Pencegahan, Pengobatan, Pedoman, dan Arah Masa Depan

Disfungsi Jantung dan Gagal Jantung Terkait Terapi Kanker Bagian 2: Pencegahan, Pengobatan, Pedoman, dan Arah Masa Depan

Carine E. Hamo, MD; Michelle W. Bloom, MD; Daniela Cardinale, MD, PhD;

Bonnie Ky, MD, MSCE; Anju Nohria, MD; Lea Baer, MD; Hal Skopicki, MD, PhD;

Daniel J. Lenihan, MD; Mihai Gheorghiade, MD; Alexander R. Lyon, MD, PhD;

Javed Butler, MD, MPH, MB

Abstrak—Keberhasilan pengobatan onkologis memungkinkan pasien kanker memperoleh kelangsungan hidup bebas kanker yang lebih lama. Sayangnya, keberhasilan ini terhambat oleh komplikasi jantung yang tidak disengaja dan seringkali berdampak buruk hasil pasien secara keseluruhan. Toksisitas jantung, khususnya hubungan beberapa agen terapi kanker dengan perkembangan penyakit disfungsi ventrikel kiri dan kardiomiopati, merupakan masalah yang semakin memprihatinkan. Meskipun mekanisme patofisiologi toksisitas jantung telah diketahui, saat ini tidak ada pendekatan berbasis bukti untuk pemantauan dan penatalaksanaan pasien ini. Pada bagian pertama dari tinjauan 2 bagian, kami membahas epidemiologi, patofisiologi, faktor risiko, dan aspek pencitraan disfungsi jantung dan gagal jantung terkait terapi kanker. Pada bagian kedua ini, kita membahas aspek pencegahan dan pengobatan pada pasien ini dan diakhiri dengan menyoroti kesenjangan bukti dan arah masa depan untuk penelitian di bidang ini. (Circ Heart Gagal. 2016;9:e002843. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002843.)

Kata Kunci: kardiomiopati ■ kardiotoksisitas ■ gagal jantung ■ jantung ■ trastuzumab

Angka kematian akibat kanker telah menurun drastis selama beberapa dekade terakhir, sebagian besar disebabkan oleh diagnosis dini dan pengobatan baru. Meskipun kelangsungan hidup bebas kanker telah meningkat, komplikasi dari terapi kanker, terutama efek pada fungsi jantung telah membatasi hasil akhir pasien, sehingga berdampak buruk pada morbiditas dan mortalitas secara keseluruhan.¹ Gagal jantung akibat terapi kanker dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian sebesar 3,5 kali lipat dibandingkan dengan kardiomiopati idiopatik.² Pendekatan integratif antara ahli onkologi dan ahli jantung dapat membantu meminimalkan efek merugikan ini. Pada bagian kedua dari tinjauan 2 bagian ini, kami membahas evaluasi, pengawasan, pencegahan, dan pengobatan pada populasi pasien ini. Kami menyoroti algoritma yang diusulkan untuk mendekati pasien ini sebelum, selama, dan setelah terapi kanker. Kami menyimpulkan bahwa kami menyoroti tantangan-tantangan dalam bidang ini dan bidang-bidang yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

Strategi Pencegahan β-Blocker

Banyak bukti yang menunjukkan peran kardioprotektif dari β-blocker dalam pencegahan kardiotoksisitas yang disebabkan oleh antrasiklin. Carvedilol, merupakan antioksidan dan memiliki kemampuan untuk mengkelasi besi, mencegah histopatologi jantung yang disebabkan oleh doksorubisin.³ Carvedilol mencegah kelainan regangan setelah penggunaan antrasiklin.⁴ Dalam penelitian dengan Carvedilol⁵ dan nebivolol⁶ pada awal penggunaan antrasiklin, kedua agen tersebut menghasilkan efek yang lebih tinggi terhadap preserved fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF). Penggunaan β-blocker selama pengobatan dengan trastuzumab dan antrasiklin dikaitkan dengan insiden gagal jantung yang lebih rendah selama periode 5 tahun.⁷ Meskipun Carvedilol dan nebivolol bermanfaat, β-blocker nonselektif, seperti propranolol, dapat bersifat kardiotoksik,⁸ dan efek metoprolol bersifat netral.⁹

Penghambat Renin – Angiotensin

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) bersifat kardioprotektif pada toksisitas antrasiklin.¹⁰ Pengobatan dengan enalapril 1 minggu sebelum doksorubisin dan dilanjutkan selama 3 minggu setelah dosis terakhir menjaga fungsi mitokondria dan menurunkan pembentukan radikal bebas.¹¹ Mekanisme yang menguntungkan mencakup pelemahan fibrosis dan stres oksidatif serta penurunan blokade sistem neuregulin/ERb yang diinduksi angiotensin.¹² Beberapa data tentang manfaat ACEI dalam mengurangi gagal jantung akibat kemoterapi mengecewakan,^9,13 meskipun kritik terhadap uji coba ini mencakup penundaan dalam inisiasi dan pendaftaran luas pasien untuk menjalani beberapa rejimen kemoterapi. Manfaat strategi profilaksis ACEI dapat ditingkatkan dengan stratifikasi risiko. Pengobatan dengan enalapril berdasarkan peningkatan troponin I untuk mengidentifikasi dan membuat stratifikasi pasien dengan terapi antrasiklin risiko tinggi mencegah penurunan LVEF dan perkembangan kardiotoksisitas.¹⁴ Peran ACEI pada pasien trastuzumab atau yang diobati dengan radiasi belum diteliti secara luas. Telmisartan, bila diberikan segera sebelum epirubisin, mengurangi pembentukan spesies oksigen reaktif dan mengurangi perkembangan disfungsi miokard pada pasien yang menerima epirubisin dosis tinggi.¹⁵

Terapi Antagonis Aldosteron dan Terapi HF Lainnya

Antagonis aldosteron diduga melemahkan disfungsi miokard yang diinduksi trastuzumab melalui penghambatan reseptor EGFR, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan.¹⁶ Spironolakton, yang digunakan bersamaan dengan antrasiklin pada pasien kanker payudara dengan fungsi ventrikel kiri (LV) normal, dapat melemahkan disfungsi ventrikel kiri (LVD), menunjukkan peran dalam pencegahan disfungsi sistolik dan diastolik.¹⁷ Peran agen lain yang digunakan dalam manajemen HF, seperti hidralazin/nitrat dan digoksin, belum diteliti pada populasi kardiotoksisitas kanker; namun, pengobatan medis yang diturunkan dari pedoman secara umum harus diterapkan pada semua pasien dengan LVD.

Terapi Kombinasi

Uji coba OVERCOME (Prevention of Left Ventricular Dysfunction with Enalapril and Carvedilol in Patients Submitted to Intensive Chemotherapy for the Treatment of Malignant Hemopathies) menggunakan kombinasi Carvedilol dan enalapril pada pasien leukemia atau pasien yang direncanakan untuk transplantasi sel induk. Pada pasien yang mendapat terapi kombinasi, tidak terjadi penurunan LVEF dibandingkan dengan mereka yang mendapat plasebo.

