiséis artroplastias totales de cadera complicadas por infección, las cepas consistieron en estafilococos coagulasa-negativos (diecisiete), Staphylococcus aureus (cuatro), Staphylococcus hominis (tres), Staphylococcus capitis (dos), Staphylococcus haemolyticus (uno), Staphylococcus

sciuri (uno), especies de Micrococcus (uno) y Propionibacterium acnes (diecinueve)⁷⁴. Sobre la base de las concentraciones bactericidas mínimas, la ciprofloxacina fue el antibiótico más activo, seguido en orden decreciente por cefamandol, vancomicina, cefotaxima, gentamicina, ácido fusídico y eritromicina. Los investigadores concluyeron que practicar cultivos bacterianos en especímenes de prótesis extraídas durante la revisión de artroplastia total de cadera mejoró la antibioticoterapia posoperatoria y deberá reducir la necesidad de revisión adicional.

En un grupo de veinticinco pacientes que manifestaron dolor en el lugar de una prótesis hasta veinte años después de someterse a artroplastia primaria de cadera o rodilla con uso de cemento óseo impregnado de gentamicina, se detectó gentamicina en el líquido sinovial de nueve de quince pacientes con una prótesis de rodilla y de cuatro de diez pacientes con una prótesis de cadera²⁹. Las concentraciones oscilaron entre 0,06 y 0,85 mg/L, sin relación entre la concentración de gentamicina y el tiempo transcurrido desde la artroplastia primaria. Si bien la mayoría de las concentraciones estaban por debajo de los niveles requeridos para inhibir patógenos sensibles, los autores concluyeron que la liberación de gentamicina alrededor de implantes ineficaces puede dar lugar a cultivos falso-negativos en algunos pacientes e inducir presión selectiva para la aparición de resistencia en pacientes con una infección.

No se han estudiado bien los mecanismos específicos que vuelven ineficaz a un antibiótico contra una determinada cepa bacteriana en conjunto con biomateriales ortopédicos. Se ha sugerido que las bacterias que producen un glucocáliz se adhieren al biomaterial, lo que da como resultado un cambio fisiológico en las bacterias que les otorgan resistencia a los antibióticos⁷. Otros han encontrado una posible explicación para este cambio fisiológico en la hidrofobia del material de implante, las interacciones electrostáticas y la rugosidad de la superficie del material de implante^21,71. Hay algunos nuevos indicios de que la fijación bacteriana o micótica a un biomaterial determina la aparición de resistencia a los antibióticos. Los autores de un estudio in vitro sembraron una cepa resistente a meticilina, gentamicina y tobramicina de Staphylococcus epidermidis de la zona infectada de una artroplastia de rodilla en discos de polimetilmetacrilato con una superficie expuesta resultante de 200 mm² (6 mm de diámetro)⁷⁰. Observaron que la resistencia a los antibióticos beta-lactámicos (cefamandol, cefazolina, imipenem y ampicilina) era significativamente mayor en los estafilococos coagulasa-negativos que se habían adherido al material polimetilmetacrilato que en las bacterias no adheridas (p < 0,005), según demostró la diferencia de diámetro de las zonas de inhibición del crecimiento (una diferencia de alrededor del 30% [~14 y ~20 mm, respectivamente]). En menor grado, las bacterias adheridas presentaron un aumento de la resistencia a vancomicina, eritromicina, trimetoprima-sulfamethoxazol y los aminoglucósidos de aproximadamente 15% (un diámetro de la zona de inhibición del crecimiento de ~17 mm en comparación con un diámetro de ~20 mm para las bacterias no adheridas) (p < 0,0005). No se ha esclarecido el mecanismo exacto de esta mayor resistencia, pues el contacto bacteriano con el cemento óseo no indujo ningún aumento fenotípico o genotípico de la resistencia a la meticilina de la población bacteriana⁷⁵. Se ha propuesto que los mecanismos protectores que operan en las biopelículas serían distintos de aquellos responsables de la resistencia a antibióticos convencional⁷⁶. Se postula que, en las biopelículas, la escasa penetración de los antibióticos, la limitación de nutrientes y el crecimiento lento, las respuestas de adaptación al estrés y la formación de células especializadas multirresistentes [persister cells] (aquellas protegidas de todos los tipos de agresiones antibióticas) constituyen una defensa de múltiples capas⁷⁶.

