OMP FINAL.en.id

(1)

Bahasa Hindi

Jurnal Spektroskopi

Volume 2017, ID Artikel 6505706, 11 halaman https://doi.org/10.1155/2017/6505706

Artikel Penelitian

Karakterisasi Spektroskopi Omeprazole dan Garamnya

Tomislav Vrbanec,¹pertamayaket,²Franci Merzel,²Matej Smrkolj,¹dan Jo...dan Grdadolnik²

1Krka dd, Novo Mesto,SmarjeSka c. 6, SI-8501 Novo Mesto, Slovenia

2Institut Kimia Nasional, Hajdrihova 19, SI-1000 Ljubljana, Slovenia Korespondensi harus ditujukan kepada Jo...e Grdadolnik; [email protected] Diterima 9 Juni 2017; Disetujui 24 September 2017; Diterbitkan 1 November 2017 Editor Akademik: Yiannis Sarigiannis

Hak cipta © 2017 Tomislav Vrbanec dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar.

Selama pengembangan obat, penting untuk memiliki bentuk kristal yang sesuai dari bahan farmasi aktif (API). Sebagian besar, pilihan basa berasal dari bentuk basa bebas, asam, atau garam. Zat yang stabil hanya dalam kisaran pH tertentu merupakan tantangan bagi formulasi. Untuk prazol, yang diketahui sensitif terhadap degradasi dalam lingkungan asam, formulasi distabilkan dengan aditif alkali atau dengan penerapan API yang diformulasikan sebagai garam basa. Oleh karena itu, persiapan dan karakterisasi garam basa diperlukan untuk memantau kemungkinan salinisasi molekul bebas. Kami mensintesis garam omeprazol dari kelompok logam alkali (Li, Na, dan K) dan logam alkali tanah (Mg, Ca). Tujuan dari karya yang disajikan adalah untuk

menunjukkan penerapan spektroskopi vibrasi untuk membedakan antara molekul OMP dan OMP-garam. Untuk alasan ini, sifat fisikokimia dari 5 garam diuji menggunakan spektroskopi inframerah dan Raman, NMR, TG, DSC, dan perhitungan teoritis frekuensi vibrasi. Kami menemukan bahwa spektroskopi vibrasi berfungsi sebagai alat spektroskopi terapan yang memungkinkan cara akurat, cepat, dan tidak merusak untuk menentukan karakteristik OMP dan garamnya.

1. Pendahuluan Selain itu, spektrum vibrasi memiliki semua informasi tentang struktur dan dinamika molekul yang diuji.

Percobaan pemetaan Raman dan inframerah menguji area kecil sampel dan dengan demikian memeriksa homogenitas sampel di bawah mikrometer (Raman). Namun,

keterbatasan penerapan spektroskopi Raman dan

inframerah terletak pada kebutuhan untuk menetapkan pita vibrasi dalam spektrum yang sesuai.

5-Metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil] sulfinil]-1H- benzimidazole (omeprazole, OMP) digunakan untuk mengobati tukak lambung dan duodenum, esofagitis erosif, penyakit refluks gastroesofageal, sindrom Zollinger-Ellison, dan lain-lain [2]. Obat ini bekerja sebagai penghambat pompa proton yang menghambat sekresi asam lambung, yaitu, secara ireversibel memblokir sistem enzim hidrogen/kalium adenosin trifosfatase (H⁺/K⁺-ATPase) di sel parietal lambung. Molekul OMP memiliki pusat stereokimia dan karenanya ada sebagai isomer R dan S (Gambar 1). Kedua isomer menunjukkan aktivitas, tetapi isomer S dimetabolisme lebih lambat, yang menghasilkan pelepasan S-omeprazole yang diperpanjang secara reproduktif [3].

Dalam pengembangan obat, hanya bentuk kristal zat aktif yang paling stabil yang cocok untuk penggunaan komersial. Secara umum, zat aktif dapat digunakan dalam bentuk asam, basa, atau dalam bentuk garam. Zat yang stabil pada rentang pH tertentu merupakan tantangan dalam pengembangan formulasi. Prazol rentan terhadap degradasi dalam lingkungan asam. Oleh karena itu, zat tersebut distabilkan dalam formulasi dengan aditif alkali atau diberikan dalam bentuk garam basa [1].

Persiapan dan karakterisasi lengkap garam basa diperlukan dalam kasus aplikasi langsung formulasi dan untuk memantau potensi pembentukan garam yang tidak diinginkan. Bagi industri farmasi, pembuangan kelarutan dan bioavailabilitas spesifik produk yang stabil sangat penting. Persiapan garam zat aktif dalam kasus omeprazol memungkinkan untuk

memengaruhi stabilitas, kelarutan, dan bioavailabilitas.

Spektroskopi vibrasi merupakan teknik yang sangat berguna karena kemampuannya untuk menyelidiki sampel dengan cara yang akurat, cepat, dan tidak dapat dihancurkan.

(2)

Ya ampun 7 H

N1 HAI HAI

S

Ya ampun 6

5

2 S N

N Bahasa Inggris3

H N

3

3BERSAMA 4

N C

H N H3C OCH3

2 H

Ya ampun HC₃HAI 7 H

N1 HAI HAI

S

Ya ampun 6

5

2 S N

N Bahasa Inggris3

4 N

N C 3

H2 N H3C OCH3

H

(A) (B)

Angka1: Enantiomer (a) dan tautomer (b) dari OMP. Enantiomer S (molekul kiri atas) dan R (molekul kiri bawah) dari OMP. Tautomer 5-Metoksi OMP (kanan atas) dan 6-metoksi (kanan bawah) dari OMP.

Sisi reaktif molekul OMP adalah gugus asam pada cincin benzimidazol. Oleh karena itu, dalam pembuatan bentuk akhir (formulasi), berbagai zat penstabil digunakan untuk mencegah reaksi kimia antara eksipien dan OMP. Salah satu kemungkinan untuk mengurangi reaktivitas gugus asam adalah reaksi dengan basa untuk mensintesis OMP dalam bentuk garam.

Studi vibrasi sebelumnya [4] hanya menganalisis puncak karakteristik utama OMP. Puncak serupa dalam spektrum inframerah juga dijelaskan dalam berbagai paten [5–7]. Murakami dkk. memperluas sebagian penugasan puncak OMP-Na dalam keadaan padat. Analisis tersebut mengungkapkan bahwa OMP-Na mengandung satu molekul air dalam struktur kristalnya. Disarankan bahwa molekul air dalam OMP-Na mungkin membentuk satu ikatan hidrogen dengan nitrogen dari cincin imidazol dan yang lainnya dengan gugus sulfoksida. Markovic dkk. [8] mempelajari kedua isomer OMP. Dengan menggunakan metode DSC, mereka mengidentifikasi bahwa kedua isomer optik OMP-Na secara termodinamika lebih stabil (peleburan isomer S pada 227°Isomer C dan R pada 229°C) daripada OMP dalam bentuk netral yang meleleh pada suhu 159°C.

