Nama
- Yovita Yunika Dharma (218114112) - Mustika Ratna Sabatini (218114115)
- Sesilia Fendona Anggi Regina (218114116) - Patricia Joan Edlin Cu (218114117)
Obat golongan TZD (tiazolidinedion) a) Mekanisme aksi obat
Thiazolidinediones (TZDs) adalah obat yang bekerja pada jalur metabolisme intraseluler untuk meningkatkan kerja insulin dan meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan.
TZD juga meningkatkan kadar adiponektin, menurunkan glukoneogenesis hati, dan meningkatkan penyerapan glukosa yang bergantung pada insulin di otot dan lemak. TZD berfungsi dengan mengatur ekspresi gen melalui pengikatan pada reseptor-gamma yang diaktifkan Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma (PPAR-gamma). Gen yang diaktifkan oleh subtipe PPAR-gamma terdapat di otot, lemak, dan hati, yang mengatur metabolisme glukosa, penyimpanan asam lemak, dan diferensiasi adiposit Golongan ini mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa, sehingga meningkatkan ambilan glukosa di jaringan perifer. Tiazolidinedion meningkatkan retensi cairan tubuh sehingga dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung karena dapat memperberat edema/retensi cairan.TZD bekerja dengan mengikat protein dalam sel untuk mengaktifkan gen sehingga membuat protein baru yang dapat mengurangi resistensi insulin.
Resistensi insulin terjadi ketika sel-sel dalam tubuh tidak merespons sepenuhnya terhadap insulin untuk mengambil glukosa dari aliran darah untuk digunakan sebagai energi. Hal ini adalah salah satu masalah mendasar dari diabetes tipe 2. Pengikatan TZD akan menyebabkan perubahan konformasi untuk mengubah ekspresi gen dari berbagai jalur yang terlibat dalam regulasi metabolisme, termasuk lipoprotein lipase, glukokinase, lemak asil-CoA sintase, dan lain-lain. Agonis gamma PPAR meningkatkan resistensi insulin dengan meningkatkan adiponektin, ekspresi GLUT4 (GLUT yang peka terhadap insulin, serta diekspresi pada membran plasma dan organela dari otot rangka, otot jantung dan jaringan adiposa untuk pengambilan glukosa yang diregulasi insulin) dan melawan efek TNF-alpha pada adiposit. Peningkatan ekspresi GLUT 4 akan meningkatkan uptake glukosa pada adiposit dan sel otot rangka sebagai respon terhadap insulin.
b) Contoh obat (dosis harian) Pioglitazone
c) Efek samping paling sering terjadi (terutama edema)
Thiazolidinedione digunakan untuk pasien yang melakukan transplantasi hati dan ginjal.
Tapi efek samping dari thiazolidinedione meliputi retensi cairan, gagal jantung, dan osteopenia (ADA, 2020).
Pasien DM tipe 2 dengan faktor resiko fraktur → maka thiazolidinedione harus digunakan dengan hati2 (perhatian).
Thiazolidinedione dapat menambah berat badan.
Thiazolidinedione memiliki hubungan yang kuat dengan meningkatnya resiko gagal jantung. Maka, penggunaannya harus dihindari pada pasien dengan gagal jantung simtomatik. Thiazolidinedione jika digunakan harus diperhatikan (gunakan dengan hati-hati) pada pasien yang menderita atau berisiko mengalami gagal jantung kongestif, osteoporosis, fraktur tulang, dan atau edema makula (ADA, 2020).
Contraindications
Hypersensitivity to pioglitazone Diabetic ketoacidosis
Moderate-severe hepatic impairment (ALT >2.5x ULN) CHF (NYHA class III, IV)
Cautions
Do initiate treatment in patients with active liver disease who have ALT levels >2.5 times the upper limit of normal (ULN); if ALT >3 times the ULN, stop treatment; if ALT is 1.5-3 times the ULN, retest qWeek until normal or until it reaches 3 times the ULN and treatment must be discontinued
Not recommended for patients with symptomatic heart failure; may cause or exacerbate congestive heart failure in some patients; monitor patients carefully after initiating therapy;
observe for signs and symptoms of heart failure; if signs and symptoms develop, manage heart failure according to current standards of care; consider discontinuing therapy or reducing the dose
New onset or exacerbation of existing edema and dyspnea reported
Macular edema reported; patients should be seen by an ophthalmologist if any visual symptoms arise during therapy; all diabetic patients should have regular eye exams
Delayed related weight gain reported with use; likely associated with fluid retention and fat accumulation
Thiazolidinediones, which are peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma agonists, can cause dose-related fluid retention, particularly when used in combination with insulin
Risk of hypoglycemia, in combination with insulin or other oral agents
May result in ovulation in some premenopausal, anovulatory women; ensure adequate contraception
May decrease hemoglobin/hematocrit Increased fracture risk in females
Use with caution in premenopausal/anovulatory females (patient may resume ovulation and increase the risk of pregnancy)
Discuss potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in ovulation in some anovulatory women Increased risk of CHF; not recommended in symptomatic heart failure
Edema dan Gagal Jantung Kongestif
Obat TZD berfungsi mengatur ekspresi gen melalui pengikatan pada reseptor PPAR gamma, itu kan bekerja untuk menurunkanresistensi insulin, dimana terjadi ketika sel-sel dalam tubuh tidak merespons sepenuhnya terhadap insulin untuk mengambil glukosa dari aliran darah untuk digunakan sebagai energi. Sehingga kalau resistensinya turun, maka sensitivitas insulinnya meningkat, dengan demikian si maka glukosa sebagai energi itu meningkat. dimana mengubah glukosa jadi energi di ginjal. Nah di dalam reseptor itu ada si aldosteron yang fungsinya itu
berperan dalam retensi cairan, nah si retensi cairan ini membuat cairan menumpuk dan menimbulkan edema. Maka dengan adanya konsumsi obat tzd akan menimbulkan adanya edema.
