12/5/2014
1
Invasi dan metastasis
Metastasis dibentuk oleh sel kanker yang meninggalkan massa tumor primer dan berpindah tempat melalui pembuluh darah / limf untuk menemukan tempat yang baru dan membentuk koloni yang baru
◦ Breast cancer berbagai jenis jaringan di seluruh tubuh : otak, liver, tulang, paru
◦ Prostate tulang
◦ Colon liver
12/5/2014
Hubungan antara ukuran tumor primer dan kemungkinan
metastasis
Pergerakan sel kanker
Pergerakan sel kanker dari tumor primer ke tempat berpotensi metastasis tergantung pada beberapa langkah biologis
Kaskade invasi-metastasis:
1. Rusak membran basal
2. Intravasasi microvessel darah/limf 3. Transport ke lokasi lain
4. Micrometastasis
5. Kolonisasi & makrometastasis
12/5/2014
3 Consequences of cell transformation:
metastatic cancer
Kanker dimulai dengan pembentukan benign masih berada pada lokasi awal invasi ke jaringan terdekat - malignan
Melanoma sel yang menginvasi
Cervical cancer menembus membran basal
12/5/2014
Invasi sel ke pembuluh darah : intravasasi
Perjalanan sel dalam pembuluh darah
◦ Kebergantungan pada tempat pelekatan - anchorage dependent anoikis
◦ Daya hidrodinamika dari pembuluh arah
◦ Masalah diameter sel :
Sel darah eritrosit : 7 um & dapat dengan mudah berubah bentuk
Sel kanker : 20 um dan sulit berubah
Diameter kapiler : 3-8 um
◦ Banyak yang terperangkap di paru
Tertambat di satu daerah
extravasasi interaksi sel kanker dengan dinding pembuluh darah dorong endotel, perisit, sel otot polos
tissue parenchyma
12/5/2014
5
Kolonialisasi
Sel kanker yang tiba di tempat baru massa tumor baru kolonialisasi perlu support fisiologis untuk survive seringkali tidak efisien
metastatic inefficiency
Motilitas & invasivitas sel karsinoma harus mengubah fenotip epitel lepas dari lapisan epitel perubahan transisi epitel-mesenkim (EMT) ~ langkah
morfogenetik
12/5/2014
Neural Crest Migration
12/5/2014
7
Perubahan dari karakter sel epitel – tidak diekspresikannya e-cadherin &
sitokeratin sel mulai buat fibronektrin
Epithelial – mesenchymal transition
Positif e-cadherin Primary tumor
B-catenin di bawah membran
sitoplasma
12/5/2014
• Cadherin shifts pada sel melanoma yang diperlukan untuk invasivitas sel
• E cadherin N-cadherin sel dapat berinteraksi dengan sel fibroblast, mesechymal cells, sel endotel
• Transisi reversible
12/5/2014
9
Reversibilitas EMT
12/5/2014
12/5/2014
11
TGF-b berperan dalam menginduksi agresifitas sel kanker malignan
Peranan TGF-b:
◦ Berperan dalam tumor progression
◦ Inaktivasi jalur pRB sehingga sel kehilangan efek sitostatik dari TGF-b
◦ TGF-b induksi sekresi PDGF proliferasi sel
◦ Tgf-b pada sel kanker payudara pelepasan
faktor-faktor yang meningkatkan pemecahan
mineralisasi
12/5/2014
TNF-a Bekerjasama dengan TGF-b
Aktivasi NF-kB signaling pathway diperlukan untuk induksi dan
mempertahankan EMT
12/5/2014
13
12/5/2014
Peranan makrofag stroma dalam tingkah laku invasif dan metastasis :
◦ Tidak adanya CSF-1 & TAM tumor benign, noninvasif
Transgenik mice yang ekspresikan CSF: Csf+/op Transgenik mice yang tidak ekspresikan CSF: Csfop/op
Adanya CSF mammary carcinoma metastasis ke paru
Invade cancer cells
EGF mempengaruhi
◦ motilitas dan
◦ invasivitas sel kanker
◦ Sekresi CSF-1
Respon makrofag terhadap CSF-1 :
◦ Proliferasi sel makrofag
◦ Pelepasan EGF akan aktivasi sel kanker
12/5/2014
15
HGF :
◦ Hepatocyte growth factor
◦ Dihasilkan oleh berbagai sel stroma
