EFEK EKSTRAK ETANOL DAUN GEDI MERAH (Abelmoschus manihot (L.) Medik) TERHADAP KADAR
SUPEROXIDE DISMUTASE DAN
MALONDIALDEHYDE JARINGAN GINJAL TIKUS MODEL DIABETES MELITUS TIPE 2
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
Oleh:
AHMAD FUADI 21601101065
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2020
EFEK EKSTRAK ETANOL DAUN GEDI MERAH (Abelmoschus manihot (L.) Medik) TERHADAP KADAR
SUPEROXIDE DISMUTASE DAN
MALONDIALDEHYDE JARINGAN GINJAL TIKUS MODEL DIABETES MELITUS TIPE 2
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
Oleh
AHMAD FUADI 21601101065
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2020
EFEK EKSTRAK ETANOL DAUN GEDI MERAH (Abelmoschus manihot (L.) Medik) TERHADAP KADAR
SUPEROXIDE DISMUTASE DAN
MALONDIALDEHYDE JARINGAN GINJAL TIKUS
MODEL DIABETES MELITUS TIPE 2
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
Oleh
AHMAD FUADI 21601101065
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2020
RINGKASAN
Fuadi, Ahmad. Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Malang, September 2020.
Efek Ekstrak Etanol Daun Gedi Merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) Terhadap Kadar Superoxide Dismutase Dan Malondialdehyde Jaringan Ginjal Tikus Model Diabetes Melitus Tipe 2. Pembimbing 1: Yudi Purnomo. Pembimbing 2: Yoyon Arif Martino.
Pendahuluan: Hiperglikemia pada Diabetes Melitus (DM) meningkatkan produksi Reactive Oxygen Species (ROS) dan berperan terhadap risiko komplikasi nefropati diabetik. Daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) berkhasiat sebagai antidiabetik dan antioksidan tetapi penelitian ekstrak etanol daun gedi merah (DGM) untuk mencegah nefropati diabetik belum banyak dilaporkan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek ekstrak DGM terhadap kadar SOD dan MDA ginjal tikus model DM.
Metode: Tikus Sprague dawley jantan usia 4-6 minggu dikelompokkan menjadi 2 kelompok kontrol dan 3 kelompok perlakuan (n=25 ekor). Tikus DM dibuat dengan induksi diet tinggi lemak-fruktosa (DTLF) dan streptozotocin (STZ) 25 mg/kgBB i.p multiple dose. Ekstrak etanol daun gedi merah (DGM) diberikan per oral selama 4 minggu. Kadar SOD dan MDA ginjal diukur menggunakan SOD rat kit dan MDA rat kit. Hasil dianalisa dengan One Way Anova dilanjutkan dengan uji BNT (p<0,05).
Hasil: Pemberian ekstrak DGM dosis 800 mg/kgBB menghambat penurunan kadar SOD jaringan ginjal dengan persentase sekitar 60% dibandingkan KDM (p<0,05).
Pemberian ekstrak DGM dosis 400 mg/kgBB menghambat peningkatan kadar MDA jaringan ginjal dengan persentase sekitar 20% dibandingkan KDM (p<0,05).
Induksi DTLF dan STZ menurunkan kadar SOD jaringan ginjal dengan persentase sekitar 40% dan meningkatkan kadar MDA jaringan ginjal dengan persentase sekitar 30%.
Kesimpulan: Pemberian ekstrak DGM dapat menghambat penurunan kadar SOD dan menghambat peningkatan kadar MDA jaringan ginjal tikus model DM.
Kata Kunci : Gedi merah, SOD, MDA, diabetes melitus
SUMMARY
Fuadi, Ahmad. Faculty of Medicine, Islamic University of Malang, September 2020. Effect Ethanol Extract Of Abelmoschus manihot (L.) Medik On Kidney SOD Levels and Kidney MDA Levels In Diabetic Rat Model. Supervisor 1: Yudi Purnomo. Supervisor 2: Yoyon Arif Martino.
Introduction: Hyperglycemic on Diabetes Mellitus (DM) increase the ROS production and risk of diabetic nephropathy complications. Red gedi leaves (Abelmoschus Manihot (L.) Medik) are efficacious as an anti-diabetic and antioxidant, but the previous research about ethanol extract of red gedi leaves that used to prevent nephropathy complications has never been found. This study aims to know the effect of red gedi leave’s ethanol extract to the level of SOD and MDA’s Kidney in the diabetic rat model.
Method: This study used the 4-6 weeks old Sprague Dawley male rats which were divided into two groups control and three groups treatments (n=25). The diabetic rats induced a high-fat fructose diet and streptozotocin injection (25 mg/kg BB) i.p with multiple doses. The rats were administrated orally ethanol extract of red gedi leaves for 4 weeks. SOD and MDA’s kidney are measured by the SOD and MDA rad kit. Data analyzed by using one-way ANOVA analysis and LSD (p<0,05).
Result : Ethanol extract of red gedi leaves dose 800 mg/kg BB inhibits the decreases levels of SOD rat kidney tissue around 60% compared to KDM (p<0.05).