Selain itu, pasien yang menggunakan terapi kombinasi memiliki insiden kematian atau HF yang lebih rendah.¹⁸ Hasil awal percobaan Prevention of Cardiac Dysfunction during Adjuvant Breast Cancer Therapy (PRADA) mengungkapkan bahwa candesartan, bukan metoprolol tartrat, dapat mencegah penurunan LVEF jangka pendek selama terapi kanker payudara inklusif dengan antrasiklin yang diukur dengan pencitraan resonansi magnetik jantung. Tindak lanjut jangka panjang akan lebih lanjut menetapkan peran pencegahan blokade reseptor angiotensin.^19,20 MANTICORE-101 (Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardiology Oncology Research) sedang meneliti penggunaan perindopril versus bisoprolol pada pasien dengan human epidermal growth factor receptor (kanker payudara HER2+) yang menjalani pengobatan dengan trastuzumab dalam pencegahan LVD sebagaimana dinilai dengan pencitraan resonansi magnetik jantung.²¹

Deksrazoksan

Dexrazoxane, yang merupakan turunan dari agen kelasi logam EDTA, diperkirakan melemahkan toksisitas jantung antrasiklin melalui kelasi besi dan menurunkan produksi radikal bebas.²² Selain itu, dekrazoxane berikatan dengan topoisomerase 2, mencegah pembentukan DNA-Top2 yang dimediasi antrasiklin kompleks.²³ Pada pasien yang diobati dengan antrasiklin, dexrazoxane menurunkan risiko gagal jantung dan meningkatkan kelangsungan hidup bebas kejadian jantung.²⁴ Namun, mekanisme dekrazoxane memberikan perlindungan jantung telah menimbulkan kekhawatiran bahwa agen ini dapat melemahkan aktivitas antitumor doxorubicin, melalui pengikatan pada Top2-α dan Top2-β.²⁵ Data uji klinis tidak meyakinkan, namun tinjauan Cochrane menunjukkan tidak ada perbedaan efektivitas antrasiklin terhadap keganasan primer dengan penambahan dexrazoxane. ²³ American Society of Clinical Oncology merekomendasikan dexrazoxane harus dibatasi pada pasien dewasa dengan kanker payudara metastatik dan penyakit keganasan lainnya yang telah menerima >300 mg/m² dan yang mungkin mendapat manfaat dari penggunaan antrasiklin tambahan.²⁶ Data terbaru menunjukkan efektivitas jangka panjang mengurangi gagal jantung pada penderita kanker dari kelompok anak-anak,²⁷ penelitian baru diperlukan untuk menentukan keamanan dan efektivitas pada populasi kanker dewasa. Sebuah meta-analisis mengenai penggunaan profilaksis dexrazoxane pada pasien yang menerima antrasiklin menunjukkan adanya penurunan kejadian penyakit jantung.²⁸

Statin

Penghambata reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA), selain menurunkan lipid, memberikan efek kardioprotektif melalui mekanisme pleiotropik. Penelitian menunjukkan manfaat statin dalam mengurangi kematian kardiomiosit yang dimediasi antrasiklin.²⁹ Dalam studi kohort retrospektif terhadap >600 pasien kanker, penggunaan statin tanpa henti menghasilkan penurunan HF.³⁰ Pada pasien tanpa kelainan kardiovaskular sebelumnya, profilaksis atorvastatin menyebabkan preserved LVEF yang lebih tinggi. ³¹ Sampai saat ini, belum ada uji coba prospektif yang membahas peran statin dalam pencegahan terkait terapi kanker kardiotoksisitas (Tabel 1).

Pencegahan Primordial Versus Primer Versus Sekunder

Pencegahan bersifat primer, ditujukan ke semua pasien yang sudah diobati dengan terapi yang berpotensi menimbulkan kardiotoksik, atau sekunder pada pasien berisiko tinggi tertentu

yang menunjukkan tanda-tanda praklinis kardiotoksisitas seperti peningkatan biomarker, penurunan strain, dll. Baru-baru ini, konsep pencegahan primordial dengan terapi kardioprotektif telah dijelaskan untuk mengatasi populasi pasien segera setelah diagnosis awal kanker namun sebelum terapi kanker.³³ Strategi pencegahan yang disesuaikan berdasarkan stratifikasi risiko jantung menurut faktor terkait pasien (termasuk kecenderungan genetik) dan faktor risiko terkait terapi membutuhkan penyelidikan lebih lanjut.

Pengobatan LVD dan HF

Terapi konvensional dengan β-blocker dan ACEI pada LVD dan HF diekstrapolasi pada pasien dengan kardiotoksisitas akibat kemoterapi, meskipun data uji coba secara acak masih kurang. Enalapril dan Carvedilol yang diberikan 1 hingga 2 bulan setelah terapi antrasiklin pada pasien LVD menyebabkan pemulihan LVEF pada sebagian besar kasus; namun, ketika pengobatan tertunda, pemulihan hanya terjadi sebagian atau tidak ada sama sekali.³⁴ Dalam penelitian lain, pasien dengan LVD, terlepas dari adanya gejala, diberikan enalapril (sebelum tahun 1999) atau enalapril dan β-blocker (carvedilol atau bisoprolol setelah tahun 1999) dan menunjukkan pemulihan LVEF dengan peningkatan yang lebih besar dengan terapi kombinasi.³⁵ Peran pengobatan HF pada LVD yang diinduksi trastuzumab belum diketahui (Tabel 2).

Tabel 2. Pengobatan ASLVD pada Pasien Dewasa dengan Kemoterapi Kardiotoksik

Refere nsi

Jenis Studi

Populasi Pasien sebuah Terapi Kanker

N

Perawatan Jantung Pengandaian

Waktu Inisiasi Pengoba

tan

Berarti Tindak Lanjut

Hasil

Cardin ale dkk³⁴

Prospe ktif

201 pasien dengan LVEF ≤ 45%

disebabka n oleh antrasilsin

20 1

Enalapril hingga 20

mg/hari dan coreg hingga 50 mg/hari;

catatan: dosis rata-rata enalapril 11

Rx dimulai langsung setelah deteksi ASLVD

Ekokardiog rafi di awal, setiap bulan selama 3 bulan, dan setiap 3 bulan selama

EP Primer:

Respon LVEF terhadap terapi Responden,*

42%; sebagian responden, 13%;

orang yang tidak respons,

45%

mg/hari dan coreg 14 mg/hari

mengikuti 3 tahun, setiap 6 bulan kemudian Tindak lanjut rata- rata 36 bulan

Responden menunjukkan tingkat kumulatif ejadian jantung yang lebih rendah

daripada parsial dan

nonresponden (5%, 31%, 29%,P<0,001) Cardin

ale dkk³⁵

Prospe ktif

Campura n kanker, limfoma non- Hodgkin Kemotera pi

pasien yang naif dijadwalk an untuk antrasikli n

(catatan dikecuali kan dosis tinggi antrasikli n atau trastuzum ab)

26 25

Enalapril saja (sebelum 1999) enalapril dan β- blocker

Carvedilol atau bisoprolol (setelah 1999)

Terapi segera dikelola dan ditingkat kan menjadi ditolerans i secara maksimal dosis

Ekokradiog rafi di awal, setiap 3 bulan selama kemoterapi, di akhir pengobatan (dalam waktu 1 bulan, setiap 3 bulan selama tahun pertama berikutnya kemoterapi, setiap 6 bulan selama 40 tahun berikutnya,

Kardiotoksisitas akibat antrasiklin terjadi pada 9%

pasien orang dewasa yang diobati

(tergantung dosis; kejadian tertinggi pada tahun pertama setelah

kemoterapi selesai)

Waktu rata-rata antara dosis terakhir

antrasiklin dan pengembangan kardiotoksisitas adalah 3,5 bulan, 98% dari kasus dalam tahun pertama tindak

tahunan setelahnya) Tindak lanjut rata- rata 5,2 tahun

lanjut 82%

pasien sembuh dari

kardiotoksisitas (11% pemulihan

penuh; 71%

pemulihan parsial)

ASLVD menunjukkan disfungsi ventrikel kiri tanpa gejala; EP, titik akhir; LVEF, dan fraksi ejeksi ventrikel kiri.