Asimismo, parecería que ciertas bacterias crecen de manera preferencial en determinados biomateriales: los estafilococos coagulasa-negativos prefieren fijarse en cemento óseo y Staphylococcus aureus muestra fijación preferencial en superficies metálicas⁷⁷. Un estudio in vitro evaluó tres cepas clínicas de estafilococos coagulasa-negativos para determinar su propensión a adherirse a tres biomateriales (acero inoxidable, polimetilmetacrilato y polietileno de peso molecular ultra-alto) después de veinticuatro horas de exposición a diversas concentraciones de antibióticos⁷⁸. El análisis de los tres microorganismos reveló que se observaba una cantidad diez veces mayor de bacterias adherentes sobrevivientes unidas a los discos de polimetilmetacrilato que a los otros biomateriales. Además, es cuestionable si los antibióticos del cemento óseo previenen la fijación bacteriana. En un estudio que evaluó la inhibición de la adhesión bacteriana a preparados consistentes en sulfato de tobramicina en polvo (1,2 g) mezclado con cemento óseo Palacos (40 g), las superficies impregnadas de tobramicina redujeron la colonización bacteriana adhesiva en sólo un logaritmo respecto de los discos control⁷⁹. Esto indica que el polimetilmetacrilato impregnado de tobramicina quizá no sea eficaz para prevenir la colonización del biomaterial y, por lo tanto, puede ser una mala elección como vehículo de liberación de fármacos.

La dificultad reside en equilibrar una posible disminución de la prevalencia de infección periprotésica profunda con el potencial aumento de microorganismos farmacorresistentes. Según informó el Ohio State University Medical Center, la tasa global de infección disminuyó con la introducción y el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico; sin embargo, aumentó la prevalencia de bacterias resistentes a los aminoglucósidos, sobre todo en las infecciones por Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos⁸⁰. Teniendo en cuenta los datos considerables que indican la posibilidad de aparición de resistencia bacteriana a los antibióticos, no se debe usar de rutina cemento óseo impregnado de antibióticos para la profilaxis.

Más bien, se lo debe utilizar con fines profilácticos sólo cuando hay indicaciones claras, como un procedimiento primario de

alto riesgo o una artroplastia de revisión de alto riesgo. Si bien hay pocos estudios a los que recurrir para identificar con claridad a un paciente de alto riesgo sometido a una artroplastia total que podría llegar a beneficiarse con el uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis, hay grupos de pacientes que presentan un riesgo más alto de infección, tal como se comenta más adelante.

No se debe utilizar vancomicina como agente primario para la profilaxis debido a la aparición de microorganismos resistentes y la necesidad de reservar este antibiótico para pacientes que lo requieren con fines terapéuticos⁸¹.

Costos del cemento óseo impregnado de antibióticos

En la actualidad, el mayor costo de adquisición de los productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico es considerable. En comparación con el costo de los productos de cemento óseo simple, el de productos de cemento óseo impregnado de antibiótico equivalentes es de US$ 284 a US$ 349 (dólares estadounidenses) mayor por envase de 40 g. Si la utilización histórica del 11% de cemento óseo impregnado de antibiótico aumentara al 50% de las 500.000 artroplastias totales primarias que se estima que se practican anualmente en los Estados Unidos, y si se usaran dos envases de cemento (a un costo más elevado de US$ 300 por envase) para cada artroplastia, el aumento de los costos globales de atención médica sería de US$

117.000.000 para los 195.000 casos adicionales.

Esta estimación del aumento en el costo de atención médica se debe equilibrar con el posible ahorro de costos vinculado con la reducción advertida en la tasa de infección relacionada con el uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis en la artroplastia total primaria. A un costo aproximado de US$ 50.000 para el tratamiento de una infección en la zona de una artroplastia total, tendría que haber 2.340 pacientes infectados menos entre los 195.000 pacientes adicionales para el que uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico sea económicamente neutro. Con una tasa de infección estimada bastante alta del 1,5%, cabría esperar que 2.925 de los 195.000 pacientes presentasen una infección posoperatoria profunda. En otras palabras, la tasa de infección periprotésica profunda debería reducirse de este 1,5% al 0,3% para recuperar los costos vinculados con el uso de rutina de los productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis para la artroplastia total primaria. Además, si bien los costos estimados del tratamiento de una infección en la zona de una artroplastia total no contemplan la morbimortalidad vinculada con el tratamiento requerido, se desconocen los mayores costos relacionados con el tratamiento de microorganismos más farmacorresistentes.