Ethanol extract of red gedi leaves dose 400 mg/kg BB inhibits the increases levels of MDA rat kidney tissue around 20% compared to KDM (p<0.05). The high-fat fructose diet and streptozotocin induction decrease SOD kidney tissue’s level around 40% and increase MDA kidney tissue’s level around 30%.
Conclusion: Giving ethanol extract of red gedi leaves can inhibit the decrease in SOD levels of kidney tissue and inhibit the increase in MDA levels of kidney tissue.
Keywords: Red gedi, SOD, MDA, diabetes mellitus
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Diabetes melitus (DM) dan komplikasinya masih menjadi salah satu permasalahan kesehatan di dunia (WHO, 2016). Prevalensi penderita DM selama beberapa dekade terakhir terus meningkat, yakni dari 108 juta pada 1980 menjadi 422 juta pada 2014. WHO juga menyebutkan prevalensi penderita DM dengan usia diatas 18 tahun telah meningkat 3,8% sejak tahun 2014 (WHO, 2016). Komplikasi pada DM dapat terjadi pada tingkat sel serta pada semua jaringan, salah satunya adalah nefropati diabetik. Nefropati diabetik adalah suatu kondisi kronis yang ditandai peningkatan ekskresi albumin urin dan sering berakhir menjadi gagal ginjal stadium akhir (Marshall dan Allan, 2010). Di Amerika, sekitar 40% pasien dengan End Stage Renal Disease (ESRD) disebabkan oleh nefropati diabetik (ADA, 2015).
Di Asia 60% pasien diabetes mengalami nefropati diabetik sementara di Indonesia angka kejadian nefropati diabetik sekitar 20 - 40% (Perkeni, 2015) dengan angka kematian mencapai 20% pada pasien DM (Reidy et al., 2014).
Komplikasi nefropati pada pasien diabetes melitus (DM) didasari oleh mekanisme stres oksidatif. Hiperglikemi pada DM meningkatkan produksi radikal bebas, melalui beberapa jalur seperti polyol pathway, hexosamine pathway, protein kinase C (PKC) pathway, dan advanced glycation end-products (AGEs) (Lazo dan Fernandez, 2013). Peningkatan produksi radikal bebas menimbulkan kondisi stres oksidatif, akibat tidak diimbangi dengan kapasitas antioksidan yang memadai dalam tubuh (Li et al., 2016). Kondisi stres oksidatif ditandai dengan penurunan pertahanan antioksidan endogen salah satunya adalah Superoxide dismutase (SOD).
SOD merupakan antioksidan primer yang berfungsi untuk menangkap radikal anion superoksida (O2¯) yang dihasilkan dari proses oksidasi biologis (Denisov dan Afanas, 2005). Kadar SOD mengalami penurunan akibat peningkatan produksi radikal bebas yang harus dinetralkan (Fukai dan Ushio, 2011). Stres oksidatif juga menimbulkan terjadinya peroksidasi lipid pada membran sel dan menghasilkan produk akhir yaitu Malondialdehyde (MDA). Peroksidasi lipid menimbulkan penurunan fungsi membran sel dan peningkatan terjadinya jejas sel (Safithri et al., 2018). Kondisi stres oksidatif yang ditandai penurunan kadar SOD dan peningkatan kadar MDA menimbulkan kerusakan oksidatif jaringan yang berperan terhadap terjadinya nefropati diabetik.
Pengendalian kadar glukosa darah berperan dalam menghambat terjadinya komplikasi nefropati diabetik. OAD pilihan pertama yang digunakan untuk menurunkan kadar glukosa darah adalah golongan sulfonylurea dan biguanid.
Sulfonylurea berperan dalam meningkatkan produksi insulin oleh sel beta pankreas, sementara biguanid mengurangi produksi dari glukosa oleh hepar (Perkeni, 2015).
Efek samping yang terjadi dari penggunaan obat sulfonylurea yaitu hipoglikemia dan peningkatan berat badan (Perkeni, 2015) sedangkan pada golongan biguanid dapat menyebabkan gangguan gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, dan konstipasi (BPOM, 2015). Efek samping tersebut mendorong pencarian sumber alternatif bahan obat yang berasal dari bahan alam. Herbal merupakan salah satu bahan alam yang sering digunakan untuk terapi karena relatif aman, ekonomis dan bersifat holistic sehingga diharapkan mampu mengatasi diabetes melitus dan komplikasinya. Kementrian kesehatan Indonesia pun turut mendukung adanya pemanfaatan bahan bahan herbal untuk digunakan dan dikembangkan dalam dunia
kedokteran (Permenkes, 2016). Organisasi kesehatan dunia (WHO) juga merekomendasikan penggunaan herbal dalam pemeliharaan kesehatan, pencegahan, dan pengobatan penyakit terutama penyakit kronis dan penyakit degeneratif. World Health Organization juga mendukung pengembangan herbal dengan menstimulasi penelitian herbal untuk mendukung penelitian klinis yang aman dan efektif (WHO, 2013).
