Ilmu Hayati 233 (2019) 116695
Daftar isi tersedia diSains Langsung
Ilmu Hayati
beranda jurnal:www.elsevier.com/locate/lifescie
Mengulas artikel
Proses seluler dan molekuler yang terkait dengan defisit memori yang disebabkan oleh skopolamin: Model biomarker Alzheimer
Kim San Tang
⁎Sekolah Farmasi, Monash University Malaysia, Bandar Sunway, Selangor, Malaysia
Platform Multidisiplin Kedokteran dan Biologi Tropis, Monash University Malaysia, Bandar Sunway, Selangor, Malaysia
INFO PASAL ABSTRAK
Kata kunci:
penyakit Alzheimer Beta-peptida amiloid Apoptosis Demensia Peradangan Stres oksidatif Skopolamin protein Tau
Penyakit Alzheimer (AD) adalah kelainan neurodegeneratif yang berhubungan dengan penurunan memori dan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Skopolamin umumnya digunakan sebagai model perilaku dalam mempelajari gangguan kognitif termasuk DA. Banyak penelitian juga secara bersamaan meneliti mekanisme neurokimia yang mendasari modifikasi perilaku akibat pengobatan skopolamin. Meskipun demikian, model skopolamin belum menjadi alat standar dalam penilaian awal obat. Selain itu, penggunaan skopolamin sebagai model farmakologis untuk mempelajari DA masih menjadi perdebatan.
Laporan ini mengulas perubahan seluler dan molekuler yang diinduksi skopolamin dan membahas bagaimana perubahan ini berhubungan dengan patogenesis DA.
1. Perkenalan banyak penelitian neurobehavioral yang dapat mengganggu fungsi memori pada
manusia dan hewan pengerat, khususnya memori jangka pendek dan perolehan pembelajaran [9]. Beberapa metode klasik untuk mengevaluasi proses kognitif pada hewan pengerat adalah tes penghindaran pasif, tes labirin air dan tes labirin lengan radial [10–14]. Skopolamin telah digunakan dalam banyak penelitian untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi target terapi untuk DA. Meskipun amnesia yang diinduksi skopolamin adalah model perilaku yang sangat baik untuk mempelajari gangguan terkait demensia seperti DA, kesesuaian skopolamin sebagai model farmakologis untuk mempelajari perubahan seluler dan molekuler yang berhubungan dengan DA masih belum jelas. Tujuan dari laporan ini adalah untuk meninjau perubahan yang disebabkan oleh skopolamin pada tingkat seluler dan molekuler.Gambar 1menggambarkan perubahan patologis yang terkait dengan paparan skopolamin.
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif dan merupakan jenis demensia yang paling umum menyerang orang lanjut usia.
Pada pasien DA, aktivitas kolinergik terganggu. Aktivitas kolinergik memainkan peran penting dalam memori dan fungsi kognitif. Hipotesis kolinergik adalah yang pertama dari beberapa teori yang disajikan untuk menjelaskan patogenesis DA.1,2]. Teori ini menyatakan bahwa degenerasi neuron kolinergik di otak berkontribusi besar terhadap penurunan kognitif seperti yang terlihat pada pasien AD. Saat ini, telah didokumentasikan dengan baik bahwa kerusakan sirkuit saraf kolinergik memainkan peran penting dalam defisit kognitif yang terkait dengan penuaan dan penyakit neurodegeneratif seperti DA.3]. Hipotesis kolinergik kemudian mengarah pada pengembangan agonis kolinergik dan inhibitor asetilkolinesterase (AChE) untuk mengobati gangguan memori dan kognitif pada DA ringan dan sedang.3]. Pentingnya fungsi kolinergik terhadap memori dan kognisi pertama kali ditunjukkan oleh Deutsch [4] lebih dari 40 tahun yang lalu menggunakan agen anti-muskarinik seperti skopolamin.
Skopolamin adalah model yang banyak digunakan untuk mempelajari penyakit terkait demensia karena dapat menyebabkan defisit memori dan kognitif. Senyawa ini secara klasik digunakan untuk memusuhi reseptor muskarinik asetilkolin (ACh) yang terlibat dalam memori kerja [5]. Memori kerja diperlukan untuk kinerja aktivitas kompleks yang berhubungan dengan kognitif seperti penalaran, pemahaman, dan pembelajaran [6]. Defisit memori kerja adalah ciri umum AD.7,8]. Skopolamin telah ditunjukkan dalam
2. Skopolamin dan gambaran patologis DA
Atrofi otak, bersama dengan akumulasi plak senilis dan adanya neurofibrillary tangles, merupakan karakteristik patologis dari DA.15,16].