Selain itu, TZD juga dapat menimbulkan peningkatan volume intravaskular hingga menyebabkan gagal jantung kongestif. Oleh karena itu TZD harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan disfungsi diastolik atau riwayat CHF. Risiko gagal jantung dan kematian lebih tinggi pada rosiglitazone dibandingkan pioglitazone.
Pertambahan Berat Badan
Adiposit memiliki konsentrasi reseptor PPAR-gamma tertinggi di tubuh. Mekanisme di balik penambahan berat badan disebabkan oleh kombinasi beberapa faktor. TZD meningkatkan regulasi reseptor PPAR-gamma di sistem saraf pusat, sehingga menyebabkan peningkatan pemberian makan. Agen TZD memperluas massa jaringan adiposa melalui pematangan preadiposit menjadi adiposit matang dan meningkatkan penyimpanan lemak dengan meningkatkan pergerakan asam lemak bebas ke dalam sel. Selain itu, retensi cairan dapat meningkatkan berat badan. Pertambahan lemak terutama terjadi di jaringan subkutan, kecuali di area visceral. Seperti halnya edema dan CHF, penambahan berat badan menjadi lebih buruk jika digunakan bersamaan dengan insulin, namun risikonya menurun jika menggunakan metformin dan TZD dosis rendah.
Fraktur
Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan risiko patah tulang dan penurunan kepadatan tulang pada pasien yang memakai TZD dibandingkan dengan mereka yang memakai insulin atau obat oral lain seperti sulfonilurea. Mekanisme yang diusulkan untuk hal ini termasuk aktivasi PPAR-gamma dan penurunan regulasi faktor pertumbuhan seperti insulin, yang mengalihkan diferensiasi osteoblas menjadi adiposit dan menyebabkan pengeroposan tulang.
Fraktur ini tampaknya lebih mungkin terjadi pada ekstremitas distal (lengan bawah, pergelangan tangan, pergelangan kaki, kaki, tibia) dibandingkan kerangka aksial (pinggul, panggul, tulang paha). Risiko patah tulang semakin meningkat karena faktor risiko tambahan, seperti wanita pascamenopause atau pasien yang mengonsumsi glukokortikoid atau penghambat pompa proton (PPI) secara bersamaan.
Kanker kandung kemih
Pioglitazone, dalam beberapa penelitian, menunjukkan korelasi dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih. Efek ini bervariasi tergantung durasi dan dosis. Selain itu, analisis terbaru tidak mendukung peningkatan risiko. Sebaliknya, rosiglitazone tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih dalam analisis apa pun, sehingga menunjukkan bahwa risiko tersebut disebabkan oleh obat tertentu dan bukan efek kelas.
Hepatotoksisitas
Troglitazone, aktivator PPAR-gamma asli, dikeluarkan dari pasaran terutama karena hepatotoksisitas. Namun obat lain, rosiglitazone dan pioglitazone, jarang dikaitkan dengan kerusakan hati akut.[5] [10] Pemantauan awal dan rutin terhadap kadar alanin aminotransferase serta pemantauan gejala klinis cedera hati direkomendasikan.
Edema Makula Diabetik
Kombinasi TZD dan terapi insulin berkorelasi dengan peningkatan kejadian edema makula diabetik pada tindak lanjut 1 tahun dan 10 tahun. Namun, penelitian lebih lanjut sedang dilakukan untuk mengevaluasi faktor perancu dan menentukan frekuensi kejadian buruk ini.
Peningkatan Ovulasi dan Efek Teratogenik
Pasien dengan sindrom ovarium polikistik menunjukkan peningkatan tingkat ovulasi saat menggunakan TZD dan pemeka insulin lainnya. Efek ini dapat menyebabkan ovulasi pada beberapa wanita pramenopause dan anovulasi, sehingga meningkatkan angka kehamilan spontan.
Namun, TZD juga terbukti memiliki potensi teratogenik dengan menurunkan maturasi janin.
Wanita pramenopause harus menggunakan kontrasepsi jika mereka tidak ingin hamil dan beralih ke pemeka insulin lain, seperti metformin, setelah pembuahan.