Salah satu tanaman herbal yang dapat dipakai sebagai pengobatan adalah daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik). Berdasarkan data empirik, daun gedi merah di manfaatkan oleh masyarakat Sulawesi sebagai obat tradisional antara lain untuk pengobatan kolestrol, sakit ginjal, kencing manis, dan tekanan darah tinggi (Mamahit & Soekamto, 2019; Fattah et al., 2014). Daun gedi merah mengandung zat aktif flavonoid seperti quercetin-3-o-robinobiosid, hyperin, isoquercetin, gossipetin-8-o-glukuronid, dan myricetin (Liu et al., 2006).
Berdasarkan uji preklinik, ekstrak daun gedi merah memiliki kandungan senyawa alkaloid dan flavonoid yang mempunyai efek sebagai antidiabetes melalui mekanisme menghambat kerusakan sel β pankreas (Tandi et al., 2016). Sedangkan kandungan saponin pada daun gedi merah berperan menurunkan absorbsi glukosa melalui mekanisme penghambatan enzim alfa-glukosidase (Meiyanti et al., 2006).
Hingga saat ini penelitian tentang ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot) untuk menghambat komplikasi nefropati pada diabetes melitus masih belum pernah dilakukan. Berdasarkan latar belakang tersebut diatas maka perlu dilakukan penelitian tentang potensi daun gedi merah untuk memghambat nefropati diabetik dengan mengamati kadar SOD dan MDA pada jaringan ginjal.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah pemberian ekstrak etanol daun Abelmoschus manihot (L.) Medik dapat meningkatkan kadar Superoxide Dismutase (SOD) jaringan ginjal pada tikus model DM?
2. Apakah pemberian ekstrak etanol daun Abelmoschus manihot (L.) Medik dapat menurunkan kadar Malondialdehyde (MDA) jaringan ginjal pada tikus model DM?.
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah:
1. Membuktikan efek pemberian ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) terhadap kadar Superoxide Dismutase (SOD) jaringan ginjal pada tikus model DM.
2. Membuktikan efek pemberian ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) terhadap kadar Malondialdehyde (MDA) jaringan ginjal pada tikus model DM.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah
Hasil penelitian dapat digunakan sebagai dasar ilmiah penggunaan ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) yang mempunyai potensi dalam menghambat komplikasi nefropati pada DM melalui peningkatan kadar Superoxide dismutase (SOD) dan penurunan kadar Malondialdehyde (MDA).
1.4.2 Manfaat Praktis
Hasil penelitian dapat dikembangkan lebih lanjut oleh peneliti ataupun masyarakat untuk memanfaatkan ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) sebagai fitoterapi dalam upaya pengobatan maupun pencegahan nefropati pada DM.
BAB VII
KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan
1. Pemberian DTLF dan STZ menurunkan kadar SOD dan meningkatkan kadar MDA ginjal tikus model DM.
2. Pemberian ekstrak etanol daun gedi merah dosis 800 mg/kgBB menghambat penurunan kadar SOD ginjal tikus model DM.
3. Pemberian ekstrak etanol daun gedi merah dosis 400 mg/kgBB menghambat peningkatan kadar MDA ginjal tikus model DM.
7.2 Saran
1. Melakukan penelitian terkait pemberian dosis ekstrak daun gedi merah terhadap kadar MDA dibawah dosis 800 mg/KgBB..
2. Melakukan penelitian terkait efek daun gedi merah pada tikus model DM tipe 2 dengan mengukur resistensi insulin (HOMA IR).
DAFTAR PUSTAKA
Agarwal, A., Gupta, S., & Sharma, R. K. 2005. Role of oxidative stres in female reproduction. Reproductive biology and endocrinology, 3(1), 28.
Ajibade, S.A., Jimoh, A., Tanko, Y., Mohammed, A., Alex, E.A., Zuberu, J. and Sani, S., 2020. Evaluation of Oral Administration of L-Citrulline on Lipid Peroxidation and Some Antioxidant Enzymes Activities on Hyperlipidemic Wistar Rats. Journal of African Association of Physiological Sciences, 8(1), pp.34-40.
American Diabetes Association. 2015. Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus. Diabetes Care. 37: 1.
Amin, K. A., Kamel, H. H., & Abd Eltawab, M. A. 2011. Protective effect of Garcinia against renal oxidative stres and biomarkers induced by high fat and sucrose diet. Lipids in health and disease, 10(1), 6.
Amin, R.H., Mathews, S.T., Camp, H.S., Ding, L. and Leff, T., 2010. Selective activation of PPARγ in skeletal muscle induces endogenous production of adiponectin and protects mice from diet-induced insulin resistance.
American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 298(1), E28-E37.
Ayala, A., Muñoz, M. F., & Argüelles, S. 2014. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4- hydroxy-2-nonenal. Oxidative medicine and cellular longevity.
Badan, P. O. M. 2015. Pusat informasi obat nasional. Diakses pada tanggal 25 Maret 2020.