Plak pikun sebagian besar terdiri dari protein amiloid-β (Aβ), sedangkan kekusutan neurofibrillary adalah struktur intra-neuronal yang terdiri dari bentuk protein tau yang sangat terfosforilasi. Aβ diturunkan darinya protein prekursor APP melalui pembelahan proteolitik berurutan oleh β- dan γ- sekretase [17], dan dapat terdegradasi oleh neprilysin [18]. Skopolamin dapat menyebabkan atrofi dan degenerasi neuron otak pada tikus [19].
Selain itu, juga menginduksi Aβ
⁎Sekolah Farmasi, Monash University Malaysia, Jalan Lagoon Selatan, 47500 Bandar Sunway, Selangor, Malaysia.
Alamat email:[email protected].
https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.116695
Diterima pada 4 April 2019; Diterima dalam bentuk revisi 16 Juli 2019; Diterima 24 Juli 2019 Tersedia online 25 Juli 2019
0024-3205/ © 2019 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
Gambar 1.Perubahan parameter seluler dan molekuler yang terkait dengan pengobatan skopolamin. AChE, asetilkolinesterase; APP, protein prekursor amiloid; BNDF, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak; BuChE, butirilkolinesterase; CAT, katalase; ChAT, kolin asetiltransferase; CREB, protein pengikat elemen respons cAMP; siklus c, sitokromC;ERK, protein kinase yang diatur sinyal ekstraseluler; GR, glutathione reduktase; GSH, mengurangi glutathione; GSH-Px, glutathione peroksidase; IL, interleukin; iNOS, sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi; MDA, malondialdehida; NGF, faktor pertumbuhan saraf; TIDAK, oksida nitrat; Nrf2, faktor nuklir yang berhubungan dengan eritroid 2, faktor 2; p-Akt, Akt terfosforilasi; p-tau, tau terfosforilasi; ROS, spesies oksigen reaktif; SOD, superoksida dismutase; TNF, faktor nekrosis tumor; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular; ΔΨm, potensial membran mitokondria.
akumulasi di otak. Misalnya, pemberian skopolamin (2 mg/kg/hari, ip) selama 6 minggu pada tikus Wistar jantan meningkatkan kadar protein Aβ (2,4 kali lipat) dan ekspresi APP mRNA (2,7 kali lipat), sekaligus menekan neprilysin mRNA (0,35 kali lipat). ) dibandingkan dengan kontrol [19].
Skopolamin meningkatkan kadar protein tau terfosforilasi > 2 kali lipat [19, 20], tetapi menekan ekspresi gen tau [21]. Temuan ini lebih lanjut mendukung pentingnya modifikasi fosforilasi pasca-translasional dalam memperburuk patologi tau. Skopolamin juga meningkatkan aktivitas tau kinase, yang dikenal sebagai mikrotubulus pengatur afinitas kinase 2, yang meningkatkan hiperfosforilasi tau.22,23]. Skopolamin juga menyebabkan peningkatan regulasi glikogen sintase kinase 3β mRNA dan ekspresi protein masing-masing sebesar 2,2 dan 5,7 kali lipat [19]. Glikogen sintase kinase 3β, sebuah tau kinase, juga mungkin terlibat dalam patogenesis AD melalui peningkatan regulasi produksi Aβ dan penekanan sintesis asetilkolin [24].
homogenat dari tikus BAlb/c jantan [27]. Selain itu, skopolamin juga menurunkan kadar ACh hingga <74% di otak tikus Wistar jantan [19,28 ]. ACh disintesis oleh kolin asetiltransferase dan kerjanya dihentikan oleh AChE dan butyrylcholinesterase.29]. Skopolamin menyebabkan peningkatan AChE yang signifikan [10,19,20,27,30–36] dan
butirilkolinesterase [32] kegiatan. Selain itu, skopolamin juga menurunkan aktivitas kolin asetiltransferase [33] dan tingkat ekspresi protein [35].
4. Kerusakan oksidatif
Karakteristik lain dari DA adalah peningkatan stres oksidatif pada neuron otak [37]. Gangguan kognitif yang diinduksi skopolamin pada model hewan dikaitkan dengan perubahan status stres oksidatif di otak.