¿Qué se entiende por paciente de alto riesgo?

A los fines de este artículo, definimos grupos de pacientes de alto riesgo como aquellas poblaciones de pacientes que han mostrado tener una tasa más alta de infección articular periprotésica que la población en general sometida a una artroplastia total (Tabla III)³⁴. Varias series grandes han comunicado tasas de infección del 0,2% al 1%^82-84. Es importante diferenciar los grupos con riesgo más alto de contraer una infección precoz (es decir , infección por contaminación directa en el momento de la cirugía en contraposición a diseminación hematógena más tardía), pues éstos son los que obtendrán el máximo beneficio del cemento óseo impregnado de antibiótico.

Estos grupos pueden dividirse en tres subgrupos básicos: pacientes con un nivel de contaminación más alto, pacientes con antecedentes de contaminación y/o infección, y pacientes con menor inmunidad (Tabla IV)^85-106.

Pacientes con un nivel de contaminación más alto

Tiempo de cirugía prolongado: El tiempo de cirugía puede ser un factor importante en la aparición de la infección. Smabrekke y otros⁸⁷ evaluaron 31.745 artroplastias totales de cadera en Noruega y descubrieron que un tiempo de cirugía superior a 150 minutos se relacionaba con una tasa de infección más alta.

Cirugía de revisión: La cirugía de revisión combina un tiempo en quirófano habitualmente más largo (que aumenta la probabilidad de contaminación) con la posibilidad de contaminación o infección indolora previa no reconocida. Blom y otros⁸² examinaron los resultados de 931 artroplastias totales de rodilla primarias y sesenta y nueve de revisión, y observaron que la prevalencia de infección profunda era del 1% después de los procedimientos primarios pero del 5,8% después de los procedimientos de revisión.

Pacientes con antecedentes de contaminación

Infección articular previa: En 1988, Jerry y otros⁸⁹ dieron a conocer una serie de sesenta y cinco pacientes con antecedentes de infección de la articulación de la rodilla, con o sin compromiso del hueso contiguo, que fueron tratados con una artroplastia total de rodilla primaria en la Mayo Clinic. La tasa de infección profunda después de la artroplastia fue del 7,7% en general y del 4% en los pacientes que presentaban infección sólo de la articulación de la rodilla. En un estudio posterior de la Mayo Clinic⁸⁸, que investigó veinte artroplastias totales de rodilla primarias con cemento óseo impregnado de antibiótico practicadas a

diecinueve pacientes que presentaban una infección previa de la rodilla, la tasa de infección profunda fue del 5%.

Pacientes con menor inmunidad

Artritis reumatoidea: Meding y otros¹⁰⁵ comunicaron una tasa de infección profunda del 2,4% después de 220 artroplastias totales de rodilla que retuvieron los ligamentos cruzados en pacientes que presentaban artritis reumatoidea. Sharma y otros⁹² observaron una tasa de infección del 3,2% a una media de 12,9 años después de sesenta y tres artroplastias totales de rodilla en pacientes que presentaban artritis reumatoidea. Amenabar y otros⁹³ comunicaron una prevalencia de infección profunda del 8%

en una serie de veinticinco artroplastias totales de rodilla en pacientes que presentaban artritis reumatoidea. Un estudio de 103 artroplastias totales de cadera en setenta y cinco pacientes que presentaban artritis reumatoidea llevado a cabo por Creighton y otros¹⁰⁶ halló una prevalencia de infección profunda del 3% a los diez años . Muchos estudios han mostrado que los pacientes que padecen artritis reumatoidea tienen peores índices nutricionales y esto puede dificultar la discriminación de las variables críticas. No obstante, Liu y otros⁹⁴ informaron que el uso de cemento óseo impregnado de cefuroxima en las artroplastias totales de rodilla primarias practicadas a sesenta pacientes que presentaban artritis reumatoidea dio lugar a una tasa de infección profunda del 0%.