Balakumar, P., Arora, M. K., Ganti, S. S., Reddy, J., & Singh, M. 2009. Recent advances in pharmacotherapy for diabetic nephropathy: current perspectives and future directions. Pharmacological research, 60(1), 24-32.
Balakumar, P., Arora, M. K., Reddy, J., & Anand-Srivastava, M. B. 2009.
Pathophysiology of diabetic nephropathy: Involvement of multifaceted signalling mechanism. Journal of cardiovascular pharmacology, 54(2), 129-138.
Cade, W.T., 2008. Diabetes-related microvascular and macrovascular diseases in the physical therapy setting. Physical therapy, 88(11), pp.1322-1335.
Cheng, D.L., Zhu, N., Li, C.L., Lv, W.F., Fang, W.W., Liu, Y. and Li, C.T., 2018.
Significance of malondialdehyde, superoxide dismutase and endotoxin levels in Budd-Chiari syndrome in patients and a rat model.
Experimental and Therapeutic Medicine, 16(6), pp.5227-5235.
Denisov, E.T. and Afanas' ev, I.B., 2005. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. CRC press.
Depkes. 2005. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Diabetes Mellitus. jakarta : Ditjen Bina Farmasi & Alkes. Departemen Kesehatan RI.
Dronavalli, S., Duka, I., & Bakris, G. L. 2008. The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nature clinical practice Endocrinology & metabolism, 4(8), 444-452.
Dupas, J., Goanvec, C., Feray, A., Guernec, A., Alain, C., Guerrero, F., &
Mansourati, J. 2016. Progressive induction of type 2 diabetes: effects of a reality–like fructose enriched diet in young Wistar rats. PLoS One, 11(1), e0146821.
El-Beltagi, H.S. and Mohamed, H.I., 2013. Reactive oxygen species, lipid peroxidation and antioxidative defense mechanism. Notulae Botanicae Horti Agrobotanici Cluj-Napoca, 41(1), 44-57.
Eleazu, C. O., Eleazu, K. C., Chukwuma, S., & Essien, U. N. 2013. Review of the mechanism of cell death resulting from streptozotocin challenge in experimental animals, its practical use and potential risk to humans.
Journal of diabetes & metabolic disorders, 12(1), 60.
Fatimah, R.N., 2015. Diabetes melitus tipe 2. Jurnal Majority, 4(5).
Fatir S. 2010. Mekanisme inflamasi, Radikal Bebas dan Peranan Antioksidan pada Penyakit Periodontal. Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Barat.
Fattah, Y. R., Kamu, V. S., Runtuwene, M. R., & Momuat, L. I. 2014. Identifikasi Barcode Tumbuhan Gedi Merah (Abelmoschus manihot L. medik) dan Gedi Hijau (Abelmoschus moschatus) Berdasarkan Gen matK. Jurnal MIPA, 3(2), 120-124.
Federer, W. 1963. Experimental Design Theory and Application. Oxford: Oxford and Lbh Publish Hinco.
Firdaus, M. 2018. Pengaruh pemberian ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot l. medik) terhadap radikal bebas DPPH dan aktivitas enzim glutation peroksidase pada tikus diabetes. Doctoral Dissertation, Universitas Setia Budi Surakarta.
Franklin, Eipsen. 2006. Islet Amyloid and type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J med 2006; 343:411-419.
Fukai, T., & Ushio-Fukai, M. 2011. Superoxide dismutases: role in redox signaling, vascular function, and diseases. Antioxidants & redox signaling, 15(6), 1583-1606.
Gheibi, S., Kashfi, K. and Ghasemi, A., 2017. A practical guide for induction of type-2 diabetes in rat: Incorporating a high-fat diet and streptozotocin.
Biomedicine & Pharmacotherapy, 95, 605-613.
Giacco, F., & Brownlee, M. 2010. Oxidative stres and diabetic complications.
Circulation research, 107(9), 1058-1070.
Guyton, A.C., dan Hall, J.E. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11.
Jakarta: EGC
Halliwel B. 2008. Free Radical In Biology and Medicine, Third Edition. New York:
Oxford University Press.
Hayder, A.M., Al-Gareeb, A.I. and Al-Nami, M.S., 2019. Vinpocetine improves oxidative stress and pro-inflammatory mediators in acute kidney injury.
International Journal of Preventive Medicine, 10.
Himawan, I.W., Pulungan, A.B., Tridjaja, B. and Batubara, J.R., 2016. Komplikasi jangka pendek dan jangka panjang diabetes mellitus tipe 1. Sari Pediatri, 10(6), 367-72.
Hober D, Sauter P. 2010. Pathogenesis of type 1 diabes mellitus: interplay between enterovirus and host. Nat Rev Encocrinol 6: 279-289.
Husna, F., Suyatna, F. D., Arozal, W., & Purwaningsih, E. H. 2019. Model hewan coba pada penelitian diabetes. Pharmaceutical Sciences & Research, 6(3), 1.