Peroksidasi lipid adalah degradasi oksidatif lipid di mana oksidan seperti radikal bebas menyerang lipid yang mengandung ikatan rangkap karbon- karbon [38]. Malondialdehyde (MDA) adalah senyawa organik yang dihasilkan dari peroksidasi lipid, dan merupakan bio-marker untuk stres oksidatif [39]. Telah terbukti bahwa penurunan kognitif yang diinduksi skopolamin berhubungan dengan peningkatan drastis kadar MDA pada tikus [12,27,30,32,40] dan tikus [20,31,41–44].
Selain itu, skopolamin dapat mengganggu mekanisme pertahanan antioksidan seluler. Katalase, glutathione peroksidase (GSH-Px), glutathione reduktase dan superoxide dismutase (SOD) merupakan enzim anti-oksidan, dan glutathione tereduksi (GSH) merupakan substrat antioksidan.45,46].
Suntikan skopolamin intraperitoneal jangka panjang (3 mg/kg/hari) selama 14 hari menginduksi penurunan kadar SOD yang signifikan sebesar 3. Disfungsi kolinergik
Gangguan sirkuit kolinergik telah didokumentasikan dengan baik pada beberapa gangguan neurodegeneratif termasuk DA. Kemunduran neuron kolinergik sentral mengganggu kognisi, sementara peningkatan sinyal kolinergik meningkatkan proses memori.25]. Pengobatan skopolamin pada konsentrasi 2 mg/kg (ip) mengurangi jumlah neuron reaktif AChE hingga
~80% dari kontrol di hipokampus tikus Sprague-Dawley jantan [26].
Pemberian skopolamin pada 1 mg/kg (ip) juga menyebabkan penurunan signifikan kadar neurotransmitter kolinergik ACh hingga sepertiga dari nilai kontrol di otak.
≥50% di jaringan otak tikus NIH [30,34]. Sebuah studi independen pada tikus Kunming jantan melaporkan bahwa pemberian skopolamin dengan dosis 2 mg/kg (ip) menurunkan aktivitas SOD hingga 63%, dan kadar GSH hingga setengahnya, dibandingkan dengan kontrol kendaraan [40]. Dalam penelitian lain, pengobatan skopolamin (1 mg/kg, ip) menginduksi penurunan kadar GSH, GSH-Px dan SOD yang signifikan masing-masing hingga 25%, 60% dan 40% dari nilai kontrol, pada homogenat otak tikus BALB/c jantan. [27]. Pemberian skopolamin subkutan (1 mg/kg) juga memicu penurunan signifikan aktivitas SOD, glutathione reduktase dan GSH-Px serta kandungan GSH di korteks dan hipokampus tikus ICR [47].
Sebuah penelitian pada tikus Wister jantan oleh Fan et al. melaporkan bahwa pengobatan dengan skopolamin pada 1,5 mg/kg menghambat SOD, GSH-Px, dan ATPase di korteks serebral dan hipokampus [41]. Skopolamin menurunkan aktivitas SOD, GSH-Px dan pelepasan GSH di hipokampus tikus Sprague-Dawley jantan [31]. Pemberian skopolamin konsentrasi 1 mg/kg/
hari selama 21 hari menurunkan kadar GSH dan aktivitas GSH-Px pada otak dan sel darah merah tikus wistar albino betina.13]. Skopolamin (1 mg/kg, ip) yang diberikan setengah jam sebelum dimulainya tes perilaku juga mengurangi kadar dan aktivitas GSH, GSH-Px dan SOD di hipokampus tikus Wistar jantan [44]. Skopolamin juga mengurangi aktivitas SOD, GSH-Px, dan katalase, dan total kadar GSH pada homogenat lobus temporal tikus [43].
Sebuah studi independen oleh Ajami et al. yang menunjukkan bahwa injeksi skopolamin (2 μg) intrakranial langsung ke daerah hipokampus tikus Wistar jantan menurunkan aktivitas SOD dan katalase [42]. Sebuah penelitian in vitro menunjukkan bahwa inkubasi dengan skopolamin (3 mM) selama satu jam juga menurunkan regulasi ekspresi SOD dan GSH-Px hingga ~80%, dan katalase hingga ~35%, dibandingkan dengan kontrol, pada tikus C6. sel glioma [48].