Diabetes mellitus: Por lo menos tres estudios han mostrado un mayor riesgo de infección profunda en pacientes que padezcan diabetes mellitus. Chiu y otros⁴¹, en un estudio prospectivo aleatorizado, observaron una tasa de infección profunda del 3,1% en 162 rodillas en las que se había utilizado cemento simple y una tasa del 0% en 178 rodillas en las que se había utilizado cemento óseo impregnado de antibiótico. Yang y otros⁹⁵ comunicaron una tasa de infección profunda del 5,5% en una serie de 109 artroplastias totales de rodilla primarias en ochenta y seis pacientes con diabetes mellitus. England y otros⁹⁶ observaron una prevalencia de infección profunda del 7% después de cincuenta y nueve artroplastias totales de rodilla en cuarenta pacientes con diabetes mellitus. Meding y otros⁹⁷ también observaron que la prevalencia de infección profunda era más alta en pacientes con diabetes que en aquellos sin diabetes, pero la prevalencia comunicada en su serie fue más baja que la de otros estudios, una observación que atribuyeron al uso de cemento óseo impregnado de antibiótico. Dieron a conocer 5.220 artroplastias totales de rodilla en las que habían empleado de rutina cemento óseo impregnado de cefuroxima, con 363 de los procedimientos practicados a pacientes con diabetes mellitus, insulino-dependientes y no insulino-dependientes. La prevalencia de infección profunda fue del 1,2% en los pacientes diabéticos y del 0,7% en los pacientes no diabéticos.

Trasplante de órganos: Muchos estudios han mostrado una mayor prevalencia de infección articular periprotésica en pacientes con inmunosupresión crónica a raíz de un trasplante de órganos. Murzic y McCollum⁹⁹ comunicaron una tasa de infección del 10% vinculada con artroplastias totales de cadera sin cemento en pacientes que habían sido sometidos a trasplante renal. Lo y otros¹⁰⁰ observaron una tasa de infección del 13% en una pequeña serie de treinta pacientes con trasplante renal, pero la mayoría de las infecciones sobrevino más de un año después de la cirugía. Como resultado de la inmunosupresión farmacológica crónica, estos pacientes tienen mayor riesgo de infección periprotésica profunda no sólo por contaminación en el momento de la cirugía, sino también por siembra hematógena posterior. Es menos claro si el cemento óseo impregnado de antibiótico modificará la tasa de infección de estos pacientes. Stromboni y otros¹⁰¹ comunicaron que sobrevino una infección profunda, aunque después de una media de 6,8 años, en cinco de cuarenta y ocho artroplastias totales de cadera practicadas a treinta y dos pacientes con trasplante renal. Sin embargo, no observaron una prevalencia significativa (p > 0,05) de infección protésica anterior (dentro del primer año).

Antecedentes de infiltración de corticoesteroides: Kaspar y de V de Beer¹⁰⁷ efectuaron un estudio retrospectivo de pares comparables de cuarenta pacientes que habían sido sometidos a una artroplastia total de cadera después de una infiltración intraarticular de cortisona respecto de cuarenta en quienes se había practicado la artroplastia sin una infiltración previa. Se observó una infección profunda en cuatro pacientes del grupo de infiltración de corticoesteroides, pero en ninguno de los que no habían recibido una infiltración. Éstas fueron infecciones precoces que también podrían ser atribuidas a contaminación en el momento de la cirugía.

Desnutrición: Desde hace muchos años, se ha conocido la asociación de deficiencia nutricional preoperatoria y aparición de infección posoperatoria, independientemente del tipo de cirugía^108-113. En pacientes con parálisis cerebral sometidos a cirugía de columna, Jevsevar y Karlin¹¹⁴ observaron una mayor tasa de infección cuando el nivel sérico de albúmina era <35 g/L y el recuento linfocitario total era <1.500 células/mm³. En un estudio de 217 artroplastias totales de cadera primarias, Greene y otros¹¹⁵ hallaron que los pacientes con un recuento linfocitario preoperatorio <1.500 células/mm³ presentaban una tasa cinco veces más alta de complicaciones mayores de la herida y aquellos con un nivel de albúmina <35 g/L tenían una tasa siete veces mayor de complicaciones de la herida. En una serie de ochenta y nueve artroplastias totales de cadera consecutivas, Del Savio y otros¹¹⁶ mostraron que la tasa de complicaciones y el período de hospitalización aumentaba en los pacientes con un nivel sérico de albúmina <39 g/L. Marin y otros¹¹⁷ observaron que, de 170 pacientes tratados con artroplastia total de cadera o rodilla primaria, los que tenían un recuento linfocitario preoperatorio <1.500 células/mm³ presentaban una prevalencia de