Ilyas, A. N., Rahmawati, R., & Widiastuti, H. 2020. Uji Aktivitas Antikolesterol Ekstrak Etanol Daun Gedi (Abelmoschus Manihot L. Medik) Secara In Vitro. Window of Health: Jurnal Kesehatan, 57-64.
Jonson, R.J., Perez-Pozo, S.E., Sautin, Y.Y., Manitius, J., Sanchez-Lozada, L.G., Feig, D.I., Shafiu, M., Segal, M., Glassock, R.J., Shimada, M. and Roncal, C., 2009. Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes?. Endocrine reviews, 30(1), 96-116.
Kardika, I.B.W., Herawati, S., Wayan, P.S.Y. 2013. Preanalitik dan Interpretasi Glukosa Darah Untuk Diagnosis Diabetes Melitus. Available from:
http://download.portalgaruda.org/article.php?article=82599&val=970.
Katzung, B., Masters, S. and Trevor, A. 2012. Basic & clinical pharmacology.
McGraw-Hill Medical. New York.
Kayadu N. 2013. Agroecological characterization and leaf nutrient analysis of gedi (Abelmoschus manihot L.) collected from Kemtuk and Sentani districts, Jayapura regency. Thesis. Faculty of Agriculture and Agricultural Technology, Universitas Negeri Papua, Manokwari.
Kemenkes RI, 2018. INFODATIN (Informasi dan Data Informasi Kementrian Kesehatan RI) Situasi dan Analisis Diabetes.
[https://pusdatin.kemkes.go.id/download.php?file=download/pusdatin/
infodatin/infodatin-Diabetes-2018.pdf] Diakses 22 Maret 2020.
Kemenkes RI. 2013. Pedoman Teknis Pengukuran Faktor Resiko Diabetes Mellitus. Jakarta.
Konsue, A., Picheansoonthon, C., & Talubmook, C. 2017. Fasting blood glucose levels and hematological values in normal and streptozotocin-induced diabetic rats of Mimosa pudica L. extracts. Pharmacognosy Journal, 9(3).
Lazo, Fernández-Mejía, C., 2013. Oxidative stres in diabetes mellitus and the role of vitamins with antioxidant actions. Oxidative stres and chronic degenerative diseases-a role for antioxidants, 209.
Li, S., Hong, M., Tan, H. Y., Wang, N., & Feng, Y. 2016. Insights into the role and interdependence of oxidative stres and inflammation in liver diseases.
Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016.
Liu, Y., Lai, X., Ling, X., Zhao, Y. and Cui, J., 2006. Interactions between thrombin with flavonoids from Abelmoschus manihot (L.) Medicus by CZE.
Chromatographia, 64(1-2), pp.45-50.
Lone, A. A., Ganai, S. A., Ahanger, R. A., Bhat, H. A., Bhat, T. A., & Wani, I. A.
2013. Free radicals and antioxidants: Myths, facts and mysteries.
African Journal of Pure and Applied Chemistry, 7(3), 91-113.
Lozano, I., Van der Werf, R., Bietiger, W., Seyfritz, E., Peronet, C., Pinget, M., Jeandidier, N., Maillard, E., Marchioni, E., Sigrist, S. and Dal, S., 2016.
High-fructose and high-fat diet-induced disorders in rats: impact on diabetes risk, hepatic and vascular complications. Nutrition &
metabolism, 13(1), 15.
Lubis, J. A. 2014. Perbedaan kadar glutation peroksidase pada abortus imminens dan hamil normal trimester I di RSUP. H. Adam Malik, RS Jejaring FK USU Dan RS. Swasta Medan. Master's Thesis.
Mamahit, L. P., & Soekamto, N. H. 2019. Satu senyawa asam organik yang diisolasi dari daun gedi (Abelmoschus manihot L. Medik) asal Sulawesi Utara.
Chemistry Progress, 3(1), 42-45.
Manaf A. 2009. Buku Ajar Penyakit Dalam: Insulin : Mekanisme Sekresi Dan Aspek Metabolisme. Jilid III. Edisi 4. Jakarta: FK UI pp. 1897-99.
Marcedes, A., 2017. AKTIVITAS ANTIDIABETES KOMBINASI EKSTRAK DAUN GEDI MERAH DAN DAUN SEMAK BUNGA PUTIH
TIKUS INDUKSI STREPTOZOTOCIN. Farmakologika: Jurnal Farmasi, 14(2), pp.159-166.
Marshal, Sally dan Allan. 2010. Diabetic nephrophaty. Diabetes Research Group, Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne: UK
Masaki H. 2010. Role Of Antioxidants In The Skin: Anti Anging Effect, J Derm Sci. Page; 58: 85-90.
Meiyanti, D. H., & FD, S. 2006. Efek hipoglikemik daging buah mahkota dewa (Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl.) terhadap kadar gula darah pada manusia sehat setelah pembebanan glukosa. Univ Med, 25, 114- 20.