Faktor nuklir yang berhubungan dengan eritroid 2 faktor 2 (Nrf2) adalah faktor transkripsi yang mengaktifkan jalur pertahanan antioksidan endogen dan produksi enzim antioksidan [49–51]. Inkubasi skopolamin pada konsentrasi 5 mM mengurangi tingkat ekspresi protein Nrf2 sebesar > 30% pada sel glioma C6 [48].
Sebuah penelitian pada hewan pada tikus Wistar jantan menunjukkan bahwa pengobatan dengan skopolamin 2 mg/kg/hari selama enam minggu berturut- turut menurunkan regulasi faktor transkripsi hipokampus Nrf2 hingga ~30% [19, 48].
Penekanan aktivitas enzim antioksidan dapat menyebabkan tingginya tingkat akumulasi radikal bebas di dalam sel seperti spesies oksigen reaktif (ROS). Memang, skopolamin juga menginduksi akumulasi ROS. Misalnya, setelah pengobatan skopolamin, kadar ROS naik ~1,2% dan ~1,8%
dibandingkan dengan kelompok kontrol pada SH-SY5Y [35] dan sel C6 [48], masing-masing. Sebuah penelitian pada hewan pada tikus Kunming jantan menunjukkan bahwa pemberian skopolamin pada 3 mg/kg (ip)
meningkatkan kadar ROS > 1,5 kali lipat di korteks dan hipokampus [12].
Kadar ROS juga lebih tinggi pada tikus yang diberi skopolamin.52]. Sebuah studi berbeda melaporkan bahwa aktivitas ATPase yang sensitif terhadap akumulasi ROS juga ditekan oleh pengobatan skopolamin [41]. Akumulasi ROS dapat menyebabkan apoptosis dan disfungsi mitokondria.
pori, pori konduktansi besar yang mencakup membran mitokondria bagian dalam dan luar [55]. Begitu potensinya rusak, sel-sel akan mati karena kehabisan energi. Hilangnya ΔΨm bergantung pada serapan kalsium mitokondria, dan biasanya diikuti oleh peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler dan peningkatan volume mitokondria.56]. Faktanya, pengobatan skopolamin (1 mg/kg/hari) selama 3 minggu meningkatkan kadar kalsium sitosol secara signifikan sebesar ~1,3 kali lipat dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati pada neuron hipokampus dan DRG tikus [ 52]. Namun demikian, apakah hilangnya ΔΨm terjadi sebagai inisiator atau efektor apoptosis masih belum diketahui.57].
Wong-Guerra dkk. menunjukkan bahwa mitokondria otak yang diisolasi dari tikus yang diobati dengan skopolamin rentan terhadap pembengkakan, disipasi potensial membran, penghabisan kalsium dan produksi ROS [58].
Sebaliknya, pengobatan in vitro mitokondria otak dengan skopolamin (1–100 μM) tidak mengganggu parameter mitokondria yang disebutkan di atas, menunjukkan bahwa senyawa tersebut tidak secara langsung
mempengaruhi fungsi organel [58].
Sebuah studi ekspresi gen memanfaatkan teknologi microarray cDNA oleh Hsieh et al. menunjukkan ekspresi berlebihan glutamin sintetase, reduksi arginase, dan induksi sitokromCdi hipokampus ketika tikus diberi skopolamin 10 mg/kg secara intracisternal [21]. Glutamin sintetase dan arginase adalah enzim mitokondria yang ditemukan di berbagai jaringan, sedangkan sitokromCadalah protein heme yang terletak di antara membran mitokondria luar dan dalam. Stres oksidatif meningkatkan disfungsi mitokondria melalui pelepasan sitokromC.
Dengan demikian, peningkatan atau penurunan regulasi gen-gen ini mungkin terkait dengan disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria memainkan peran penting dalam induksi apoptosis.
6. Apoptosis
Apoptosis atau kematian sel terprogram memainkan peran penting dalam homeostasis jaringan dan perkembangan normal [59]. Meskipun demikian, apoptosis yang tidak tepat telah menyebabkan penyakit neurodegeneratif seperti DA.60,61]. Apoptosis neuron hipokampus dan kortikal berdampak negatif terhadap pembelajaran dan memori [62,63].
Terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP nick end-labelling (TUNEL) adalah pengujian untuk mendeteksi fragmentasi DNA, ciri utama apoptosis. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa injeksi skopolamin intraperitoneal sebesar 2 mg/kg menyebabkan peningkatan jumlah sel TUNELpositif sebesar ~1,3 kali lipat, yang menunjukkan bahwa skopolamin menginduksi apoptosis neuron di hipokampus tikus Kunming jantan [40]. Pada dosis yang lebih rendah yaitu 0,3 mg/kg, skopolamin tidak memicu apoptosis neuron pada otak tikus berumur 7 hari dalam 24 jam [64]. Penelitian lain menunjukkan bahwa dosis skopolamin yang lebih tinggi (3 mg/kg, ip) meningkatkan apoptosis pada neuron hipokampus tikus Wistar jantan [65].
Penyusutan sel, karakteristik morfologi yang menonjol dari kematian sel apoptosis, juga terlihat pada sel SY-SH5Y yang diberi skopolamin [35]. Dengan menggunakan pendekatan elektroforesis DNA, skopolamin juga menginduksi pola pembelahan DNA, menunjukkan keterlibatan apoptosis [43]. Penilaian aliran sitometri terhadap kematian sel apoptosis menggunakan pewarna Annexin V-FITC juga menunjukkan bahwa sitotoksisitas yang diinduksi skopolamin pada sel C6 dimediasi melalui apoptosis [48].
Bax adalah protein pro-apoptosis, sedangkan Bcl-2 adalah protein antiapoptosis yang penting. Ajami dkk. melaporkan bahwa skopolamin
meningkatkan ekspresi protein Bax dan Bcl-2 pada tikus [42]. Tidak jelas mengapa protein antiapoptotik Bcl-2 meningkat dalam penelitian tersebut. Namun, dua penelitian independen lainnya yang menggunakan pewarnaan imunofluoresen dan analisis western blot melaporkan bahwa Bax lebih tinggi, tetapi tingkat ekspresi protein Bcl-2 lebih rendah di otak tikus Kunming jantan yang diberi skopolamin [12,40]. Skopolamin juga meningkatkan rasio Bax/Bcl-2 di hipokampus pada hewan pengerat ini [10,31].
Caspases memainkan peran penting dalam peradangan dan apoptosis.
Caspases-3, -6 dan -7 adalah caspases algojo untuk apoptosis [66].
Caspases-8 dan -9 adalah inisiator dan biasanya terjadi sebagai procaspases yang tidak aktif [67]. Venkatesan dkk. telah menunjukkan skopolamin itu 5. Disfungsi mitokondria
Meskipun disfungsi mitokondria terlibat dalam patogenesis AD [53], perannya dalam gangguan kognitif yang disebabkan oleh skopolamin belum diketahui dengan baik. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, terdapat beberapa penelitian yang menyelidiki peran skopolamin dalam menyebabkan disfungsi mitokondria.
Depolarisasi membran mitokondria, seperti yang ditunjukkan oleh pewarna JC-1, secara signifikan lebih tinggi sebesar ~1,7 kali lipat pada tikus yang diobati dengan skopolamin dibandingkan pada tikus kontrol [52]. Depolarisasi mengganggu potensial membran mitokondria (ΔΨm) yang penting untuk menjaga fungsi rantai transpor elektron yang ditemukan di membran dalam mitokondria untuk menghasilkan ATP selama fosforilasi oksidatif [54]. Skopolamin juga menyebabkan hilangnya ΔΨm pada sel C6 [48]. Hilangnya ΔΨm sebagian besar disebabkan oleh terbukanya transisi permeabilitas mitokondria
menginduksi aktivasi caspase-3 sebesar 1,6 kali lipat dibandingkan dengan sel glioma C6 kontrol [48]. Penelitian in vitro menggunakan sel neuroblastoma Neuro2a yang diobati dengan skopolamin 0,06 mg/ml juga menunjukkan peningkatan aktivitas caspase-3 sebesar ~1,8 kali lipat [30,34]. Skopolamin meningkatkan ekspresi caspase-3 yang terpecah di korteks dan hipokampus tikus Kunming jantan sebesar ~1,8 kali lipat [12]. Selain itu, skopolamin (1 mg/kg, ip) selama 21 hari juga meningkatkan ekspresi caspase-3 sebesar ~1,4 kali lipat dan mengurangi ekspresi procaspase-9 hingga setengahnya pada jaringan otak homogen tikus Wistar betina [13]. Selain itu, aktivitas caspase-3 juga meningkat pada model hewan ini.30,40].