complicaciones de cicatrización tres veces mayor. Nelson y otros¹¹⁸, en su estudio multicéntrico de artroplastias totales de cadera y rodilla complicadas por infección, dieron a conocer que la desnutrición era una variable importante en los pacientes con recurrencia de la infección. Asimismo, prácticamente todos los estudios señalaron un aumento de complicaciones distintas de infección, como prolongación de la hospitalización y tasas de mortalidad más altas, en relación con desnutrición. Estos datos indican que, en lugar de practicar una artroplastia a un paciente con deficiencia nutricional y utilizar cemento óseo impregnado de antibiótico, el cirujano debe restablecer el estado nutricional del paciente antes de la cirugía. Sin embargo, a veces no es posible aguardar antes de practicar la cirugía de implante (por ejemplo, un paciente con una fractura del cuello femoral) y, en estos casos, se debe considerar el cemento óseo impregnado de antibiótico.

Obesidad: Namba y otros¹⁰² observaron que el 52% de 1.813 pacientes tratados con artroplastia total de rodilla y el 36% de 1.071 tratados con artroplastia total de cadera tenían un índice de masa corporal >30. Respecto de pacientes con un índice de masa corporal <30, los pacientes obesos tenían una probabilidad 6,7 veces mayor de presentar una infección profunda en la zona de una artroplastia total de rodilla y cuarenta y dos veces mayor de presentarla en la zona de una artroplastia total de cadera. Vale destacar que muchos de estos pacientes obesos también eran diabéticos, de manera que es difícil discriminar la variable crítica.

Hemofilia: Silva y Luck¹⁰⁴ comunicaron una tasa de infección del 13% en el momento del seguimiento a largo plazo después de noventa artroplastias totales de rodilla practicadas a sesenta y ocho pacientes hemofílicos. La tasa de supervivencia a diez años sin infección fue del 77%. Sin embargo, nueve de doce artroplastias de resección se efectuaron por infección tardía y se estimaría que el cemento óseo impregnado de antibiótico fuese menos eficaz después de las primeras seis semanas. Powell y otros¹⁰³ observaron una tasa de infección profunda del 9,8% después de cincuenta y un artroplastias totales de rodilla practicadas a pacientes con hemofilia entre 1975 y 2002. No señalaron ninguna diferencia de la tasa de infección entre pacientes positivos para virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y aquellos VIH-negativos. Muchas de estas infecciones también fueron tardías. Por lo tanto, hay datos claros que muestran una prevalencia más alta de infección periprotésica profunda después de artroplastia total de rodilla en pacientes con hemofilia clásica, pero no hay pruebas de que el uso de cemento óseo impregnado de antibiótico disminuya esta tasa.

Elección del antibiótico para el cemento óseo impregnado de antibiótico utilizado con fines profilácticos Originalmente, se seleccionaron antibióticos aminoglucósidos para el cemento óseo impregnado de antibiótico debido a su amplia cobertura bacteriana y su bajo perfil de alergia. Como el nivel de gentamicina o tobramicina en la articulación suele decuplicar los niveles sanguíneos seguros, la eficacia de esos fármacos es excelente a menos que el microorganismo presente resistencia específica a ellos. Asimismo, la gentamicina y la tobramicina son los únicos antibióticos presentes, en la actualidad, en los preparados comerciales premezclados de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis. Pero, según se mencionó antes, se han mezclado manualmente bajas dosis de otros tipos de antibióticos, incluidas varias cefalosporinas, con preparados de cemento óseo, y esos preparados han tenido buen resultado en aplicaciones profilácticas. Hasta donde sabemos, no se han comunicado reacciones alérgicas, pero es prudente que el cirujano considere los antecedentes de alergia de cada paciente antes de elegir el antibiótico para el cemento óseo impregnado de antibiótico.

Ha habido considerable investigación sobre los contaminantes bacterianos primarios de la cirugía articular total. Al- Maiyah y otros¹¹⁹ tomaron 627 impresiones en agar-sangre de las manos enguantadas del personal quirúrgico durante la práctica de cincuenta artroplastias totales de cadera en Inglaterra. Crecieron bacterias en el cultivo de cincuenta y siete impresiones (9%); el 69% correspondió a estafilococos coagulasa-negativos; el 12%, a Micrococcus; el 9% a difteroides y el 6%, a Staphylococcus aureus. De los estafilococos coagulasa-negativos, sólo el 52% era sensible a cefuroxima. Por el contrario, Ridgeway y otros¹²⁰ hallaron Staphylococcus aureus en el 50% de las infecciones de la zona quirúrgica (tanto superficiales como profundas) en su estudio de múltiples hospitales de Inglaterra. Más de la mitad de las cepas de Staphylococcus aureus era resistente a la meticilina.