Merentek, enricho.2006. resistensi insulin pada DM tipe 2. Poliklinik Endokrin Metabolik, Bagian Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Gowa . Makassar.
Mescher, A. L. 2011. Basic histology junquiera.
Moore KL., Agur AMR. 2002. Anatomi klinis dasar. Hipokrates. Jakarta.
Muchid, A., Umar, F., Ginting, M. N., Basri, C., Wahyuni, R., Helmi, R., &
Istiqomah, S. N. 2005. Pharmaceutical care untuk penyakit diabetes mellitus. Departemen Kesehatan RI, 1-89.
Murray, R. K., D. K. Granner, P. A. Mayes, and V. W.Rodwell.2014. Biokimia Harper. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta.
Murwani, S., Ali, M., & Muliartha, K. 2013. Diet aterogenik pada tikus putih (Rattus novergicus strain Wistar) sebagai model hewan aterosklerosis.
Jurnal Kedokteran Brawijaya, 22(1), 6-9.
Ndraha S. 2014. Diabetes melitus tipe 2 dan tatalaksana terkini. Medicinus. 27(2):
9–16.
Ningsih, D., Rejeki, E. S., & Ekowati, D. 2009. Aktivitas antidiabetes jamur lingzhi (Ganoderma lucidum) pada tikus putih jantan. Jurnal farmasi Indonesia, 6(3), 12-18.
Nugroho, A. E. 2006. Hewan percobaan diabetes mellitus: patologi dan mekanisme aksi diabetogenik. Biodiversitas, 7(4), 378-382.
Nurfadilah, L. D., Nurainiwati, S. A., & Agustini, S. M. 2013. Pengaruh pemberian minyak deep frying terhadap perubahan histopatologi jantung tikus putih (Rattus novergicus strain Wistar). Saintika Medika: Jurnal Ilmu Kesehatan dan Kedokteran Keluarga, 9(1), 54-58.
Nurjanah, N. 2016. Pengaruh pemberian ekstrak daun gedi merah (Abelmoschus manihot L) terhadap penurunan tekanan darah tikus (Rattus Novergicus) yang diinduksi prednison dan garam. Doctoral Dissertation, Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar.
Oka, Made AP. 2015. Bahan ajar uji bioaktivitas: Antioksidan. Kimia Terapan Universitas Udayana.
Paulsen, F., & Waschke, J. 2011. Sobotta. Elsevier Health Sciences Germany.
Pebriani, Nofalia. 2017. Pengaruh pemberian ekstrak daun ketul (Bidens pilosa L.) terhadap penyembuhan luka sayat pada punggung tikus putih (Rattus norvegicus) Sebagai Sumber Belajar Biologi. FKIP: UMM
PERKENI. 2015. Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Di Indonesia,
Permenkes. 2016. Formularium Obat Herbal Asli Indonesia.
Pham-Huy, L. A., He, H., & Pham-Huy, C. (2008). Free radicals, antioxidants in disease and health. International Journal of Biomedical Science, 4(2), 89.
Pine, A. T. D., Alam, G., & Attamimi, F. 2017. Standardisasi mutu ekstrak daun gedi (Abelmoschus manihot (L.) Medik) dan uji efek antioksidan dengan metode DPPH. Jurnal Farmasi UIN Alauddin Makassar, 3(3), 111-128.
Prasetyo, B., 2014. Penambahan CMC (Carboxy Methyl Cellulose) Pada Pembuatan Minuman Madu Sari Buah Jambu Merah (Psidium guajava) ditinjau dari pH, Viskositas, Total Kapang dan Mutu Organoleptik (Doctoral dissertation, Universitas Brawijaya).
Pratama, D.A.O., Aulia, Z. and Permata, F.S., 2019. The Study Of Organophosphate (Diazinon) Toxicity Toward Liver Histopathology And Malondialdehyde (Mda) Serum Levels On Rats (Rattus norvegicus). Veterinary Biomedical and Clinical Journal, 1(2), pp.15- 23.
Price, S. A. dan Wilson, L. M. 2006. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses- Proses Penyakit. Edisi 6, Volume 1. Jakarta: EGC.
Purnamasari, D. 2014. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus. In Setiati dkk (ed). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi VI. Jakarta: FKUI, pp: 2323-7.
Purnomo, Basuki. 2003. Dasar-dasar urologi. Ed 2, Jakarta: CV Sagung Seto.
Rahmawati, G., Rachmawati, F. N., & Winarsi, H. 2014. Aktivitas superoksida dismutase tikus diabetes yang diberi ekstrak batang kapulaga dan glibenklamid. Scripta Biologica, 1(3), 197-201.
Ranti, G. C., Fatimawali, F., & Wehantouw, F. 2013. Uji efektivitas ekstrak flavonoid dan steroid dari Gedi (abelmoschus manihot) sebagai anti obesitas dan Hipolipidemik pada tikus putih jantan galur wistar.
Pharmacon, 2(2).
Reheim, E. S., Abd-Elmoneim, A. A., & Hosni, A. A. 2014. Fatty-sucrosed diet/minimal dose of streptozotocin-treated rat: a novel model of gestational diabetes mellitus, metabolic and inflammatory insight.