Caspase-3 bertanggung jawab atas pembelahan poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP) selama apoptosis [68]. PARP menggunakan nikotinamida adenin dinukleotida (NAD) sebagai substratnya dan mengkatalisis asi poli(ADP-ribosil) dari banyak protein inti. Telah diusulkan bahwa PARP berkontribusi terhadap kematian sel dengan menghabiskan ATP dan NAD intraseluler [69,70]. Telah dilaporkan bahwa skopolamin meningkatkan ekspresi protein PARP pada jaringan otak tikus Wistar betina yang dihomogenisasi.13]. Seladin-1 menghambat aktivitas caspase-3, pengatur utama apoptosis [71]. Telah dibuktikan bahwa gen seladin-1 mengalami penurunan regulasi pada AD [72]. Pengobatan dengan skopolamin pada 2 mg/kg/hari selama enam minggu menekan tingkat mRNA seladin-1 (~25%) hingga ~25% dari nilai kontrol [19].
8. Penekanan faktor trofik
Faktor pertumbuhan atau trofik, seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), dan faktor pertumbuhan saraf (NGF), telah terbukti memiliki efek neurogenik dan neuroprotektif. NGF, misalnya, berkontribusi terhadap kelangsungan hidup, pemeliharaan dan pertumbuhan neuron mamalia [84]. Studi terbaru pada model hewan telah melaporkan bahwa kekurangan NGF menyebabkan patologi mirip AD, seperti akumulasi Aβ, hiperfosforilasi tau, dan disfungsi sinaptik, dan bahwa pengobatan NGF dapat membalikkan perubahan patologis tersebut.85]. Skopolamin mengurangi tingkat NGF hipokampus sebesar 38% [19]. Selain itu, skopolamin juga melemahkan sekresi NGF pada sel C6 dan pertumbuhan neurit pada sel N2a [48].
VEGF, suatu faktor angiogenik yang kuat, terlibat dalam diferensiasi dan proliferasi saraf, serta perlindungan saraf dan pembentukan memori [86].
Sebuah penelitian melaporkan VEGF diasingkan oleh protein Aβ di otak AD yang menyebabkan gangguan perlindungan saraf [87]. Skopolamin mengurangi kadar VEGF sebesar 64% di area hipokampus tikus Wistar jantan dibandingkan dengan kelompok kontrol [19].
BDNF memiliki peran yang sangat penting dalam neurogenesis, perlindungan saraf, dan plastisitas sinaptik [88,89]. Tingkat mRNA dan protein BDNF rendah pada sampel otak AD postmortem [90]. Ekspresi gen BDNF dapat diatur oleh protein kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK), sebuah molekul pemberi sinyal pada jalur MAPK, dan protein pengikat elemen respons cAMP (CREB), sebuah faktor transkripsi, dan molekul pemberi sinyal hilir ERK [91]. Pensinyalan CREB dikaitkan dengan penambahan memori, sedangkan gangguan aktivitasnya mengganggu proses ini [92]. Dalam sel SH-SY5Y yang berdiferensiasi, tingkat mRNA dan protein CREB dikurangi secara signifikan oleh protein Aβ [93]. Sementara itu, skopolamin mengurangi CREB dan BDNF terfosforilasi hingga <60% di hipokampus dan korteks tikus ICR jantan [36,47], menunjukkan bahwa skopolamin memediasi defisit kognitif melalui penekanan jalur neurotropik CREB-BNDF. Skopolamin juga mengurangi ekspresi CREB mRNA hipokampus tikus Wistar jantan dewasa sebesar 33% [19]. ERK terfosforilasi yang diatur oleh skopolamin, di hipokampus tikus ICR jantan [10] dan sel SH-SY5Y [35].
Selain CREB, pensinyalan Akt juga dikaitkan dengan efek
neuroprotektif dan trofik BDNF. BDNF meningkatkan kadar protein Akt sekaligus mengurangi Akt terfosforilasi, bentuk aktif Akt [94,95].
Pensinyalan Akt juga terlibat dalam patologi AD. Misalnya, tingkat Akt terfosforilasi ditekan pada model tikus AD yang diinfus Aβ [96]. Selain itu, Akt juga dapat bertindak sebagai pengatur patologi tau dengan mendorong hiperfosforilasi tau dan akumulasi tau terfosforilasi [20].
Pemberian skopolamin (1 mg/kg/hari) selama 14 hari meningkatkan kadar Akt total > 2,5 kali lipat, namun menurunkan Akt terfosforilasi hingga <60% dibandingkan dengan kontrol, pada korteks dan hipokampus tikus Wistar jantan [20]. Selain itu, skopolamin juga mengurangi fosforilasi Akt pada hipokampus tikus [97].