*Responden memiliki waktu yang jauh lebih singkat untuk memulai terapi

Pengawasan: Sebelum, Selama, dan Setelah Pengobatan Kanker

Strategi pengawasan saat ini didasarkan pada konsensus para ahli. Salah satu pendekatannya mencakup skrining terhadap faktor jantung dan onkologis yang berisiko tinggi untuk membuat stratifikasi pasien. Optimalisasi kondisi yang sudah ada sebelumnya sebelum terapi kanker harus dilakukan. Ekokardiogram terperinci pada awal, termasuk pencitraan strain jika tersedia, harus dilakukan.^36,37 Adanya gambaran risiko tinggi harus segera dikonsultasi kardio-onkologi. Direkomendasikan penggabungan biomarker, meskipun perannya dalam pemantauan rutin belum sepenuhnya diketahui.^37,38 Frekuensi dan interval pencitraan pasien bervariasi menurut faktor risiko, jenis kemoterapi, dan dosis yang direncanakan,³⁸ dan saat ini bergantung pada pusat kesehatan. Terapi radiasi memerlukan algoritma pengawasan yang berbeda^38,39 karena potensi disfungsi jantung tertunda (Gambar).

Tidak semua disfungsi ventrikel kiri dan gagal jantung tanpa gejala yang terjadi selama atau setelah terapi kanker dapat diasumsikan sebagai akibat langsung dari pengobatan, dan oleh karena itu, semua disfungsi jantung baru atau yang memburuk harus dievaluasi sesuai dengan rekomendasi pedoman. Hal ini mencakup evaluasi terhadap penyebab lain disfungsi miokard yang dapat disembuhkan dan evaluasi iskemik pada pasien yang memiliki kecurigaan tinggi.⁴⁰ Kecurigaan yang lebih tinggi terhadap penyebab alternatif sangat penting baik pada individu lanjut usia maupun pada pasien yang memiliki banyak penyakit penyerta.³⁸

Gambar. Algoritma yang diusulkan untuk pengawasan dan pengobatan kardiotoksisitas pada pasien yang menerima kemoterapi yang berpotensi kardiotoksik sebelum (A), selama (B), dan setelah (C) terapi. * variabel risiko yang berkelanjutan ; 1MUGA dapat dipertimbangkan jika ekokardiografi atau CMR tidak tersedia; ²untuk pasien berisiko tinggi atau bila tersedia, pencitraan strain, penggunaan kontras ekokardiografi bila diindikasikan; ³65–74 mungkin mewakili kelompok risiko menengah; ⁴Troponin, BNP; dan ⁵Pertimbangkan pencitraan dini jika risiko awal lebih tinggi. ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitors; BB, beta-blocker; CAD, coronary artery disease; CHF, congestive heart failure; CMR, cardiac magnetic resonance; D/C, discontinue; HTN, hipertensi; Hx, riwayat; LVD, left ventricular dysfunction; MI, myocardial infarction; MUGA, multigated acquisition scan; RT, terapi radiasi; and Sx, gejala

Perubahan Terapi Kanker pada Pasien Dengan Disfungsi Ventrikel dan HF

Food and Drug Administration merekomendasikan hentikan penggunaan trastuzumab selama minimal 4 minggu jika LVEF turun ≥16% dari nilai sebelum pengobatan atau jika turun di bawah normal dan penurunan absolut LVEF sebesar ≥10% dari nilai sebelum pengobatan.

Agen dapat dilanjutkan kembali jika LVEF kembali normal dan penurunan absolut LVEF dari nilai awal ≤15% dalam waktu 4-8 minggu.⁴¹ Dianjurkan untuk menghentikan doksorubisin pada

pasien yang mengalami HF.⁴² Indikasi penghentian terapi pada pasien dengan penurunan LVEF tanpa gejala tidak begitu jelas. Rekomendasi The Canadian Trastuzumab working group untuk menghentikan/memulai ulang secara langsung mencerminkan yang digunakan dalam uji coba trastuzumab adjuvan terbesar, berdasarkan fungsi sistolik awal dan tingkat penurunan % LVEF.⁴³ Keputusan mengenai perubahan dosis atau penghentian pengobatan kanker perlu dipertimbangkan dibandingkan dengan risiko onkologis dan memerlukan kolaborasi antara ahli jantung dan ahli onkologi, yang mempersonalisasikan strategi untuk masing-masing pasien dan prognosisnya. Prediktor pemulihan LV masih kurang jelas. Data retrospektif menunjukkan bahwa pemulihan ventrikel kiri diperkirakan terjadi pada sekitar 50% pasien yang mengalami kardiotoksisitas terkait terapi kanker, dan usia yang lebih muda, volume atrium kiri yang lebih kecil, dan kadar brain natriuretic peptide (BNP) yang lebih rendah merupakan prediktor multivariat dari pemulihan ventrikel kiri.⁴⁴

Terapi HF Tingkat Lanjut pada Populasi Kanker

Pilihan terapi pada populasi kardiomiopati akibat kemoterapi mencakup defibrilator kardioverter implan dan terapi sinkronisasi ulang kronis, perangkat bantuan LV, dan transplantasi jantung ortotopik. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, pasien dengan kardiomiopati yang diinduksi adriamycin mendapatkan manfaat ekokardiografi dan klinis yang serupa dengan terapi sinkronisasi ulang kronis dibandingkan dengan pasien noniskemik lainnya.⁴⁵ Sekitar 2,5% pasien kardiomiopati noniskemik yang menjalani transplantasi memiliki kardiotoksisitas terkait kemoterapi, dan kelangsungan hidup sebanding dengan etiologi noniskemik lainnya.⁴⁶ Pasien kanker dengan toksisitas jantung lebih cenderung menjalani dukungan sirkulasi mekanis sebagai terapi tujuan dibandingkan sebagai jembatan menuju transplantasi, mengingat keharusan bertahan hidup bebas kanker selama 5 tahun sebagai syarat untuk pencalonan transplantasi. Kelangsungan hidup keseluruhan setelah dukungan sirkulasi mekanik pada pasien ini adalah 73% dalam 1 tahun dan 63% dalam 5 tahun, juga serupa dengan populasi umum.⁴⁷ Pasien kardiomiopati terkait kemoterapi memiliki tingkat disfungsi ventrikel kanan yang lebih tinggi dan kemungkinan lebih besar mengalami disfungsi ventrikel kanan, memerlukan dukungan mekanis ventrikel kanan. Namun demikian, pasien kanker yang memerlukan dukungan peredaran darah mekanis dan transplantasi jantung ortotopik harus dievaluasi dan dipertimbangkan secara tepat untuk terapi lanjutan ini.