Dalam beberapa kasus, spektroskopi vibrasi mungkin lebih disukai dibandingkan dengan teknik analisis lainnya, mengingat bahwa spektrum vibrasi mencerminkan perubahan dalam gugus fungsi yang muncul setelah pembentukan garam. Hal ini dapat sangat membantu dalam pendeteksian garam dalam campuran dengan OMP. Misalnya, mikrospektroskopi Raman (pemetaan) dapat digunakan dalam penentuan pembentukan garam pada tepi lapisan tertentu dalam pelet OMP. Jumlah garam pada umumnya sangat rendah dan dengan demikian berada di bawah batas deteksi untuk teknik lainnya [9–11].

Studi yang disajikan akan menunjukkan kemampuan untuk memantau transformasi ini dengan penerapan berbagai jenis spektroskopi (inframerah, Raman, dan NMR) yang didukung oleh difraksi serbuk sinar-X, DSC, dan pengukuran termogravimetri.

Pembentukan garam OMP dikonfirmasi dengan membandingkan spektrum inframerah dan NMR yang terekam dengan pola difraksi XRPD. Karena kami ingin menerapkan hanya spektroskopi inframerah dan/atau Raman untuk identifikasi OMP dalam bentuk garam, penugasan puncak vibrasi spesifik yang merupakan karakteristik pembentukan garam dianalisis secara rinci. Kandidat pertama adalah karakteristik

mode cincin benzimidazole (NH, C=CN, dan SC=N) dan gugus S=O.

2. Bahan dan Metode

Garam omeprazole dibuat dari omeprazole yang dibeli dari Shouguang Fukang Pharmaceutical. Semua reaktan yang digunakan bermutu analitis. Garam alkali omeprazole (Na, K, dan Li) disintesis dengan menerapkan prosedur yang sama.

Garam natrium disintesis dengan mereaksikan OMP (10 g) dengan larutan air NaOH (Aldrich, 1,16 g, 25 mL). Setelah 5 menit pengadukan kuat, metilen klorida (Merck) ditambahkan (50 mL) dan pengadukan dilanjutkan selama 15 menit berikutnya, setelah itu dua fase dipisahkan dan fase air diuapkan menjadi bahan kering menggunakan penangas air (35

°C). Zat kering kemudian dicampur dengan 70 mL etil asetat dan diaduk di bawah refluks (pada suhu 77°C) selama 30 menit berikutnya. Setelah pendinginan dan istirahat semalam, residu dikeringkan di bawah vakum (40°C selama 24 jam). Produk akhir memiliki massa 90,7 g yang berkorelasi dengan hasil 85%.

Garam kalium dan litium dari omeprazole disintesis dalam prosedur serupa dengan menggunakan LiOH (Aldrich, 0,207 g dalam 40 mL) atau KOH (Aldrich, 1,69 g dalam 60 mL). Hasil OMP-Li adalah 74% dan OMP-K adalah 87%.

Garam alkali tanah dari OMP (Mg dan Ca) disintesis menggunakan OMP-Na sebagai bahan awal. Kalsium anhidrat (Aldrich, 1,16 g)/magnesium klorida (Aldrich, 2,12 g) dilarutkan dalam air suling (20 mL), dan larutan tersebut ditambahkan tetes demi tetes ke dalam larutan air OMP-Na diikuti dengan pengadukan kuat selama 60 menit. Sisa dalam labu disaring, dicuci dengan air, dan dikeringkan pada suhu 40°C selama 24 jam. Hasil reaksi OMP-Mg dan OMP-Ca masing-masing adalah 74% dan 68%.

Pola XRPD dan spektrum NMR dari semua garam direkam dan dibandingkan dengan yang ditemukan dalam literatur [1, 5–7, 12–

14] untuk mengkonfirmasi pembentukan dan kemurnian garam omeprazole yang disiapkan.

Analisis DSC dilakukan dengan menggunakan Mettler Toledo DSC1. Aliran nitrogen 40 mL per menit-1digunakan dalam semua pengukuran. Sampel dianalisis dalam panci aluminium (volume 40)akuL) dengan penutup berlubang pada kisaran suhu antara 20^°C dan 200^°C dan pada tingkat pemanasan

dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2017/6505706 oleh Nat Prov Indonesia, Perpustakaan Online Wiley pada [08/10/2024]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Online Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang

(3)

10°C menit-1Paket perangkat lunak Stare Software 11.00 digunakan untuk pengumpulan dan pemrosesan data.

Percobaan termogravimetri dilakukan pada instrumen Mettler Toledo TGA/DSC1. Sampel dianalisis dalam wadah aluminium dengan tutup aluminium berlubang berkapasitas 100akuL dalam kisaran suhu dari suhu ruangan hingga 180^° C dengan laju pemanasan 10^°C menit^-1Paket perangkat lunak Stare Software 11.00 digunakan untuk pengumpulan dan pemrosesan data.

Intensitas difraksi sinar-X diukur pada difraktometer sinar-X PHILIPS X'Pert PRO, PANalytical. Difraktometer dilengkapi dengan detektor X'celerator dan tabung sinar- X dengan anoda tembaga k-sebuah=1,54. Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan software

HighScore Plus 3.0e. Sampel dicatat pada rentang 3^°Dan

32.5°Waktu integrasi adalah 100 detik, dan langkahnya adalah 0,033°Pola tersebut dibandingkan dengan data yang dipublikasikan menggunakan paket perangkat lunak untuk digitalisasi bernama WinDig 2.5.

Spektrum NMR dari sampel padat direkam pada spektrometer NMR Agilent Technologies VNMRS 600MHz yang dilengkapi dengan 3.2mm NB Double Resonance HX MAS Solids Probe.1H MAS dan13

Spektrum NMR CP-MAS direferensikan secara eksternal menggunakan adamantane. Sampel diputar pada sudut ajaib dengan 20 dan 16 kHz untuk1H MAS dan13Spektrum NMR CP-MAS, masing-masing. Spektrum proton diperoleh menggunakan urutan pulsa komposit. Penundaan pengulangan dalam semua percobaan adalah 5 detik. Jumlah pemindaian adalah 16. Urutan pulsa yang digunakan untuk memperoleh

13Spektrum C merupakan rangkaian pulsa MAS polarisasi silang standar dengan decoupling proton daya tinggi selama akuisisi. Penundaan pengulangan adalah 5 detik. Jumlah pemindaian antara 350 dan 760. Spektrum NMR sampel cairan direkam pada spektrometer NMR Agilent

Technologies DD2 300MHz, menggunakan probe ID 5 mm yang dilengkapi gradien. Spektrum direkam pada 25^°C.

Pergeseran kimia proton ditentukan relatif terhadap tetrametilsilana (TMS).