Journal of Diabetes & Metabolism, 5(9).
Reidy, K., Kang, H.M., Hostetter, T. and Susztak, K., 2014. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease. The Journal of clinical investigation, 124(6), pp.2333-2340.
Reynertson, K.A., 2007. Phytochemical Analysis of Bioactive Constituen From Edible Myrtaceae Fruit. The City Univercity of New York: New York.
Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. 2011. Prostaglandins and inflammation.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31(5), 986-1000.
Richard, I.G., Holt, C.C., Flyvbjerg, A. and Goldstein, B.J., 2011. Textbook of diabetes. Diabetes Research Group, Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne: UK.
Robbins, Stanley LA, Vinay K. 2013. Buku Ajar Patologi Robbins Edisi 7 Vol. 2.
Jakarta: EGC. 544-551.
Rodrigues, R. 2016. A comprehensive review: The use of animal models in diabetes research. J Anal Pharm Res, 3(5), 00071.
Ruiza, A.B.G. and Gracia, Y.F., 2018. The Role of Fructose in Type 2 Diabetes and Other Metabolic Diseases. J Nutr Food Sci, 8(1), 659.
Rutledge, A.C. and Adeli, K., 2007. Fructose and the metabolic syndrome:
pathophysiology and molecular mechanisms. Nutrition reviews, 65(suppl_1), pp.S13-S23.
Saad, H. A., & Marouf, B. H. 2013. Flavonoids as alternatives in treatment of type 2 diabetes mellitus. Academia Journal of Medicinal Plants, 1(2), 31-36.
Safithri, F., Fauziyah, A. N., & Hermayanti, D. 2018. Penurunan stres oksidatif setelah pemberian ekstrak biji jintan hitam (Nigella Sativa l.) pada tikus
model fibrosis hati. Saintika Medika: Jurnal Ilmu Kesehatan dan Kedokteran Keluarga, 14(2), 81-86.
Salehi, B., Azzini, E., Zucca, P., Maria Varoni, E., V Anil Kumar, N., Dini, L., Panzarini, E., Rajkovic, J., Valere Tsouh Fokou, P., Peluso, I. and Prakash Mishra, A., 2020. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Applied Sciences, 10(3), p.947.
Sari, R.A., 2019. PENGARUH FREKUENSI STRES FISIK (FORCED SWIMMING) TERHADAP KADAR LEPTIN SERUM TIKUS BETINA. Jurnal Bio Komplementer Medicine, 6(1).
Satria, Decroli, E. and Afriwardi, A., 2018. Faktor risiko pasien nefropati diabetik yang dirawat di Bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. M. Djamil Padang.
Jurnal Kesehatan Andalas, 7(2), pp.149-153.
Schuff-Werner, P., Fenger, S. and Kohlschein, P., 2012. Role of lipid apheresis in changing times. Clinical research in cardiology supplements, 7(1), pp.7-14.
Setiawan, B., & Suhartono, E. 2007. Peroksidasi lipid dan penyakit terkait stres oksidatif pada bayi prematur. Majalah Kedokteran Indonesia, 57(1), 10-14.
Sherwood, L. 2014. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. Edisi 8. Jakarta: EGC
Silbernagl, Stefan dan Florian Lang. 2016.Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi.
Jakarta : EGC.
Sjoberg, Robert and Gerarld. 2010. Pancreatic Diabetes Mellitus. Diabetes Care.
Department of Medicine. Fitzsimons Army Medical Center. Corolado.
Skibola, C.F. and Smith, M.T., 2000. Potential health impacts of excessive flavonoid intake. Free radical biology and medicine, 29(3-4), pp.375- 383.
Soegondo, S. 2006. Farmakoterapi Hiperglikemia pada Diabetes Melitus tipe 2.
In:buku ajar penyakit dalam, editors Sudoyo AW, edisi ke-4, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI, Jakarta, 423:1882-5.
Song, J., Yang, X. and Yan, L.J., 2019. Role of pseudohypoxia in the pathogenesis of type 2 diabetes. Hypoxia, 7, p.33.
Sopian, S. 2018. Pengaruh ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot L. Medik) terhadap kadar SOD dan histopatologi hati tikus yang diinduksi streptozotosin-nikotinamid. Doctoral Dissertation, Universitas Setia Budi Surakarta.
Subekti, I. 2009. Apa Itu Diabetes; Patofisiologi, Gejala dan Tanda.
Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. Edisi ke-2. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Suyono, S. 2014. Diabetes Melitus Di Indonesia. In S. Setiati, I. Alwi, A. W.
Sudoyo, & Simadibrata (Eds.), Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam (VI, Vol. 2, p. 2315). Jakarta: Interna Publishing.
Szkudelski,T. 2001, The Mechanism of Alloxan and Streptozotocin Action in β Cells of the Rat Pancreas, Phystol.Res. 50, 536-546.