Pedoman Saat Ini

Beberapa kelompok telah menerbitkan rekomendasi dan pernyataan konsensus pada populasi kanker dewasa,^36–38,48 namun pedoman formal untuk pencegahan, pengawasan, dan pengobatan toksisitas jantung terkait terapi kanker belum tersedia. Saat ini, pedoman American College of Cardiology/American Heart Association HF melaporkan bahwa agen, seperti anthracyclines, trastuzumab, cyclophosphamide, taxanes, 5-fluorouracil, dan interferon, dapat menyebabkan kardiotoksisitas, dan dexrazoxane merupakan pelindung jantung terhadap kardiotoksisitas yang disebabkan oleh anthracycline.⁴⁹ Namun, tidak ada rekomendasi pemantauan khusus. Pedoman European Society of Cardiology HF serupa dan merekomendasikan evaluasi LVEF sebelum dan sesudah terapi dan penghentian kemoterapi bersamaan dengan inisiasi terapi HF standar setelah LVD terjadi.⁵⁰ The Canadian Trastuzumab Working group merekomendasikan penilaian pencitraan dasar interval 3 bulan untuk semua pasien yang menjalani pengobatan trastuzumab, penilaian yang lebih sering/ketat pada pasien yang berisiko lebih tinggi.⁵¹

American Society of Echocardiography menyarankan ekokardiografi untuk pemantauan awal dan tindak lanjut, namun tidak ada rekomendasi khusus mengenai frekuensi atau durasi tindak lanjut.⁵² American Society of Clinical Oncology merekomendasikan dekrazoxane hanya pada pasien metastasis yang menerima >300 mg/m² doxorubicin dan mendapat manfaat dari pemberian antrasiklin tambahan.²⁶ American Society of Clinical Oncology melaporkan bahwa saat ini tidak ada strategi standar untuk pemantauan jangka panjang melalui biomarker atau pencitraan dan tidak ada bukti langsung mengenai pengobatan LVD pada pasien tanpa gejala¹ (Tabel 3).

Tabel 3. Rekomendasi Pedoman Pemantauan Jantung

Pedoman Tahun Rekomendasi Tingkat bukti

Kardiologi

American College of Cardiology/

American Heart Association Management of Heart Failure⁴⁹

2013

Insiden dan reversibilitas kardiotoksisitas terkait kemoterapi masih belum terdokumentasi baik, dan intervensi yang berarti untuk mencegah cedera belum dijelaskan

Tidak disebutkan

European Society of Cardiology⁵⁰ 2012

EF sebelum dan sesudah sangat penting pada pasien yang menerima kemoterapi kardiotoksik

Pasien yang mengembangkan LVSD tidak boleh menerima kemoterapi lebih lanjut dan harus menjalani pengobatan standar untuk HFrEF

Tidak disebutkan

American Society of

Echocardiography⁵² 2003 Pemeriksaan dasar dan evaluasi ulang pada pasien yang

menerima agen kemoterapi kardiotoksik Kelas I Onkologi

Canadian Trastuzumab Working

Group⁴³ 2008

Pencitraan jantung (echo atau MUGA) pada awal dan interval 3 bulan hingga selesai terapi minimal dengan pemantauan yang lebih sering/ketat untuk risiko pasien lebih tinggi

Tidak disebutkan

American Society of Clinical Oncology: Cardiac and Pulmonary

Late Effects¹

2007

Durasi, frekuensi, dan metode pemantauan jantung yang optimal selama pengobatan trastuzumab dan antrasiklin masih belum diketahui

Tidak disebutkan Pernyataan posisi

American Society of Echocardiography/European Association of Cardiovascular

Imaging:

Multimodality Imaging Evaluation³⁶

2014

Pengobatan dengan antrasiklin→penilaian LVEF awal dengan Echo 3D atau 2D, GLS, dan pengukuran troponin I. Jika tidak normal, konsultasi kardiologi.

Tindak lanjut setelah terapi selesai dan 6 bulan kemudian untuk dosis <240 mg/m²

Pengobatan dengan trastuzumab→penilaian LVEF awal dengan 3D atau 2D Echo, GLS, dan troponin I. Jika tidak normal, konsultasi kardiologi. Tindak lanjut setiap 3 dan 6 bulan kemudian.

Tidak disebutkan

Pedoman Praktik Klinis ESMO³⁷ 2012

Pada pasien yang menerima antrasiklin ± trastuzumab

→ pemantauan serial fungsi jantung pada awal, 3, 6, dan 9 bulan selama pengobatan, 12 dan 18 bulan setelah dimulainya pengobatan

Pada pasien dengan penyakit metastatik→pantau EF pada awal dan jarang pada pasien dengan penyakit metastasis tanpa adanya gejala

Pengukuran troponin, BNP pada awal, dan secara berkala selama terapi

Penilaian fungsi jantung 4-10 tahun setelah antrasiklin pada pasien yang diobati pada <15 tahun atau >15 dengan dosis kumulatif doksorubisin >240 mg/m² LVEF turun <50% selama mengandung antrasiklin → penilaian ulang dalam 3 minggu. Jika dikonfirmasi, tahan kemoterapi dan pertimbangkan terapi untuk LVSD LVEF turun <50% selama terapi trastuzumab→nilai ulang dalam 3 minggu. Jika dikonfirmasi, lanjutkan trastuzumab dan pertimbangkan terapi untuk LVSD

Tingkat I, Kelas A

Tingkat II, Kelas A

Tingkat III, Kelas B

Tingkat II, Kelas B

Tingkat II, Kelas B

Tingkat II, Kelas B

Heart Failure Association of the European Society of Cardiology:

Cardiovascular Side Effects of Cancer Therapies ⁴⁸

2011

Evaluasi kardiovaskular secara teratur harus menjadi bagian dari perawatan rutin pada pasien yang menerima rejimen pengobatan yang diketahui berhubungan dengan kardiotoksisitas

Tindak lanjut setelah terapi selesai harus dipertimbangkan, terutama pada pasien dengan antrasiklin dosis tinggi

Penggunaan troponin dan BNP dipertimbangkan

Tidak disebutkan

EF menunjukkan ejection fraction; GLS, global longitudinal strain; HFrEF, heart failure reduced ejection fraction;

LVSD, left ventricular systolic dysfunction; and yoa, years of age

Kesenjangan Pengetahuan dan Arah Masa Depan

Spesialisasi kardio-onkologi telah mendapatkan momentum yang signifikan, dengan peningkatan kesadaran dan minat untuk memajukan bidang ini. Hal ini sejalan dengan semakin banyaknya terapi yang tersedia bagi pasien penderita kanker, yang banyak di antaranya telah mengubah angka harapan hidup. Namun demikian, terdapat banyak kesenjangan di lapangan

yang perlu diatasi (Tabel 4). Saat ini, belum ada pedoman yang diterbitkan secara internasional untuk menangani populasi pasien spesifik ini, dan tidak ada sistem klasifikasi standar untuk menentukan toksisitas jantung terkait kanker, LVD, dan gagal jantung. Pedoman kardio-onkologi perlu mempertimbangkan subpopulasi yang berbeda, misalnya subpopulasi dengan penyakit metastasis dan non metastatis. Estimasi LVEF dapat memprediksi perkembangan kardiotoksisitas di kemudian hari namun mungkin tidak cukup sensitif untuk menilai perubahan praklinis awal, yang mungkin berdampak pada keputusan penatalaksanaan. Saat ini, kejadian LVD dan HF terkait terapi kanker kemungkinan besar diremehkan, karena hal ini mewakili populasi yang biasanya lebih muda dan lebih sehat dalam uji coba kanker terbesar. Standarisasi definisi toksisitas jantung akan memungkinkan studi epidemiologi prospektif selanjutnya.