Spektrum Raman direkam menggunakan spektrometer Raman RAMII yang dipasang pada spektrometer inframerah Vertex 80 (BRUKER). Spektrometer dilengkapi dengan laser yang memancarkan pada 1064 nm dan detektor dioda LN-Ge.

Spektrum direkam dengan daya laser 300mW, pada daerah spektral antara 3600 dan 32 cm-1dengan resolusi nominal 4 cm-1

Spektrum akhir merupakan hasil rata-rata dari 128 pemindaian.

Perangkat ini beroperasi menggunakan paket perangkat lunak OPUS 6.5, yang juga digunakan untuk memproses spektrum yang terekam.

Pengukuran spektrum inframerah dilakukan dengan spektrometer FT-IR Vertex 70, yang diproduksi oleh Bruker.

Sampel disiapkan dalam bentuk pelet KBr. Spektrometer dilengkapi dengan detektor DLaTGS. Spektrum yang terekam merupakan hasil rata-rata 32 pemindaian di wilayah spektral antara 4000−400 cm^-1dengan resolusi nominal 4 cm-1Spektrum direkam dan diproses

menggunakan aplikasi perangkat lunak OPUS 6.5 (Bruker).

Perhitungan spektrum getaran omeprazole didasarkan pada teori fungsi kerapatan seperti yang diterapkan dalam paket simulasi Ab initio Vienna (VASP) [15, 16]. VASP melakukan solusi iteratif dari Kohn–Sham

persamaan dalam basis gelombang bidang; interaksi elektron valensi dengan inti ionik dijelaskan dalam formalisme gelombang tambahan proyektor (PAW) [17].

Nilai energi batas ditetapkan pada 500 eV. Pertukaran elektronik dan korelasi dijelaskan oleh fungsional PBE yang dikoreksi gradien yang diusulkan oleh Perdew et al. [18].

Siklus konsistensi diri dihentikan ketika total energi pada langkah berikutnya berubah kurang dari 10-6eV per sel.

Integrasi zona Brillouin dilakukan pada grid Monkhorst–Pack [19]. Struktur kristal omeprazole diperoleh dari

Crystallography Open Database (COD id 7101903) [20]. Sel kristal triklinik yang sesuai (P1) (sebuah=9.701Å,b=10.259Å,c

=10.694Å,sebuah=91 720°Bahasa Indonesia: sebuah=112 117°, Dansebuah=115 642°) mengandung dua unit molekul.

Posisi atom awal (lihat Materi Tambahan yang tersedia daring di https://doi.org/10.1155/2017/6505706) diminimalkan energinya dengan menerapkan algoritma gradien konjugat diikuti oleh skema minimisasi residual dengan inversi langsung dalam subruang iteratif (RMM-DIIS) hingga kriteria penghentian untuk gaya, Fmax <10-5eV/Å, tercapai [21]. Kepadatan keadaan vibrasi (vDOS) diperoleh sebagai distribusi nilai eigen matriks dinamis yang dibentuk dari matriks konstanta gaya dengan memperhitungkan kondisi batas periodik. Elemen-elemen matriks konstanta gaya ditentukan sebagai turunan pertama gaya yang disebabkan oleh perpindahan ionik kecil, dihitung menurut teorema Hellmann–Feynman dengan menggunakan metode beda hingga [22]. Penugasan spektrum vibrasi difasilitasi dengan memproyeksikan vDOS total,G(ω), menjadi vDOS diatomik parsial,Gmenjalin kedekatan(ω), yang terkait dengan getaran peregangan ikatan kimia tertentu dalam molekul, hanya dengan menentukan bobot relatif yang sesuai, aku

menjalin kedekatan(ω), dari pasangan atom yang sesuai di seluruh molekul untuk mode frekuensi tertentu,

Gmenjalin kedekatanω=akumenjalin kedekatanωg atau ω

1

Karena vektor eigen matriks dinamis berisi informasi tentang perpindahan atom individu dalam mode getaran tertentu, kami menghitungakumenjalin kedekatan(ω) dengan membagi jumlah perpindahan kuadrat sepanjang arah ikatan satuanBahasa Inggris:12=

R^{sebuah 1}-R^sebuah2/R^{sebuah 1}-R^sebuah2Bahasa Indonesia:antara atomsebuah¹Dansebuah² dengan kuadrat vektor eigen,

2 2

Bahasa Inggris:12⋅Dsebuah 1ω+ Bahasa Inggris:12⋅Dsebuah2ω

2

akumenjalin kedekatanω=

2

[Bahasa Indonesia]D_A

ω

A

3. Hasil dan Pembahasan

3.1. Analisis Termogravimetri.Pengukuran termal yang dimulai dengan menggunakan teknik TGA dan DSC diterapkan untuk mengeksplorasi polimorfisme omeprazole dan garamnya. Setiap bentuk garam omeprazole yang disiapkan menunjukkan hilangnya massa yang konsisten dengan pelepasan air kristal dan/atau air yang terikat permukaan (Gambar 2). Dalam OMP-K, hilangnya massa diamati dalam satu langkah dari 100°C sampai 170°C dan sesuai dengan pelepasan satu molekul air. Dalam OMP-Na, kehilangan massa diamati dalam dua langkah, yang pertama dari 85^°C

(4)

100 98 96 94 92 90 88 86

OCH17 ₃

16 15

Bahasa Inggris3

H3C 11

10 H

12 HAI

7 18

OCH3

9 N

1 7a

13 S 2

14N 8 6

N3 3a 5

4

Angka4: OMP dengan atom karbon dan nitrogen bernomor.

OMP-Mg, dua titik leleh diukur (pada 100^°C dan 170^°C) diikuti oleh dekomposisi. OMP-Na juga memiliki dua titik leleh (pada 100^°C dan 150^°C) yang kemudian diikuti oleh dekomposisi. Hasilnya sesuai dengan pengukuran termogravimetri dan hasil dari literatur [23] dimana OMP-Na bentuk A diukur. Garam kalium hanya memiliki satu titik leleh pada suhu 145°C diikuti oleh dekomposisi, sedangkan OMP-Li mengalami tiga titik leleh (pada 100°

C, 110°C, dan 125°C) diikuti oleh dekomposisi. Demikian pula, OMP-Ca juga memiliki tiga titik leleh (pada 58^°C, 90^° C, dan 100^°C) diikuti oleh dekomposisi.

Korelasi hasil yang diperoleh oleh TGA dan DSC sangat tinggi dan dengan demikian digunakan untuk mengklarifikasi pengukuran spektroskopi seperti DVS dan hot-stage yang dikombinasikan dengan in situ.

40 60 80 100

Suhu (˚C)

120 140 160 180 200

Angka2: Kurva termogravimetri OMP (merah) dan lima garam OMP (OMP-K (ungu), OMP-Na (biru), OMP-Mg (merah muda), OMP-Li (hijau), dan OMP-Ca (hitam)).