Por consiguiente, las especies estafilocócicas serían las principales bacterias hacia las que se dirigiría el cemento óseo impregnado de antibiótico. Los cementos óseos comerciales impregnados de gentamicina o tobramicina existentes en la actualidad brindan concentraciones de elución suficientes para ser bactericidas aun contra microorganismos meticilino- resistentes. También se puede agregar vancomicina al cemento óseo pero, en estas concentraciones, su eficacia es menor que la de la gentamicina o la tobramicina. Corresponde considerar vancomicina en revisiones de artroplastias primarias en las que se había utilizado cemento óseo impregnado de gentamicina o tobramicina debido a la prevalencia de resistencia a la gentamicina vinculada con este tipo de revisiones. También se pueden tener en cuenta cefalosporinas para el cemento óseo impregnado de antibiótico que se utilizará con fines profilácticos, pero es posible que no resulten eficaces contra microorganismos meticilino- resistentes.

Generalidades

Actualmente en Norteamérica, el tema de utilizar o no como rutina cemento óseo impregnado de antibiótico para la profilaxis de la infección periprotésica profunda al practicar artroplastia total primaria o de revisión aséptica sigue siendo motivo de controversia. En la actualidad, la única indicación aprobada para el uso de productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis es en la segunda etapa de una revisión, después de extraer la prótesis y todo el cemento y otro material implantado así como la erradicación de la infección.

El empleo de cemento óseo impregnado de antibióticos en altas dosis, con una variedad de combinaciones antibióticas diferentes, para el tratamiento de una infección musculoesquelética establecida todavía exige mezclar manualmente los antibióticos apropiados según se determina por los resultados del cultivo y las pruebas de sensibilidad de los microorganismos patógenos. Esto hace que el médico utilice cemento óseo impregnado de antibiótico para una aplicación dirigida por el clínico no aprobada por la FDA. De modo similar, la profilaxis con cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis en pacientes sometidos a artroplastia total primaria o de revisión aséptica también es una aplicación dirigida por el clínico no aprobada por la FDA. Dadas las preocupaciones respecto de la resistencia y el costo, no se puede recomendar el uso de rutina de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis para la artroplastia aséptica. Sobre la base de los datos existentes, parece razonable sugerir que el cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis se puede considerar un método aceptable de profilaxis para ciertos pacientes de alto riesgo sometidos a artroplastia total primaria o de revisión.

Aún quedan muchos interrogantes por responder, que requieren estudio adicional; entre ellos, la selección del mejor antibiótico para el cemento óseo impregnado de antibiótico utilizado para profilaxis, si los mayores costos vinculados con el uso de productos comerciales de cemento óseo impregnado de antibiótico están justificados por una reducción considerable de la tasa de infección profunda, si en el contexto clínico el cemento óseo impregnado de antibiótico que se comercializa es mecánicamente superior al cemento óseo impregnado de antibiótico mezclado manualmente menos costoso y si el mayor uso de cemento óseo impregnado de antibiótico en bajas dosis dará lugar a una mayor prevalencia de microorganismos farmacorresistentes.

Nota: Los autores agradecen a Christine S. Heim, BSc, por haber colaborado con esta publicación.

William A. Jiranek, MD

Department of Orthopaedic Surgery, Virginia Commonwealth University Health System, Casilla de correo 980153, Richmond, VA 23298-0153

Arlen D. Hanssen, MD

Department of Orthopedics, Mayo Clinic, 200 First Street S.W., Rochester, MN 55905

A. Seth Greenwald, DPhil(Oxon)

Orthopaedic Research Laboratories, Lutheran Hospital, Cleveland Clinic Health System, 1730 West 25th Street, Cleveland, OH 44113. Dirección de correo electrónico: seth@orl-inc.com

Los autores no recibieron subsidios ni fondos externos para apoyar su investigación ni para preparar este manuscrito. No recibieron pagos ni otros beneficios, ni un compromiso o acuerdo para brindar este tipo de beneficios de una entidad comercial. Ninguna entidad comercial pagó ni envió, ni acordó pagar o enviar, ningún beneficio a ningún fondo de investigación, fundación, institución educativa ni otra organización de caridad o sin fines de lucro al que los autores estén afiliados o asociados.

doi:10.2106/JBJS.E.01126

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