Tabel 4. Arah Masa Depan di Bidang Kardio-Onkologi

Domain Masalah Solusi Potensial

Definisi

Kurangnya definisi toksisitas jantung yang diterima secara universal

Definisi disfungsi jantung melalui LVEF saja tidak cukup

Definisi berdasarkan konsensus untuk digunakan dalam uji klinis prospektif dan praktis

Entitas penyakit Pemahaman yang terbatas tentang mekanisme patofisiologis berbagai agen kemoterapi

Lebih banyak penelitian dasar untuk mendefinisikan patofisiologi terapi kanker lebih baik

Pedoman

Tidak ada pedoman yang diterbitkan secara internasional untuk menjelaskan perbedaan subset populasi pasien

Uji klinis prospektif yang lebih besar mempengaruhi pengembangan pedoman berbasis bukti

Epidemiologi

Kemungkinan perkiraan kejadian yang terlalu rendah seperti yang dimasukkan dalam sebagian besar uji coba

populasi yang lebih muda dan lebih sehat Fokus pada disfungsi sistolik

Populasi yang lebih tua dan/atau berisiko lebih tinggi dalam uji klinis

Studi HF dengan reduced dan preserved LVEF

Stratifikasi risiko Tidak ada mod prediksi risiko tervalidasi universal Pengembangan model tervalidasi berdasarkan profil klinis yang berbeda

Skrining dan pengawasan

Kurangnya kesepakatan universal mengenai praktik terbaik untuk skrining dan

interval pemantauan

Pengembangan paradigma pemantauan prospektif

Pencegahan Kurangnya data untuk mendukung pencegahan kardiotoksisitas dan peran profilaksis terapi

Lebih banyak percobaan untuk pencegahan kardiotoksisitas dengan perhatian

strategi pencegahan primer vs sekunder Penanda

pengganti

Fokus terutama pada troponin dan peptida

natriuretik Studi lebih lanjut tentang pendekatan biomarker baru

Terapi Tidak ada pengobatan yang ditetapkan pada populasi ini; kurangnya data tentang keselamatan dan kelayakan tantangan ulang dengan kemoterapi

Lebih banyak uji klinis untuk mengatasi peran agen tunggal vs terapi kombinasi

setelah LVD terjadi

Pendekatan baru

Terbatasnya data mengenai pendekatan baru dalam pengelolaan, misalnya peran

sel progenitor jantung dalam pengobatan atau peran genetik polimorfisme pada kardiotoksisitas

Perluasan data dari penelitian pada hewan ke subjek manusia

Definisi yang lebih baik tentang peran pengujian genetik

HF menunjukkan gagal jantung; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; dan LVD, disfungsi ventrikel kiri.

Terdapat berbagai keterbatasan dalam pemahaman kita tentang manajemen klinis penyakit jantung yang optimal pada populasi kanker. Saat ini, fokus terbesar berpusat pada penurunan fraksi ejeksi HF, namun kejadian dan penatalaksanaan fraksi ejeksi HF yang dipertahankan sebagian besar masih belum diketahui. Uji coba klinis yang membahas pencegahan, terapi medis profilaksis, jangka waktu dan jenis terapi setelah kardiotoksisitas berkembang, dan keamanan dari tantangan ulang terapi kanker, semuanya masih merupakan isu penting yang belum terselesaikan. Selain itu, model prediksi risiko yang divalidasi secara prospektif membantu dokter untuk melakukan perawatan individual, menyesuaikan strategi pengawasan penanda dan pencitraan, dan memulai terapi medis dini atau profilaksis untuk pasien dalam kategori risiko tertinggi. Masalah lainnya adalah proteksi jantung selama inisiasi kembali kemoterapi yang menjadi penyebab dalam konteks mengoptimalkan hasil kanker untuk pasien yang pernah mengalami kardiotoksisitas terkait terapi kanker sebelumnya.

Kesepakatan universal mengenai skrining kardiovaskular prospektif, terutama untuk agen kemoterapi baru dan untuk strategi pengobatan yang memerlukan terapi ganda atau aditif masih kurang. Pemahaman lebih lanjut mengenai mekanisme obat memungkinkan pencegahan dan pengobatan yang lebih tepat sasaran. Pencitraan ekokardiografi tetap penting untuk pemantauan.

Penambahan strain/speckle tracking menunjukkan harapan, namun peran tambahan teknik ini dalam praktik rutin memerlukan definisi lebih lanjut.

Pemahaman mengenai efek jangka panjang dari penurunan LVEF selama terapi masih terbatas, implikasi dari penghentian dosis dan penundaan pengobatan dalam terapi kanker, dan bagaimana intervensi jantung berdampak pada kelangsungan hidup penyakit jantung dan kanker dalam waktu jangka panjang. Mengubah pengobatan kanker tanpa data pendukung yang kuat dapat menempatkan pasien pada risiko pengobatan yang kurang atau penurunan efektivitas terapi. Meskipun semua pasien yang mendapat terapi antrasiklin harus dianggap memiliki tingkat toksisitas jantung tertentu, pemilihan pasien mana yang memerlukan perubahan dosis atau

penghentian pengobatan masih bersifat sewenang-wenang, dengan potensi implikasi yang luas terhadap kelangsungan hidup. Istilah kardiotoksisitas yang dapat ditindaklanjuti telah dikemukakan untuk menjelaskan kapan dan apakah ada perubahan pengobatan.⁵³

Sel progenitor jantung mungkin berperan dalam pengobatan dan pencegahan kardiotoksisitas yang diinduksi antrasiklin dan dianggap sebagai terapi translasi yang potensial di masa depan, mendorong perbaikan jantung. Sel progenitor jantung autologus dapat diperoleh sebelum obat antineoplastik diberikan kepada pasien kanker dan selanjutnya diberikan kepada individu yang memiliki kecenderungan terhadap kardiotoksisitas.⁵⁴

Variabilitas individu yang signifikan dalam toleransi terhadap dosis kumulatif antrasiklin menunjukkan adanya peran kerentanan genetik. Signifikansi klinis dari hal ini masih belum diketahui namun dengan penelitian lebih lanjut mungkin memungkinkan terapi onkologis yang lebih personal.

Kesimpulan

Dengan meningkatnya kelangsungan hidup terapi kanker, perhatian dan pengenalan terhadap toksisitas jantung pada pasien kanker menjadi semakin penting. Pasien kanker, baik dengan penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya atau peningkatan risiko jantung, memerlukan strategi stratifikasi risiko individual. Pasien yang mengalami disfungsi miokard selama terapi sering kali memerlukan modifikasi atau penghentian terapi kanker yang dapat menyelamatkan nyawa, yang mempunyai implikasi besar pada hasil klinis. Identifikasi praklinis toksisitas jantung memungkinkan ahli onkologi melanjutkan terapi kanker tanpa gangguan.

Pendekatan berbasis bukti akan memungkinkan peningkatan pemberian layanan kepada populasi pasien ini. Hal ini hanya dapat dicapai melalui pemeriksaan lebih lanjut dan melalui kemitraan antara ahli jantung dan ahli onkologi, yang semakin banyak diberikan melalui layanan kardio- onkologi formal dengan akses terhadap upaya tim multidisiplin untuk memastikan hasil pasien yang optimal.