20mW

3.3.NMR.Untuk lebih mengkarakterisasi OMP padat dan garamnya, kami mengukur1H MAS dan13Spektrum NMR C CP-MAS. Untuk penugasan13Spektrum C, kami menggunakan penomoran atom yang ditunjukkan pada Gambar 4. Kami fokus pada perbedaan yang diharapkan terutama dalam13Spektrum C antara berbagai jenis OMP (Tabel 1). Perbandingan proton1Spektrum NMR H MAS dari sampel padat OMP dan semua garam yang disiapkan menunjukkan bahwa sampel OMP mengandung sinyal pada 13,5 ppm (Gambar 5). Sinyal pada pergeseran kimia ini diberikan kepada proton pada atom nitrogen N1, yang terlibat dalam ikatan hidrogen. Jenis proton ini tidak ada dalam semua spektrum proton garam OMP yang hampir identik. Hal itu mungkin menunjukkan bahwa pembentukan garam menghilangkan proton yang terikat pada nitrogen N1.

Terlihat dari Gambar 6 bahwa salah satu perbedaan paling menonjol antara omeprazole dan garamnya dalam13Spektrum NMR C CP-MAS dari sampel padat berada di wilayah antara 90 ppm dan 100 ppm, di mana atom karbon C7 beresonansi. Sisa OMP¹³Spektrum C ditetapkan berdasarkan data dari literatur [26]. Semua spektrum yang disajikan pada Gambar 6 sesuai dengan bentuk tautomerik dari 6-metoksi-omeprazol. Berbeda dengan omeprazol di mana C7 yang sesuai13Pergeseran kimia C terletak pada 92,0 ppm, sampel garam OMP lainnya

menunjukkan sinyal ini pada 98,0 ppm. Perbedaan dalam pergeseran kimia sinyal menunjukkan bahwa dalam sampel garam OMP perubahan tertentu muncul di sekitar atom karbon C7, seperti tidak adanya proton pada atom nitrogen N1.

Perbedaan mencolok lainnya antara OMP dan garamnya dapat ditemukan di wilayah yang membentang antara 45ppm dan 65 ppm.

Salah satu puncak yang ditemukan dalam spektrum omeprazole adalah

50 100

Suhu (˚C)

150 200

Angka3: Kurva DSC OMP (merah) dan garam olahan (OMP-K (ungu), OMP-Na (biru), OMP-Mg (merah muda), OMP-Li (hijau), OMP-Ca (hitam)). Kurva digeser untuk memperjelas.

sampai 110°C dan yang kedua dari 120°C sampai 160°C. Kedua langkah tersebut sesuai dengan pelepasan dua molekul air [5, 6, 8, 23–25]. Dalam OMP-Mg, kehilangan massa dalam dua langkah juga diamati, dari 85^°C sampai 105^°C dan dari 135^°C sampai 170°C yang sesuai dengan pelepasan dua molekul air [12]. Pada OMP-Ca, kehilangan massa secara terus menerus diamati dari 40°C sampai 150°C (kehilangan tiga molekul air), sedangkan OMP-Li mengalami kehilangan massa terus-menerus dari 70°C sampai 150°C (juga sesuai dengan hilangnya tiga molekul air). Analisis termal menunjukkan bahwa semua garam omeprazole yang disiapkan berada dalam bentuk hidrat.

3.2. Kalorimetri Pemindaian Diferensial.Grafik karakteristik pengukuran DSC OMP dan garamnya ditunjukkan pada Gambar 3. DSC omeprazole hanya menampilkan satu titik leleh pada suhu 150°C setelah itu terjadi dekomposisi, sedangkan kurva DSC garam omeprazole lebih kompleks. Dalam kasus

Kehilangan massa (%) dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2017/6505706 oleh Nat Prov Indonesia, Perpustakaan Online Wiley pada [08/10/2024]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Online Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang

(5)

Meja1: Pergeseran kimia karbon (ppm) OMP dan garamnya.

OMP-Na OMP-K OMP-Li

atom C C15 C16 C8, C17, C18

OMP 8.96

12.60 57.81

—

92.02

—

112.94

OMP-Mg OMP-Ca

10.43 12.34 53.75 58.48 60.74

—

99.02

—

Nomor 111.31

114.60

Nomor 125.11

127.41

—

139.30

11.79 13.34 52.78 59.22

—

98.40

—

108.39 117.08 124.32 126.94

—

139.41

11.61

pukul 14.40

53.35 60.23

—

97.16

—

113.21 117.53 126.82 129.49

—

139.62

11.90

Jam 13.00

52.55 58.79

—

97.21

—

Nomor 109.31

116.78 124.44 127.95

—

137.20

Tanggal 11.09

13.54 52.39 54.71 60.05 61.79 96.59 98.67 110.29 111.70 116.60 125.82 127.56 128.98 137.67 139.44 144.56 146.59 147.78 149.47 151.29 153.63 157.868

159,90 164.22

C7 C5

Bahasa Indonesia: C4

C10, C12

121.85

Rp 126.000

—

Rp 136.000

C3a–C7a

Bahasa Indonesia: C9–C13 150.13

—

158.05

—

164.41

—

147.33 150.71 154.30

—

158.24

—

164.51

—

146.42 149.02 150.59

—

153.32

—

163.05 164.12

147.18

—

155.48 157.18 165.29

—

141.85 147.15 149.46

—

153.66 156.59 164.01

—

Bahasa Indonesia: C2–C6

Bab 11

20 15 10 5

(jumlah halaman)

angka 0 - 5 20 15 10 5

(jumlah halaman)

angka 0 - 5

Angka5: Spektrum kiri:1Spektrum H MAS OMP; spektrum kanan:1Spektrum H MAS dari OMP-Na.

jelas berlipat ganda dalam spektrum garam. Pemisahan ini mungkin terkait dengan perubahan lingkungan atom karbon C8, C17, dan C18 dari OMP selama pembentukan garam, saat kation berada di sekitar molekul OMP.

satu yang ditemukan dalam spektrum getaran, mereka berfungsi sebagai panduan yang relevan untuk penugasan pita dalam spektrum OMP.

Frekuensi pita dalam spektrum inframerah dan Raman OMP ditabulasikan dan dijelaskan dalam Tabel 2.

Mengingat bahwa analisis sebelumnya telah menentukan bahwa tidak adanya gugus NH merupakan faktor utama dalam pembentukan garam, sebagian besar perhatian akan diberikan untuk mengekstraksi vibrasi yang berhubungan dengan gugus ini. Peregangan NH dalam spektrum inframerah biasanya terlihat sebagai pita intensitas sedang dalam kisaran antara 3500 dan 3200 cm-1Namun, gugus NH dari bagian benzimidazole dari molekul tersebut merupakan donor proton yang kuat, yang dapat berpartisipasi dalam ikatan hidrogen dengan berbagai jenis akseptor proton yang berarti bahwa frekuensi peregangan NH akan mengalami pergeseran merah sehubungan dengan

3.4. Analisis Getaran.Untuk mendapatkan gambaran yang lebih baik tentang penugasan spektrum vibrasi OMP (Gambar 7), molekul OMP dibagi menjadi empat fragmen. Fragmen pertama adalah cincin piridina tersubstitusi, fragmen kedua adalah fragmen benzimidazol, dan fragmen ketiga adalah jembatan C- SO-C. Fragmen keempat terdiri dari berbagai gugus metoksi.