7. Peradangan saraf
Peradangan saraf umumnya ditemukan di otak pasien DA [73]. Sitokin proinflamasi, termasuk interleukin (IL)-1β, IL-4 dan tumor necrosis factor (TNF)-α, yang dilepaskan dari mikroglia di otak telah dikaitkan dengan perkembangan penyakit DA.74]. Sebuah studi oleh Demirci dkk.
menunjukkan bahwa pemberian skopolamin (1 mg/kg, ip) meningkatkan kadar IL-1β, IL-4 dan TNF-α di otak tikus albino Wistar betina sebesar > 15%
dibandingkan dengan kelompok kontrol [13], menunjukkan bahwa skopolamin sebenarnya meniru gambaran AD. Pemberian skopolamin intraperitoneal pada konsentrasi 0,4 mg/kg/hari (selama seminggu) dan 1 mg/kg/hari (selama 2 minggu) meningkatkan kadar TNF-α hipokampus masing-masing sebesar ~1,3 kali lipat dan ~2,5 kali lipat , pada tikus Wistar jantan [20,75]. Pengobatan skopolamin (2 mg/kg/hari, ip) selama 6 minggu meningkatkan TNF-α (2,8 kali lipat) dan IL-1β (3,1 kali lipat) dan menurunkan kadar protein IL-10 (0,4 kali lipat) di hipokampus pria Tikus wistar
dibandingkan dengan kontrol.
Nitric oxide (NO) adalah molekul proinflamasi yang memainkan peran penting dalam DA. Kelebihan kadar NO yang dihasilkan selama peradangan dapat memicu degenerasi saraf [76]. Ada isoform NO sintase yang berbeda.
Inducible NO synthase (iNOS) adalah isoform yang berkontribusi terhadap tingginya tingkat produksi NO selama proses inflamasi setelah induksi oleh sitokin proinflamasi [77]. Selain itu, molekul ini juga dapat menginduksi apoptosis dan kerusakan oksidatif pada neuron [78]. Tingkat NO meningkat pada sel mikroglial BV2 yang diobati dengan Aβ [79]. Pengobatan dengan skopolamin (1 mg/kg, ip) meningkatkan produksi NO sebesar 1,25 kali lipat pada tikus Wistar jantan [44]. Pemberian skopolamin pada 3 mg/kg (ip) meningkatkan kadar iNOS > 1,3 kali lipat di korteks dan hipokampus tikus Kunming jantan [12].
p38 dan c-Jun N-terminal kinase (JNK) adalah kinase teraktivasi stres yang termasuk dalam keluarga protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK).
Telah dikemukakan bahwa p38 dan JNK memediasi induksi apoptosis neuron pada AD [80] dan perkembangan penyakit terkait inflamasi [81].
Skopolamin menyebabkan peningkatan regulasi p38 terfosforilasi dan penurunan regulasi JNK terfosforilasi dalam sel SH-SY5Y [35]. Mekanisme penurunan regulasi JNK terfosforilasi yang diinduksi skopolamin dalam sel SH-SY5Y masih belum jelas dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
Namun demikian, telah dilaporkan bahwa aktivasi JNK dapat meningkatkan kelangsungan hidup sinoviosit dan sel B-limfoma [82,83]. Dengan demikian, kemampuan JNK dalam menginduksi jalur pensinyalan kelangsungan hidup dan apoptosis menyiratkan bahwa peran kinase ini sangat kompleks.
9. Kesimpulan
Skopolamin menginduksi sejumlah perubahan seluler termasuk gangguan sistem pertahanan antioksidan, peningkatan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, apoptosis dan peradangan saraf. Perubahan patologis ini mirip dengan perubahan yang ditemukan pada pasien AD dan model AD lainnya.
Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa skopolamin adalah alat farmakologi yang berguna untuk mempelajari perubahan seluler dan molekuler yang terkait dengan patogenesis DA.
Deklarasi Kepentingan Bersaing
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dilaporkan.
Ucapan Terima Kasih [29]GA Reid, N. Chilukuri, S. Darvesh, Butyrylcholinesterase dan sistem kolinergik, Neuroscience 234 (2013) 53–68.
[30]R. Yu, dkk., Novel peptida VIP-TAT dengan afinitas lebih tinggi untuk PAC1 menghambat amnesia yang diinduksi skopolamin, Peptida 60 (2014) 41–50.