Tabel 1. Pencegahan disfungsi ventrikel kiri pada pasien kemoterapi kardiotoksik Referensi Jenis Studi

Populasi Pasien dan Terapi Kanker

N

Modalitas Perawatan

Jantung

Waktu Inisiasi Pengobatan

Tindak Lanjut

Rata-rata Hasil

β-Blocker

Kalay dkk⁵ RCT

Pasien direncakanan mendapat terapi

antrasiklin, direncanakan

(payudara, limfoma, lainnya)

adriamisin atau epirubisin

50

Carvedilol 12.5 mg sekali

sehari vs plasebo

Dimulai sebelum kemoterapi

6 bulan

Rata-rata EF 68,9 vs 52,3 (P<0,001) pada tindak lanjut 6 bulan

Diameter sistolik maupun diastolik secara signifikan meningkat pada kontrol, dan diastolik parameter (rasio E dan E/A berkurang secara signifikan pada kelompok kontrol)

Kematian yang lebih rendah (tetapi tidak signifikan secara statistik) dalam kelompok Carvedilol

Seicean dkk⁷ Propensity matched control;

Competing risk framework

Pasien kanker payudara dengan

EF normal sebelumnya antara

tahun 2005 dan 2010; Antrasiklin

atau antrasiklin diikuti oleh trastuzumab dengan atau tanpa

920 (318)

BB kontinu (n=106) vs BB tidak kontinu (n=212)

BB dimulai sebelum rx kanker

3,2 tahun Pemakaian BB kontinu berhubungan dengan insiden HF baru yang lebih rendah pada pasien kanker payudara dengan EF normal selama median tindak lanjut 5,2 tahun (hazard ratio,0,2; CI, 0,1–0,5, P=0,003)

Peristiwa HF 5 vs 27 (P=0,008) pada kelompok BB kontinu vs

radioterapi tanpa BB

Kaya dkk⁶ RCT

Kanker payudara dan kemoterapi yang direncanakan

45

Nebivolol 5 mg setiap hari vs

plasebo

Ekokardiogram dan NT pro-

BNP pada awal dan

6 bulan kemoterapi

Pada 6 bulan, LVESD dan LVEDD meningkat pada kelompok plasebo tapi tetap tidak berubah dalam grup nebivolol (P=0,01 untuk keduanya)

Kelompok plasebo memiliki

LVEF lebih rendah

dibandingkan kelompok nebivolol pada 6 bulan

NT BNP meningkat pada kelompok plasebo

Elitok dkk⁴ RCT

Pasien dengan kanker payudara

direncanakan antrasiklin

80 Carvedilol vs plasebo

Carvedilol 12,5 mg setiap hari

selama 6 bulan

Echo dengan strain di awal dan 6 bulan setelah

antrasiklin

Penurunan parameter strain yang signifikan dalam kelompok kontrol di 6 bulan

Penghambat RAAS

Nakamae dkk³² RCT Pasien dijadwalkan untuk

menjalani

kemoterapi standar dengan CHOP

40 Valsartan 80 mg setiap hari vs

tidak sama sekali

ARB secara simultan pada hari pertama

CHOP

neurohormonal ,

echo, dan EKG diukur sebelumnya, hari ke 3,5,7 dan setelah inisiasi dari CHOP 7 hari

Valsartan secara signifikan mencegah peningkatan sementara LVEDd, dispersi QTc dan elevasi BNP (P<0,05) perubahan BP atau SDM tidak signifikan

Ang II berperan dalam kardiotoksisitas akut akibat kemoterapi dan ARB dapat mencegah toksisitas CHOP

akut

Cardinale dkk¹⁴ RCT

Pasien kemoterapi risiko tinggi, dosis

tinggi (didefinisikan pada peningkatan

awal kadar troponin I) dari 2002 hingga 2004

Termasuk resistansi primer

BC, AML, kambuh, atau refrakter, Limfoma

Hodgkin, sarkoma Ewing

114

Enalapril 20 mg setiap hari

vs tidak sama sekali

1 bulan setelah yang

kemoterapi dosis tinggi terakhir, dilanjutkan

selama 1 tahun

Evaluasi jantung termasuk:

TnI akhir (saat pengacakan,

sebelum enalapril, 2,3,6,12 bulan

setelahnya) Pada awal, 1,2,6, dan 12 bulan setelah kemo dosis

tinggi

Penurunan absolut LVEF

>10% menurun di bawah nilai normal (LVEF, 50%) (43% vs 0%) dan peningkatan akhir diastolik dan volume end sistolik hanya pada pasien tanpa terapi (P<0,001)

Cadeddu dkk¹⁵ RCT, plasebo lanjutan.

Pasien berencana menjalani kemoterapi dengan

epirubisin kumulatif dosis

400mg/m²) berdasarkan kemoterapi dengan EF awal >55% dan tidak ada riwayat penyakit jantung, hipertensi, DM

49 Telmisartan 40mg setiap hari vs

plasebo

1 minggu sebelum

kemo

Echo, TD, strain/strain rate (SR) dan kadar inflamasi dan oksidatif penanda stres dalam plasma pada awal dan pada hari ke-7 setelah

epirubisin baru dosis 100 mg/m²

Penurunan puncak laju strain pada dosis epi 200 mg/m² (tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok) tetapi pada 300 dan 400 mg/m² SR dinormalisasi hanya pada kelompok telmisartan (P<0,001)

Peningkatan signifikan dalam ROS dan interleukin-6 di plasebo

3 bulan Kombinasi blokade neurohormonal

Bosch dkk¹⁸ RCT

Leukemia akut atau keganasan yang

direncanakan untuk HSCT Tanpa LVSD

90

Enalapril 10mg BID dan Carvedilol 25

mg BID vs kontrol

Dimulai secara bersamaan di setidaknya 24

jam sebelum siklus kemoterapi

pertama

Echo dan CMR sebelum dan pada 6 bulan

setelah pengacakan, troponin I dan BNP pada awal

dan 12 jam setelah setiap siklus 6 bulan

LVEF menurun secara signifikan dalam kontrol Dibandingkan dengan kontrol,

pasien pada kelompok perlakuan mengalami kejadian titik akhir gabungan

kematian atau gagal jantung lebih rendah (6,7% vs 22%, P=0,036) dan kematian, HF, atau LVEF <45% (6,7% vs

24,4%, P=0,02) Perbedaan mencolok pada

kelompok leukemia akut

Georgakopoulo s

dkk⁹

RCT Pasien limfoma

(HL dan NHL) 125

Metoprolol vs enalapril vs

plasebo

Echo di awal dan 12 bulan 1 tahun tindak

lanjut

Penurunan HF yang tidak signifikan, terutama pada kelompok metoprolol

16% kardiotoksisitas dini 7,3% kardiotoksisitas lanjut (lebih banyak pada usia tua) Studi negatif secara keseluruhan:

Metoprolol dan enalapril tidak

mengurangi risiko

kardiotoksisitas pada pasien dengan doksorubisin

Statin

Acar dkk³¹ plasebo RCT kontrol

Pasien yang menjalani kemoterapi

antrasiklin tanpa riwayat jantung

sebelumnya dan terlepas dari

kadar lipid;

adriamisin atau idarubisin

40

Atorvastatin 40 mg qd vs

plasebo

Sebelum kemoterapi

Echo di awal dan 6 bulan

setelah kemoterapi

6 bulan

Statin vs kontrol pada 6 bulan : LVEF: +1,3% vs −7,9% pada statin vs kontrol (P<0,001) LVEDD (mm):

0,15 vs +2,0 (P=0,021)

LVESD −1,35 vs 2,1 (P<0,001) Catatan: titik akhir primer LVEF <50% tidak signifikan secara statistik

Seicean dkk³⁰

Studi kohort klinis observasional

628 wanita dengan yang baru didiagnosis kanker

payudara;

antrasiklin±

trastuzumab

628 (201 cocok)

Statin

Terapi statin dimulai

secara kebetulan

sebelum terapi kanker

HF awitan baru pada 67 dari 201

pasien yang cocok.

HR secara signifikan lebih rendah 0,3 (P=0,02) untuk pasien statin.

RF Kardiotoksisitas: EF dasar,

<55%; penggunaan

Trastuzumab

ARB menunjukkan angiotensin receptor blocker; CHOP, cylophosphamide, hydroxydaunorubicin, oncovin, prednisone; CI, confidence interval; E, early diastolic mitral inflow velocity; E/A, early diastolic mitral inflow velocity/late diastolic mitral inflow velocity; EF, ejection fraction; HF, heart failure; HL, Hodgkin’s lymphoma; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVEDD, left ventricular end-diastolic diameter; LVESD, left ventricular end-systolic diameter; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; NT-proBNP, n-terminal pro-brain natriuretic peptide; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system;

RCT, randomized controlled trial; RF, faktor risiko; Rx, terapi; and TD, tissue doppler

Daftar Pustaka

1. Carver JR, Shapiro CL, Ng A, Jacobs L, Schwartz C, Virgo KS, Hagerty KL, Somerfield MR, Vaughn DJ; ASCO Cancer Survivorship Expert Panel. American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol. 2007;25:3991–4008. doi:

10.1200/JCO.2007.10.9777.

2. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, Hruban RH, Clemetson DE, Howard DL, Baughman KL, Kasper EK. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342:1077–1084. doi:

10.1056/NEJM200004133421502.

3. Oliveira PJ, Bjork JA, Santos MS, Leino RL, Froberg MK, Moreno AJ, Wallace KB.

Carvedilol-mediated antioxidant protection against doxorubicin-induced cardiac mitochondrial toxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2004;200:159–168. doi:

10.1016/j.taap.2004.04.005.

4. Elitok A, Oz F, Cizgici AY, Kilic L, Ciftci R, Sen F, Bugra Z, Mercanoglu F, Oncul A, Oflaz H. Effect of carvedilol on silent anthracycline-induced cardiotoxicity assessed by strain imaging: a prospective randomized controlled study with six-month follow-up.

Cardiol J. 2014;21:509–515. doi: 10.5603/CJ.a2013.0150.

5. Kalay N, Basar E, Ozdogru I, Er O, Cetinkaya Y, Dogan A, Inanc T, Oguzhan A, Eryol NK, Topsakal R, Ergin A. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2258–2262. doi: 10.1016/j.jacc.2006.07.052.

6. Kaya MG, Ozkan M, Gunebakmaz O, Akkaya H, Kaya EG, Akpek M, Kalay N, Dikilitas M, Yarlioglues M, Karaca H, Berk V, Ardic I, Ergin A, Lam YY. Protective effects of nebivolol against anthracycline-inducedcardiomyopathy: a randomized control study. Int J Cardiol. 2013;167:2306–2310. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.023.

7. Seicean S, Seicean A, Alan N, Plana JC, Budd GT, Marwick TH. Cardioprotective effect of β-adrenoceptor blockade in patients with breast cancer undergoing chemotherapy: follow-up study of heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6:420–426. doi:

10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000055.

8. Choe JY, Combs AB, Folkers K. Potentiation of the toxicity of adriamycin by propranolol.

Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1978;21:577–580.

9. Georgakopoulos P, Roussou P, Matsakas E, Karavidas A, Anagnostopoulos N, Marinakis T, Galanopoulos A, Georgiakodis F, Zimeras S, Kyriakidis M, Ahimastos A. Cardioprotective effect of metoprolol and enalapril in doxorubicin-treated lymphoma patients: a prospective, parallel-group, randomized, controlled study with 36-month follow-up. Am J Hematol.

2010;85:894–896. doi: 10.1002/ajh.21840.

10. Abd El-Aziz MA, Othman AI, Amer M, El-Missiry MA. Potential protective role of angiotensin-converting enzyme inhibitors captopril and enalapril against adriamycin- induced acute cardiac and hepatic toxicity in rats. J Appl Toxicol. 2001;21:469–73.

11. Hiona A, Lee AS, Nagendran J, Xie X, Connolly AJ, Robbins RC, Wu JC. Pretreatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor improves doxorubicin-induced cardiomyopathy via preservation of mitochondrial function. J Thorac Cardiovasc Surg.

2011;142:396–403.e3. doi: 10.1016/j.jtcvs.2010.07.097.

12. Valachis A, Nilsson C. Cardiac risk in the treatment of breast cancer: assessment and management. Breast Cancer (Dove Med Press). 2015;7:21–35. doi: 10.2147/BCTT.S47227.

13. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, Paridon SM, Chin AJ, Rychik J, Hogarty AN, Cohen MI, Barber G, Rutkowski M, Kimball TR, Delaat C, Steinherz LJ, Zhao H. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol. 2004;22:820–828. doi: 10.1200/JCO.2004.06.022.

14. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, Martinelli G, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin converting enzyme inhibition. Circulation.

2006;114:2474–2481. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635144.

15. Cadeddu C, Piras A, Mantovani G, Deidda M, Dessì M, Madeddu C, Massa E, Mercuro G.

Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicin-induced inflammation, oxidative stress, and early ventricular impairment. Am Heart J.

2010;160:487.e1–487.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2010.05.037.

16. Yavas G, Elsurer R, Yavas C, Elsurer C, Ata O. Does spironolactone ameliorate trastuzumab-induced cardiac toxicity? Med Hypotheses. 2013;81:231–234. doi:

10.1016/j.mehy.2013.04.042.

17. Akpek M, Ozdogru I, Sahin O, Inanc M, Dogan A, Yazici C, Berk V, Karaca H, Kalay N, Oguzhan A, Ergin A. Protective effects of spironolactone against anthracycline-induced cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2015;17:81–89. doi: 10.1002/ejhf.196.

18. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domènech A, Ortiz-Pérez JT, de Caralt TM, Morales-Ruiz M, Perea RJ, Monzó M, Esteve J. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy- induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol. 2013;61:2355–2362. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.072.

19. Heck SL, Gulati G, Ree AH, Schulz-Menger J, Gravdehaug B, Røsjø H, Steine K, Bratland A, Hoffmann P, Geisler J, Omland T. Rationale and design of the prevention of cardiac dysfunction during an adjuvant breast cancer therapy (PRADA) Trial. Cardiology.

2012;123:240–247. doi: 10.1159/000343622.

20. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fagerland MW, Gravdehaug B, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Bratland A, Storas TH, Hagve T, Rosjo H, Steine K, Geisler J, Omland T. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): primary results of a randomized, 2 x 2 factorial, placebo-controlled, double-blind clinical trial. AHA; 2015; Abstract 478895.

21. Pituskin E, Haykowsky M, Mackey JR, Thompson RB, Ezekowitz J, Koshman S, Oudit G, Chow K, Pagano JJ, Paterson I. Rationale and design of the Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardiology Oncology Research Trial (MANTICORE 101–Breast): a randomized, placebo-controlled trial to determine if conventional heart failure pharmacotherapy can prevent trastuzumab-mediated left ventricular remodeling among patients with HER2+ early breast cancer using cardiac MRI. BMC Cancer. 2011;11:318.

doi: 10.1186/1471-2407-11-318.

22. Jones RL. Utility of dexrazoxane for the reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity.

Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6:1311–1317. doi: 10.1586/14779072.6.10.1311.

23. Hahn VS, Lenihan DJ, Ky B. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: basic mechanisms and potential cardioprotective therapies. J Am Heart Assoc. 2014;3:e000665. doi:

10.1161/JAHA.113.000665.

24. Marty M, Espié M, Llombart A, Monnier A, Rapoport BL, Stahalova V; Dexrazoxane Study Group. Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol. 2006;17:614–622. doi: 10.1093/annonc/mdj134.

25. Lyu YL, Kerrigan JE, Lin CP, Azarova AM, Tsai YC, Ban Y, Liu LF. Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res. 2007;67:8839–8846. doi: 10.1158/0008- 5472.CAN-07-1649.

26. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, Green DM, Meropol NJ, Wasserman TH, Cohen GI, Emami B, Gradishar WJ, Mitchell RB, Thigpen JT, Trotti A 3rd, von Hoff D, Schuchter LM. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol. 2009;27:127–145. doi:

10.1200/JCO.2008.17.2627.

27. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev. 2011:Cd003917.

28. Kalam K, Marwick TH. Role of cardioprotective therapy for prevention of cardiotoxicity with chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49:2900–

2909. doi: 10.1016/j.ejca.2013.04.030.

29. Huelsenbeck J, Henninger C, Schad A, Lackner KJ, Kaina B, Fritz G. Inhibition of Rac1 signaling by lovastatin protects against anthracycline induced cardiac toxicity. Cell Death Dis. 2011;2:e190. doi: 10.1038/cddis.2011.65.

30. Seicean S, Seicean A, Plana JC, Budd GT, Marwick TH. Effect of statin therapy on the risk for incident heart failure in patients with breast cancer receiving anthracycline chemotherapy: an observational clinical cohort study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2384–

2390. doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.067.

31. Acar Z, Kale A, Turgut M, Demircan S, Durna K, Demir S, Meriç M, Ağaç MT. Efficiency of atorvastatin in the protection of anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2011;58:988–989. doi: 10.1016/j.jacc.2011.05.025.

32. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y, Nakane T, Nakamae M, Ohta K, Yamane T, Hino M.

Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer. 2005;104:2492–2498. doi: 10.1002/cncr.21478.

33. Khouri MG, Douglas PS, Mackey JR, Martin M, Scott JM, Scherrer Crosbie M, Jones LW.

Cancer therapy-induced cardiac toxicity in early breast cancer: addressing the unresolved issues. Circulation. 2012;126:2749–2763. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.100560.

34. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, Rubino M, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010;55:213–220. doi:

10.1016/j.jacc.2009.03.095.

35. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA, Veglia F, Civelli M, Lamantia G, Colombo N, Curigliano G, Fiorentini C, Cipolla CM. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation.

2015;131:1981–1988. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777.

36. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, Ganame J, Sebag IA, Agler DA, Badano LP, Banchs J, Cardinale D, Carver J, Cerqueira M, DeCara JM, Edvardsen T, Flamm SD, Force T, Griffin BP, Jerusalem G, Liu JE, Magalhães A, Marwick T, Sanchez LY, Sicari R, Villarraga HR, Lancellotti P. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:1063–1093. doi: 10.1093/ehjci/jeu192.

37. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT, Criscitiello C, Goldhirsch A, Cipolla C, Roila F. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23 (suppl 7):vii155–66.

38. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, Villarraga HR, Mulvagh SL, Kohli M. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clin Proc.

2014;89:1287–1306. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.

39. Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, Bergler-Klein J, Bergler J, Bogaert J, Davin L, Cosyns B, Coucke P, Dulgheru R, Edvardsen T, Gaemperli O, Galderisi M, Griffin B, Heidenreich PA, Nieman K, Plana JC, Port SC, Scherrer-Crosbie M, Schwartz RG, Sebag IA, Voigt JU, Wann S, Yang PC; European Society of Cardiology Working Groups on Nuclear Cardiology and Cardiac Computed Tomography and Cardiovascular Magnetic Resonance; American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, and Society of Cardiovascular Computed Tomography. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26:1013–1032. doi:

10.1016/j.echo.2013.07.005.

40. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association.

2009 Focused update in corporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2009;53:e1–e90. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.013.

41. FDA Drug Label for HERCEPTIN- trastuzumab. Available at:

http://dailymed.nlm.nih.gov.ezproxy.hsclib.sunysb.edu/dailymed/drugInfo.cfm?

setid=492dbdb2-077e-4064-bff3-372d6af0a7a2%3E. Accessed October 31, 2015.

42. FDA Drug Label for DOXIL- doxorubicin hydrochloride injection, suspension, liposomal.

Available at:

http://dailymed.nlm.nih.gov.ezproxy.hsclib.sunysb.edu/dailymed/drugInfo.cfm?

setid=21d9c619-7e94-49e2-ac41-31e9ea96554a%3E. Accessed October 31, 2015.

43. Mackey JR, Clemons M, Côté MA, Delgado D, Dent S, Paterson A, Provencher L, Sawyer MB, Verma S. Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr Oncol. 2008;15:24–35.

44. Oliveira GH, Mukerji S, Hernandez AV, Qattan MY, Banchs J, Durand JB, Iliescu C, Plana JC, Tang WH. Incidence, predictors, and impact on survival of left ventricular systolic

dysfunction and recovery in advanced cancer patients. Am J Cardiol. 2014;113:1893–1898.

doi: 10.1016/j.amjcard.2014.03.018.

45. Rickard J, Kumbhani DJ, Baranowski B, Martin DO, Tang WH, Wilkoff BL. Usefulness of cardiac resynchronization therapy in patients with adriamycin-induced cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2010;105:522–526. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.10.024.

46. Oliveira GH, Hardaway BW, Kucheryavaya AY, Stehlik J, Edwards LB, Taylor DO.

Characteristics and survival of patients with chemotherapy induced cardiomyopathy undergoing heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31:805–810. doi:

10.1016/j.healun.2012.03.018.

47. Oliveira GH, Dupont M, Naftel D, Myers SL, Yuan Y, Tang WH, Gonzalez-Stawinski G, Young JB, Taylor DO, Starling RC. Increased need for right ventricular support in patients with chemotherapy-induced cardiomyopathy undergoing mechanical circulatory support:

outcomes from the INTERMACS Registry (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support). J Am Coll Cardiol. 2014;63:240–248. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.040.

48. Eschenhagen T, Force T, Ewer MS, de Keulenaer GW, Suter TM, Anker SD, Avkiran M, de Azambuja E, Balligand JL, Brutsaert DL, Condorelli G, Hansen A, Heymans S, Hill JA, Hirsch E, Hilfiker-Kleiner D, Janssens S, de Jong S, Neubauer G, Pieske B, Ponikowski P, Pirmohamed M, Rauchhaus M, Sawyer D, Sugden PH, Wojta J, Zannad F, Shah AM.

Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2011;13:1–10. doi:

10.1093/eurjhf/hfq213.

49. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147–e239. doi:

10.1016/j.jacc.2013.05.019.

50. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Køber L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Rønnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33:1787–1847. doi:

10.1093/eurheartj/ehs104.

51. Jones LW, Haykowsky MJ, Swartz JJ, Douglas PS, Mackey JR. Early breast cancer therapy and cardiovascular injury. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1435–1441. doi:

10.1016/j.jacc.2007.06.037.

52. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ, Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul WG, Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM, Smith SC Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO; American College of Cardiology; American Heart Association; American Society of Echocardiography.

ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography:

summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation.

2003;108:1146–1162. doi: 10.1161/01.CIR.0000073597.57414.A9.

53. Ewer M, Gianni L, Pane F, Sandri MT, Steiner RK, Wojnowski L, Yeh ET, Carver JR, Lipshultz SE, Minotti G, Armstrong GT, Cardinale D, Colan SD, Darby SC, Force TL, Kremer LC, Lenihan DJ, Sallan SE, Sawyer DB, Suter TM, Swain SM, van Leeuwen FE.

Report on the international colloquium on cardio-oncology (rome, 12-14 march 2014).

Ecancermedicalscience. 2014;8:433. doi: 10.3332/ecancer.2014.433.

54. Madonna R, Cadeddu C, Deidda M, Mele D, Monte I, Novo G, Pagliaro P, Pepe A, Spallarossa P, Tocchetti CG, Zito C, Mercuro G. Improving the preclinical models for the study of chemotherapy-induced cardiotoxicity: a position paper of the Italian Working Group on Drug Cardiotoxicity and Cardioprotection. Heart Fail Rev. 2015;20:621–631. doi:

10.1007/s10741-015-9497-4