Setiap fragmen yang disebutkan di atas telah ditetapkan dalam literatur [27–30]. Meskipun frekuensi pita fragmen mungkin sedikit berbeda dari

(6)

OMP

OMP-Na

OMP-K

OMP-Li

OMP-Mg

OMP-Ca

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ^{angka 0} - 10

1Jumlah halaman (ppm)

Angka6: Perbandingan13Spektrum NMR C CP-MAS dari sampel padat OMP dan garam OMP.

Untuk penugasan spektrum vibrasi OMP secara lengkap, kami menggunakan spektrum karakteristik fragmen tertentu, yang dapat ditemukan dalam molekul. Penugasan vibrasi utama diperiksa melalui perhitungan (Tabel 3). Gambar 8 menyajikan vibrasi paling signifikan dalam spektrum OMP yang dihitung.

Melalui perbandingan umum spektrum inframerah dan Raman dari kelima garam yang disiapkan, kita dapat menyimpulkan bahwa semuanya secara struktural sangat mirip dengan beberapa pengecualian.

Spektrum Raman dan inframerah OMP dan kelima garam yang disiapkan dalam keadaan padat ditunjukkan pada Gambar 9.

Tabel dengan pita yang ditetapkan untuk OMP dalam spektrum Raman dan inframerah digunakan untuk mendukung penentuan spesifisitas spektrum individual garam (Tabel 4 dan 5).

Meskipun spektrum vibrasi OMP dan garamnya sangat mirip, perbedaan tertentu dapat digunakan untuk penentuan komposisi sampel yang akurat. Karena semua garam berbentuk hidrat kristal, maka pita peregangan NH akan ditutupi oleh pita peregangan OH yang lebar dari air yang menghidrasi. Namun, OMP memiliki pita Raman spesifik dengan intensitas sedang dan sedang-lemah pada 1630 cm-1(deformasi CH, peregangan CC) dan 1512 cm-1(deformasi CH+NH) yang tidak ada dalam spektrum garam. Di sisi lain, kelima garam yang disiapkan memiliki pita karakteristik intensitas sedang pada 3006 cm-1– 2980cm2-1(peregangan CH (BI, P)) dan pada 1364 cm-1

(deformasi C4H+C5H).

Pita dengan intensitas tertinggi berada pada kisaran antara 1300 dan 1100 cm-1sebagian tumpang tindih; oleh karena itu, identifikasi garam spesifik tidak mungkin dilakukan hanya dengan menganalisis 3500 3000 2500 ^{tahun 2000}

Nomor gelombang (cm-1)

tahun 1500 1000 500 ^{angka 0}

Angka7: Spektrum Raman (atas), inframerah (tengah), dan terhitung (bawah) dari OMP keadaan padat.

kekuatan ikatan hidrogen yang terbentuk. Pembentukan ikatan hidrogen juga memperluas pita vibrasi NH. Oleh karena itu, vibrasi peregangan NH dapat ditemukan dalam spektrum inframerah OMP sebagai pita lebar di dekat 2930 cm-1Pita karakteristik lain untuk gugus NH adalah deformasi NH yang terletak di dekat 1587 cm^-1Jenis getaran ini jarang terlokalisasi secara ketat. Dalam kasus OMP, getaran ini digabungkan dengan peregangan CC dan deformasi CH.

Penggabungan ini mengurangi penerapan jenis getaran ini untuk konfirmasi keberadaan OMP murni.

Unit sewenang-wenang dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2017/6505706 oleh Nat Prov Indonesia, Perpustakaan Online Wiley pada [08/10/2024]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Online Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang

(7)

Meja2: Frekuensi puncak pita dalam spektrum inframerah dan

Raman OMP. Meja2: Lanjutan.

aman R

(lihat gambar)-1)

IR (cm-1) Penempatan

Rama

(lihat gambar)-1

IR (cm^-1) N) Penempatan 546

535 518 502 478

546 (d) 538 519 504 479 444 429 382 327 254 212 142 124 104 87 72 66

deformasi cincin oop deformasi cincin oop deformasi cincin oop deformasi cincin oop deformasi cincin oop Deformasi RO-CH3 (M)

Deformasi cincin (BI) QOOPB (P)

CH wagging asimetris (BI) RO-CH3 deformasi (M)

CH mengibaskan

Getaran fonon Getaran fonon Getaran fonon Getaran fonon Getaran fonon Getaran fonon

~3070 (pergeseran)

3057

3076 3055

tahun 3016

tahun 2981

~2968 (d)

tahun 2954

Tercakup

tahun 2915

2857

tahun 2837

Peregangan CH (BI, P) Peregangan CH (BI, P) Peregangan CH (BI, P) CH3

(M) peregangan CH asimetris3

(M) peregangan asimetris Getaran peregangan NH CH

3peregangan asimetris CH3

(M) peregangan simetris

Bahasa Inggris3peregangan simetris tahun 2984

tahun 2972

tahun 2944

~2930

tahun 2904

2854

tahun 2835

QS (P), deformasi CH, Peregangan CC (P, BI)

tahun 1629 tahun 1629

Deformasi CH+NH, Peregangan CC (BI)

QS (P), deformasi CH, Peregangan CC (P, BI)

tahun 1568

tahun 1512

1470 (dtk)

tahun 1569

tahun 1514

tahun 1477

Deformasi CH+NH (BI) SCS (P), CH (B), deformasi NH,

Peregangan N3C2

BI: benzimidazole; P: piridina; M: gugus metoksi; IM: imidazole; QS: peregangan kuadran; SCS: peregangan setengah lingkaran; oop: keluar bidang; ip: dalam bidang;

QIPB: tekukan dalam bidang kuadran; QOOPB: tekukan keluar bidang kuadran.

eformasi CH (M), Deformasi NH+ CH (BI)

tahun 1462

tahun 1428

tahun 1410

tahun 1460

tahun 1432

tahun 1412

3D

SCS (P), CH3deformasi simetris Deformasi NH+CH (BI),

Deformasi CH (P)

Meja3: Perhitungan mode peregangan dan deformasi gugus polar OMP.

tahun 1356 tahun 1312 tahun 1293 tahun 1273 tahun 1253 tahun 1231 tahun 1206 tahun 1188 tahun 1160 tahun 1113 tahun 1077 tahun 1014

tahun 967

885

tahun 835

822 810 787 759 732 667 631 621 582

Deformasi NH+ C4H+C5H (BI) Deformasi CH, RO-CH3peregangan

Bahasa Indonesia: RO-CH3peregangan

Deformasi NH+CH simetris (BI) Deformasi NH+CH simetris (BI) Deformasi NH+CH asimetris (BI) Deformasi NH+CH simetris (BI) Deformasi NH+CH simetris (BI)