Tambunan, S., Malik, Z., & Ismawati, I. 2015. Histopatologi aorta torasika tikus putih (Rattus norvegicus strain Wistar) jantan setelah pemberian diet aterogenik selama 12 minggu. Doctoral Dissertation, Riau University.
Tandi, J., Muthi’ah, H. Z., Yuliet, Y., & Yusriadi, Y. 2016. Efektivitas ekstrak daun gedi merah terhadap glukosa darah, Malondialdehid, 8-Hdroksi- Deoksiguanosin, insulin tikus diabetes. Journal of Tropical Pharmacy and Chemistry, 3(4), 264-276.
Tibe, Liudongi & Yuliet. 2015. Karakterisasi mutu spesifik ekstrak etanol daun gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik) sebagai bahan baku obat. 95-99.
Tri, O. W., & Bayu, R. I. 2018. Profil fitokimia dan aktivitas farmakologi gedi merah (Abelmoschus manihot (L.) Medik.). Farmaka, 16(2).
Valko, M. Leibfritz, D. Moncola, J. Cronin, M.T.D. Mazur, M. Telser, J. 2006.
Review: Free radicals and antioxidants in normal physiological functions andhuman disease. The International Journal of Biochemistry
& Cell Biology, 39:44–84.
Vatandoust, N., Rami, F., Salehi, A.R., Khosravi, S., Dashti, G., Eslami, G., Momenzadeh, S. and Salehi, R., 2018. Novel high-fat diet formulation and streptozotocin treatment for induction of prediabetes and type 2 diabetes in rats. Advanced Biomedical Research, 7.
Waris, R., AM, E.D.P. and Najib, A., 2016. Radical scavenging activity of leaf extract of edible Hibiscus (Abelmoschus manihot (L.) Medik) using 1, 1-Diphenyl-2-Picryl Hydrazil (DPPH). International Journal of PharmTech Research, 9(6), pp.343-347.
Werdhasari, A., 2014. Peran antioksidan bagi kesehatan. Jurnal Biotek Medisiana Indonesia, 3(2), pp.59-68.
WHO, 2018. Word Health Statistics 2018 Monitoring Health for SDGs.
[https://www.WHO.int/gho/publications/world_health_statistics/2018/
EN_WHS2018_TOC.pdf?ua=1] Diakses 22 Maret 2020.
Widayati, E., 2012. Oxidasi biologi, radikal bebas, dan antioxidant. Majalah Ilmiah Sultan Agung, 50(128), 26-32.
Williams, M. D., Van Remmen, H., Conrad, C. C., Huang, T. T., Epstein, C. J., &
Richardson, A. 1998. Increased oxidative damage is correlated to altered mitochondrial function in heterozygous manganese superoxide dismutase knockout mice. Journal of Biological Chemistry, 273(43), 28510-28515.
Williamson, J.R., Chang, K., Frangos, M., Hasan, K.S., Ido, Y., Kawamura, T., Nyengaard, J.R., van Den Enden, M., Kilo, C. and Tilton, R.G., 1993.
Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications. Diabetes, 42(6), pp.801-813.
Willis, M. S., Klassen, L. W., Carlson, D. L., Brouse, C. F., & Thiele, G. M. 2004.
Malondialdehyde–acetaldehyde haptenated protein binds macrophage scavenger receptor (s) and induces lysosomal damage. International immunopharmacology, 4(7), 885-899.
Wilson, R. D., & Islam, M. S. 2012. Fructose-fed streptozotocin-injected rat: an alternative model for type 2 diabetes. Pharmacological Reports, 64(1), 129-139.
Winarsi, H. 2007. Antioksidan Alami dan Radikal Bebas, Potensi dan Aplikasinya dalam Kesehatan. Yogyakarta: Kanisius. p. 9-108.
World Health Organization, 2016. Global report on diabetes.
World Health Organization. 2013. Global action plan for the prevention and control of noncommunicable diseases 2013-2020.
World Health Organization. 2013. WHO traditional medicine strategy: 2014-2023.
World Health Organization.
Wresdiyati, T., Astawan, M.., & Hastanti, L. Y. 2006. The immunohistochemical profile of superoxide dismutase (SOD) in the liver tissue of hypercholesterolemic rats. Journal of Biosciences, 13(3), 85.
Xiang X1, Wang Z, Zhu Y, Bian L, Yang Y.2010.Dosage of streptozocin in inducing rat model of type 2 diabetes mellitus. 39(2):138-42.
Yin, H., Xu, L., & Porter, N. A. 2011. Free radical lipid peroxidation: mechanisms and analysis. Chemical reviews, 111(10), 5944-5972.
Zhang, Z., Liew, C.W., Handy, D.E., Zhang, Y., Leopold, J.A., Hu, J., Guo, L., Kulkarni, R.N., Loscalzo, J. and Stanton, R.C., 2010. High glucose inhibits glucose‐6‐phosphate dehydrogenase, leading to increased oxidative stress and β‐cell apoptosis. The FASEB Journal, 24(5), pp.1497-1505.