◦ Sebagai scatter factor
Sel MDCK (Maden-Darby canine kidney)
Malignansi dan induksi EMT disebabkan karena
◦ Pengaturan dari genom sel kanker tersebut dan
◦ signal dari Tissue microenvironments
12/5/2014
Epithelial-mesenchymal transition
Terjadi pada tahapan embriogenesis
Pada tahapan embriogenesis Akibat dari kerja serangkaian faktor transkripsi juga bekerja pada EMT
Slug diinduksi untuk survival sel epitel pada ujung wound untuk motilitas dan migrasi ke tempat luka
Slug & snail
◦ Member C2H2 type zinc finger TF
◦ Represi transkripsi E-cadherin
Ekspresi Snail & Goosecoid diinduksi oleh TGF-β dan Wnt berperan dalam konversi EMT
Ekspresi Twist meningkat
◦ dalam jaringan karsinoma lobular mmammae ; invasiv ductal carcinoma cells
◦ Diffuse type gastric carinoma
◦ Interstinal subtype gastric carcinoma
Twist & slug mencegah apoptosis
& anoikis slug
12/5/2014
17
Ekspresi Slug, twist di kanker payudara &
gastric cancer
Progresi malignansi:
◦ Fenotip malignan diinduksi oleh perubahan non genetik – signal heterotipik sel dari stroma, bukan perubahan dulu genetik sel kanker
◦ TF diekspresikan efek malignansi tinggi
◦ TF dan EMT bergantung pada heterotypic
signaling dari stroma primary tumor
12/5/2014
Kesamaan EMT signaling pada
embriogenesis dan tumor progression
12/5/2014
19
12/5/2014
12/5/2014
21
12/5/2014
12/5/2014
23
Cancer metastasis networks and progression patterns. LL Chen et al, Bri. J.Cancer (2009) 101, 749 – 758
Figure 2 The cancer metastasis network for colon cancer (chosen as a representative example) and the dynamics of its links. (A), network at t¼0, or the time of diagnosis of the primary tumour. (B), network at t¼48 months.
Nodes correspond to anatomical sites of metastases, the size of which represents their respective incidence rates.
The widths of the links represent the strength of metastasis co-occurrence for two anatomical sites. Yellow nodes represent lymph node metastases; red nodes represent organ metastases. The curves in Figure 1 represent the monthly growth of these nodes, whereas the following (phi) represents the monthly growth of the links: (C), metastasis site co-occurrence associations as measured by phi over time. All the possible associations are lined up on the x axis, and their temporal dynamics are represented by the y axis. Only phi with P-value o0.01 are shown. (D), metastasis site cooccurrence associations as measured by relative risk over time. Only RR values with 99% confidence interval or RR o0.1 are shown.
Figure 3 Clustergram of primary sites by characteristic sites of metastasis. (A), at t¼0, the emergence of anatomical locality from this clustering is quite striking. (B), at t¼48 months, a greater percentage of 2 cancers have progressed to more advanced stages, and thus the clustering is slightly different. Note: Larger high-resolution versions of these clustergrams can be found in the supplemental materials (Supplementary Figures S4 and S5).
12/5/2014
Figure 3 Clustergram of primary sites by characteristic sites of metastasis. (A), at t¼0, the emergence of anatomical locality from this clustering is quite striking. (B), at t¼48 months, a greater percentage of 2 cancers have progressed to more advanced stages, and thus the clustering is slightly different. Note: Larger high-resolution versions of these clustergrams can be found in the supplemental materials (Supplementary Figures S4 and S5).