Deformasi CH asimetris Deformasi CH asimetris Deformasi NH (BI), CH3(M)

Getaran peregangan S=O Deformasi CH (BI)

CH mengibaskan Pengayunan CH3 dari gugus metoksi

QIPB (P) CH3 goyang ip CH3 goyang ip CH mengibas (IM)

CH mengibas (B) Mengibas NH (BI) SC peregangan rantai sulfoksida

QIPB (P), deformasi cincin Pengocokan CH+NH (BI)

Kelompok

C-OCH3 (piridina) C-OCH3

N=CC-CH3 HN-CS N=CS S=O

Frekuensi (cm-1)

tahun 1423, 1181, 1013 tahun 1442, 1060, 988 tahun 1547, 1411, 1250 tahun 3015, 1570, 1411, 1182

tahun 1411, 1182 Nomor telepon 978, 618, 422, 381 tahun 1273

tahun 1255 tahun 1232 tahun 1203 tahun 1190 tahun 1160 tahun 1113 tahun 1076

tahun 1009

963 886 842 823 790

rentang bilangan gelombang yang disebutkan sebelumnya

spektrum, kita sampai pada kesimpulan yang sama seperti dalam kasus spektrum Raman. Spektrum OMP jelas berbeda dari spektrum garam dengan munculnya pita intensitas sedang pada 1514 dan 1356 cm-1(deformasi CH+NH (BI) dan deformasi NH+C4H+C5H (BI)), yang tidak ada dalam garam. Di sisi lain, garam memiliki puncak yang sangat spesifik pada 1364 cm-1

(Deformasi C4H+C5H (BI)) dengan intensitas yang lebih lemah, yang tidak ada dalam spektrum OMP. Untuk pembedaan spesifik masing-masing garam, kita harus menggunakan sifat komplementaritas spektroskopi inframerah dan Raman dengan perbandingan pita yang lebih khas untuk menentukan garam OMP yang spesifik.

Spektrum OMP-K spesifik adalah pita kuat dan sempit pada 3600 cm-1dalam spektrum inframerah (getaran peregangan OH, OH yang terikat hidrogen secara longgar dari molekul air yang diserap) dan pita intensitas sedang pada 1400 cm-1(deformasi CH).

Dengan melihat inframerah

762 733 653 635 620 582

(8)

12 Bahasa Inggris3-CO-CH3 10 CO-CH3

10 8

8 6

6 4 4 2 2

angka 0 angka 0

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Nomor gelombang

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Nomor gelombang

10 N=CN 12 Bahasa Inggris

8 10

6 8

4 6

4

2 2

angka 0 angka 0

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Nomor gelombang

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Nomor gelombang

16 14 12 10 8 6 4 2

angka 0

- 2 18

16 14 12 10 8 6 4 2

angka 0

S=O N=CS

- 24000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

Nomor gelombang

500

Nomor gelombang

Angka8: Pita-pita yang dihitung dari gugus fungsi omeprazole terpilih. Pita-pita ini diambil dari perhitungan molekul OMP yang dioptimalkan.

Seluruh spektrum yang dihitung disajikan pada Gambar 7.

Yang terakhir dapat digunakan untuk mengidentifikasi keberadaan garam OMP-K. OMP-Na dicirikan dalam spektrum inframerah dengan peregangan OH yang sangat intens pada 3600–3100 cm-1pita yang sangat sempit. Pita spektrum Raman pada 1242 cm-1(deformasi CH) dan pada 655 cm-1

(peregangan SC) dapat digunakan untuk identifikasi. Spektrum Raman garam OMP-Ca menunjukkan pita intensitas sedang lemah pada 990 cm-1(peregangan S=O) yang dapat digunakan untuk karakterisasi garam, sedangkan pada pita karakteristik spektrum inframerah pada 1396 cm-1dan 1023 cm-1(deformasi −CH / peregangan S=O) mengindividualisasikan garam ini.

Dengan cara yang sama, OMP-Li paling baik dijelaskan oleh pita Raman dengan intensitas kuat dan sedang yang terletak pada 1190 cm-1dan 628cm-1(deformasi CH, peregangan SC). Pita intensitas sedang spektrum inframerah pada 1386 cm-1dapat digunakan untuk penentuan garam.

Spektrum inframerah OMP-Mg mengandung informasi yang kurang spesifik. Yang paling sesuai adalah pita pada 1410, 1230, dan 637 cm-1Spektrum Raman mengandung pita intensitas sedang yang tumpang tindih sebagian pada 2928 cm-1(peregangan CH) dan pita yang sangat kuat pada 1253 cm-1(deformasi simetris CH). Ada juga dua pita yang sangat spesifik pada 1002 dan

Kepadatan optikKepadatan optikKepadatan optik tahun 1547 tahun 1411 tahun 1307tahun 1250 tahun 1060tahun 1060 978988 856 649775

568 473

381279321 Kepadatan optikKepadatan optikKepadatan optik tahun 1467 tahun 1411 tahun 1300tahun 1411 tahun 1182 945

tahun 1182 tahun 1013 938 tahun 830750 750 429653653 53 angka 0 431433 dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2017/6505706 oleh Nat Prov Indonesia, Perpustakaan Online Wiley pada [08/10/2024]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Online Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang

(9)

F

Bahasa Inggris

F

Bahasa Inggris

D C D

C B B A A

3500 3000 2500

tahun 2000 tahun 1500 1000 500 4000 3500 3000 2500

tahun 2000 tahun 1500 1000 500

(A) (B)

Angka9: Spektrum Raman (a) dan inframerah (b) dari OMP dan garam olahan dalam keadaan padat. (A) OMP, (B) OMP-Na, (C) OMP-Mg, (D) OMP-Li, (E) OMP-K, dan (F) OMP-Ca.

Meja4: Penugasan getaran karakteristik dalam spektrum inframerah OMP dan garamnya.

Getaran OMP OMP-Li

3416 3241

—

OMP-Na OMP-K OMP-Mg OMP-Ca

3316

tahun 3109

3600 3062

tahun 2947

—

tahun 1608

—

tahun 1591

tahun 1566

—

tahun 1475

—

tahun 1400

—

tahun 1270

—

tahun 1242

—

tahun 1225

—

tahun 1200

—

tahun 1031

—

tahun 1003

950 630

—

3543 3156

—

OH, peregangan, ikatan H — 3434 3406

Peregangan OH, gratis CH, peregangan (BI, P) CH3(M), peregangan NH, peregangan

QS (P), deformasi CH, peregangan CC (P, BI) deformasi CH+NH, peregangan CC (BI) Peregangan CC (BI)

QS (P), deformasi CH, peregangan CC (P, BI) deformasi CH+NH (BI)

SCS (P), CH (B), deformasi NH, peregangan N3C2, deformasi NH+CH (BI), deformasi CH (P), deformasi CH (P)

Deformasi NH+CH simetris (BI) Deformasi CH (BI)

Deformasi NH+CH simetris (BI)

—

~3070

tahun 2944

~2930

tahun 1629

tahun 1587

—

tahun 1568 tahun 1512 1470 (pergeseran)

tahun 1410

—

tahun 1273

—

tahun 1253

—

tahun 1231

—

tahun 1206

—

tahun 1188

— —

3063

tahun 2935

—

tahun 1608

3063

tahun 2930

—

tahun 1613

3063

tahun 2930

—

tahun 1613

—

tahun 1591

tahun 1571

—

tahun 1477

—

tahun 1410

—

tahun 1270

—

tahun 1252

—

tahun 1230

—

tahun 1200

—

tahun 1034

3063

tahun 2947

—

tahun 1613

—

tahun 1591

tahun 1571

—

tahun 1477

—

tahun 1396

—

tahun 1270

—

tahun 1252

—

tahun 1224

—

tahun 1200

—

tahun 1031

—

tahun 1591

—

tahun 1591

—

tahun 1477

—

tahun 1386

—

tahun 1270

—

tahun 1252

—

tahun 1228

—

tahun 1200

—

tahun 1035

tahun 1015

998 950 628

—

tahun 1477

—

tahun 1384

—

tahun 1270

—

tahun 1242

—

tahun 1225

—

tahun 1200

—

tahun 1031

Getaran peregangan S=O tahun 1014 tahun 1008

—

tahun 1023

tahun 1002

Deformasi CH (BI) ^{tahun 967}

631 621

950 633

—

950 637

—

950 634

Peregangan SC —

Unit sewenang-wenang Unit sewenang-wenang dari https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2017/6505706 oleh Nat Prov Indonesia, Perpustakaan Online Wiley pada [08/10/2024]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Online Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang

(10)

Meja5: Deskripsi dan perbandingan getaran spesifik dalam spektrum Raman OMP dan garamnya.

Getaran

OH, peregangan, ikatan H OH, peregangan, bebas

OMP

—

— 3076

tahun 3016

tahun 2837

tumpang tindih

tahun 1629 tahun 1588 tahun 1514 tahun 1432

tahun 1356

—

tahun 1273

—

tahun 1255

—

tahun 1232

—

tahun 1203

—

tahun 1190

tahun 1009

963 653 635

OMP-Li

—

OMP-Na OMP-K OMP-Mg OMP-Ca

—

— 3062

tahun 2991

tahun 2830

—

tahun 1592

tahun 1565

—

tahun 1450

—

tahun 1364

—

tahun 1270

—

tahun 1241

—

tahun 1229

—

tahun 1201

—

tahun 1006

954 644 620

—

— 3068

tahun 2994

2834

—

tahun 1589

tahun 1570

—

tahun 1450

3070

tahun 2981

tahun 2830

—

tahun 1592

tahun 1572

—

tahun 1454

3066

tahun 2995

tahun 2830

—

tahun 1592

tahun 1572

—

tahun 1450

—

tahun 1364

—

tahun 1272

—

tahun 1253

—

tahun 1231

—

tahun 1211

3069 3000

tahun 2830

—

tahun 1592

tahun 1572

—

tahun 1446

—

tahun 1364

—

tahun 1273

—

tahun 1243

—

tahun 1229

—

tahun 1203

CH, peregangan (BI, P)

Bahasa Inggris3peregangan, NH simetris. peregangan

QS (P), deformasi CH, peregangan CC (P, BI) deformasi CH+NH, peregangan CC (BI) deformasi CH+NH (BI)

SCS (P), CH3deformasi simetris NH+C4H+C5H deformasi (BI) CH deformasi (BI)

Deformasi NH+CH simetris (BI) Deformasi CH (BI)

Deformasi NH+CH simetris (BI) S=O getaran peregangan

Deformasi CH (BI)

—

tahun 1364

—

tahun 1274

—

tahun 1230

—

tahun 1190

—

— 992

—

tahun 1364

—

tahun 1273

—

tahun 1242

—

tahun 1225

—

tahun 1206

— 985

—

tahun 1002

— 990 954

650 628

954 655 623

954 644 620

954 649

Peregangan SC 620

644 cm-1, tetapi intensitasnya lebih lemah dan karenanya akan kurang terlihat dalam campuran multikomponen.

Kami menetapkan spektrum inframerah dan Raman dengan penerapan model molekul yang telah ditetapkan dan perhitungan kuantum frekuensi getaran. Telah dipastikan bahwa pembentukan garam terjadi melalui pembelahan kation hidrogen dari ikatan NH pada cincin benzimidazol (tidak adanya pita pada 1514 dan 582 cm-1

dalam spektrum Raman garam) dan delokalisasi elektron dalam rantai sulfoksida (pita di wilayah antara 1009 cm-1dan 1016 cm-1dan antara 660 dan 600 cm-1). Kami menemukan beberapa pita berbeda yang merupakan karakteristik untuk pembentukan garam OMP tertentu. Oleh karena itu, kami telah menunjukkan bahwa

spektroskopi inframerah dan Raman merupakan teknik yang relevan untuk menentukan keberadaan garam tertentu dalam campuran yang lebih kompleks.

4. Kesimpulan

Metode NMR dan XRPD digunakan untuk mengkonfirmasi

pembentukan garam OMP melalui analisis spektra/difraktogram dan perbandingan dengan data paten. Dengan membandingkan1

Spektrum NMR H MAS dari OMP dan garam, tidak adanya sinyal pada 13,5 ppm pada garam tersebut disebabkan oleh deprotonasi nitrogen dalam garam. Lebih lanjut, perbandingan

13Spektrum NMR C CP-MAS dari sampel padat OMP dan garamnya menunjukkan pergeseran sinyal pada 92,0 ppm yang ditetapkan untuk atom C7 dalam OMP menjadi 98,0 ppm dalam spektrum garam. Pergeseran ini mungkin dimulai oleh perubahan struktural di sekitar atom C7. Garam natrium, magnesium, dan kalsium juga dibandingkan dan dikonfirmasi dengan teknik XRPD (perbandingan data paten). Garam kalium dan litium pertama kali dideskripsikan dengan menggunakan teknik XRPD.

Teknik termal (TGA dan DSC) digunakan untuk menguji sifat- sifat padatan garam yang telah disiapkan. Hasilnya

menunjukkan transisi fase yang konsisten pada semua garam kecuali basa OMP yang tetap tidak berubah selama seluruh siklus hingga titik leleh. Kami menunjukkan bahwa semua garam menunjukkan pembentukan bentuk hidrat.

Konflik Kepentingan

Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan terkait publikasi makalah ini.

Referensi

[1] M. Hickey dan M. Peterson, “Bentuk omeprazole baru dan metode terkait,” Paten: US 2006/0160783 A1, 2006.

[2] T. Lind, C. Cederberg, G. Ekenved, U. Haglund, dan L. Olbe, “Efek omeprazole-penghambat pompa proton lambung-pada

(11)

pentagastrin merangsang sekresi asam pada manusia,”Usus,vol. 24, no.

4, hal. 270–276, 1983.

[21] DM Wood dan A. Zunger, “Sebuah metode baru untuk mendiagonalisasi matriks besar,”Jurnal Fisika A: Matematika dan Umum,jilid. 18, tidak. 9, hal. 1343, 1985.

[3] MJ Kendall, “Artikel ulasan: esomeprazole - penghambat pompa proton pertama yang dikembangkan sebagai isomer,”

Farmakologi dan Terapi Makanan,vol. 17, Suplemen 1, hlm. 1–

4, 2003.

[22] S. Baroni, S. de Gironcoli, dan A. del Corso, “Fon dan sifat kristal terkait dari teori gangguan fungsional kerapatan,”Ulasan Fisika Modern,vol. 73, hal. 515, 2001.

[4] AA Al-Badr, “Omeprazole,” dalamProfil zat obat, eksipien dan metodologi terkait,HG Brittain, Ed., vol. 35, hlm.

151–262, Elsevier, Amsterdam, 2008.

[23] FS Murakami, AP Cruz, RN Pereira, BR Valente, dan MAS Silva, “Pengembangan dan validasi metode RP-HPLC untuk mengukur omeprazole dalam tablet pelepasan tertunda,” Jurnal Kromatografi Cair dan Teknologi Terkait, vol. 30, no. 1, hal. 113–121, 2007.

[5] A. Gustavsson, K. Kjellbom, dan I. Ymén, “Omeprazole sodium salt,” Paten: US 6.207.188 B1, 2001.

[6] M. Reddy, S. Eswaraiah, VVNKV Raju et al., “Bentuk kristal C dari omeprazole sodium dan proses terkait pembuatannya, bentuk kristal D dari omeprazole sodium dan proses terkait pembuatannya, dan proses pembuatan bentuk kristal a dari omeprazole sodium,”

Paten: US 2004/0224987, 2004.

[24] S. Martindale,Referensi Obat Lengkap,Pharmaceutical Press, London, Thomson Micromedex, Greenwood Village, edisi ke-33, 2002.

[25] M. Dellagreca, MR Iesce, L. Previtera, M. Rubino, F. Temussi, dan M. Brigante, “Degradasi lansoprazole dan omeprazole di lingkungan perairan,”Kemosfer,vol. 63, no. 7, hal. 1087–

1093, 2006.

[7] L. Vranicar Savanovic, Z. Ham, dan J. Rzen, “Kristal solvat

natrium omeprazole,” Paten: AS 2009/0221646, 2009. [26] RM Claramunt, C. López, dan J. Elguero, “Struktur omeprazol dalam keadaan padat: a13C dan15Studi N NMR/CPMAS,”

ARKIVOC,vol. 2006, no. 5, hal. 5–11, 2006.

[8] N. Markovic, S. Agntovic-Kustrin, B. Glass, dan CA Prestidge, “Karakterisasi fisik dan termal garam natrium omeprazole kiral,”Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis,

vol. 42, no. 1, hal. 25–31, 2006. [27] MA Palafox, “Faktor skala untuk prediksi spektrum getaran. I. Molekul benzena,”Jurnal Internasional Kimia Kuantum,vol. 77, no. 3, hal. 661–684, 2000.

[9] N. Furuyama, S. Hasegawa, T. Hamaura et al., “Evaluasi dispersi padat pada tingkat molekuler dengan teknik pemetaan Raman,”Jurnal Farmasi Internasional,vol. 361, no. 1-2, hal. 12–18, 2008.

[28] MA Morsy, MA Al-Khalidi, dan A. Suwaiyan, “Analisis mode getaran normal dan penugasan benzimidazole dengan perhitungan fungsi ab initio dan kepadatan serta spektroskopi inframerah terpolarisasi dan Raman,”Jurnal Kimia Fisik A,vol. 106, no. 40, hal. 9196–9203, 2002.

[10] E. Widjaja dan RK Hong Seah, “Penerapan mikroskopi Raman dan minimisasi entropi target pita untuk mengidentifikasi komponen minor dalam model tablet farmasi,”Jurnal Analisis Farmasi dan Biomedis,vol. 46, no. 2, hal. 274–281, 2008.

[29] PJ Larkin,Prinsip Spektroskopi IR dan Raman dan Interpretasi Spektral,Elsevier, Waltham, MA, Amerika Serikat, 2011.

[30] KC Medhi, “Spektrum getaran dan fungsi

termodinamika 2-metoksipiridin dan 2-metoksi-D3

-piridina,” Buletin Masyarakat Kimia Jepang,vol. 57, no.

1, hal. 261–266, 1984.

[11] D. Clark dan S.SASSayaC, "Gambar kimia: pendekatan dan isu teknis,”Sitometri Bagian A,vol. 69A, no. 8, hal. 815–824, 2006.

[12] AE Brändström, “garam Omeprazole,” Paten: EP 0 124 495 B1, 1987.

[13] NH Milac, A. Copar, B. Podobnik et al., “Bentuk kristal omeprazole,” Paten: US 7.553.856 B2, 2009.

[14] N. Kumar, T. Sharma, dan B. Vijayaraghavan, “Bentuk amorf baru dari garam omeprazole,” Paten: WO 01/87831 A2, 2002.

[15] G. Kresse dan J. Hafner, “Sejak awaldinamika molekul untuk logam cair,”Tinjauan Fisika B,vol. 47, hal. 558, 1993.

[16] G. Kresse dan J. Furthmuller, “Skema iteratif yang efisien untuk dari awalperhitungan energi total menggunakan basis set gelombang bidang,”Tinjauan Fisika B,vol. 54, artikel 11169, 1996.

[17] G. Kresse dan D. Joubert, “Dari pseudopotensial ultrasoft ke metode gelombang tambahan proyektor,”Tinjauan Fisika B, vol. 59, hal. 1758, 1999.

[18] JP Perdew, K. Burke, dan M. Ernzerhof, “Perkiraan gradien umum dibuat sederhana,”Surat Tinjauan Fisik, vol. 77, hal. 3865, 1996, Erratum Phys. Rev. Lett., vol. 78, hal. 1396, 1997.

[19] HJ Monkhorst dan JD Pack, “Poin khusus untuk integrasi Brillouinzone,”Tinjauan Fisika B,vol. 13, hal. 5188, 1976.

[20] PM Bhatt dan GR Desiraju, “Polimorfisme tautomerik dalam omeprazole,”Komunikasi Kimia,vol. 20, hal.

2057–2059, 2007.