[31]W. Chen, dkk., Polisakarida Lycium barbarum mencegah gangguan memori dan neurogenesis pada tikus yang diobati dengan skopolamin, PLoS One 9 (2014) e88076.
[32]A. Sinha, dkk., Peran neuroprotektif turunan triazin baru dengan mengaktifkan jalur pensinyalan Wnt/beta catenin pada model hewan pengerat penyakit Alzheimer, Mol.
Neurobiol. 52 (2015) 638–652.
[33]QQ Xu, dkk., Sodium tanshinone IIA sulfonate melemahkan disfungsi kognitif yang diinduksi skopolamin melalui peningkatan sistem kolinergik, Biomed. Res. Int. 2016 (2016) 9852536 .
[34]R. Yu, L. Zheng, Y. Cui, H. Zhang, H. Ye, Doxycycline memberikan aktivitas neuroprotektif dengan meningkatkan aktivasi neuropeptida GPCR PAC1, Neurofarmakologi 103 (2016) 1–15.
[35]N. Puangmalai, dkk., Perlindungan saraf N-benzylcinnamide pada disfungsi kolinergik yang diinduksi skopolamin pada sel neuroblastoma SH-SY5Y manusia, Neural
Regen. Res. 12 (2017) 1492–1498.
[36]CS Eun, JS Lim, J. Lee, SP Lee, SA Yang, Efek perlindungan Curcuma longa L. yang difermentasi pada disfungsi memori pada sel glioma C6 yang diinduksi stres oksidatif, sel mikroglial BV2 yang teraktivasi proinflamasi, dan model amnesia yang diinduksi skopolamin pada tikus, Komplemen BMC. Alternatif. medis. 17 (2017) 367.
[37]PK Kamat, dkk., Mekanisme stres oksidatif dan disfungsi sinapsis dalam patogenesis penyakit Alzheimer: memahami strategi terapi, Mol. Neurobiol. 53 (2016) 648–661.
[38]A. Ayala, MF Munoz, S. Arguelles, Peroksidasi lipid: produksi, metabolisme, dan mekanisme pensinyalan malondialdehyde dan 4-hydroxy-2-nonenal, Oxidative Med. Sel. Panjang umur. 2014 (2014) 360438.
[39]D. Tsikas, Penilaian peroksidasi lipid dengan mengukur malondialdehyde (MDA) dan kerabatnya dalam sampel biologis: tantangan analitis dan biologis, Anal.
Biokimia. 524 (2017) 13–30.
[40]XQ Hou, dkk., Formula BushenYizhi memperbaiki defisit kognisi dan melemahkan apoptosis neuron terkait stres oksidatif pada penuaan yang diinduksi skopolamin pada tikus, Int.
J.Mol. medis. 34 (2014) 429–439.
[41]Y. Fan, dkk., Pengaruh rantai gula asam oligosakarida pada gangguan memori yang diinduksi skopolamin pada tikus dan mekanisme terkaitnya, Neurosci. Biarkan. 374 (2005) 222–226.
[42]M. Ajami, dkk., Pengaruh pengobatan jangka pendek dan jangka panjang dengan asam lemak omega-3 pada amnesia yang diinduksi skopolamin, Iran J. Pharm. Res. 11 (2012) 533–540.
[43]M. Hancianu, O. Cioanca, M. Mihasan, L. Hritcu, Efek neuroprotektif dari minyak lavender yang dihirup pada demensia yang diinduksi skopolamin melalui aktivitas anti-oksidatif pada tikus, Phytomedicine 20 (2013) 446–452.
[44]Z. Qu, dkk., Prunella vulgaris L., tanaman yang dapat dimakan dan obat, melemahkan gangguan memori yang diinduksi skopolamin pada tikus, J. Agric. Kimia Makanan. 65 (2017) 291–300.
[45]N. Arce-Varas, dkk., Perbandingan kompartemen darah ekstraseluler dan intraseluler menyoroti perubahan redoks pada pasien Alzheimer dan gangguan kognitif ringan, Curr. Alzheimer Res. 14 (2017) 112–122.
[46]N. Couto, J. Wood, J. Barber, Peran glutathione reduktase dan enzim terkait pada jaringan homoeostasis redoks seluler, Radic Bebas. biologi. medis. 95 (2016) 27–42.
[47]N. Cho, dkk., Efek peningkatan kognitif dari ekstrak kulit kayu Rhus verniciflua dan flavonoid aktifnya dengan aktivitas neuroprotektif dan anti-inflamasi, Makanan kimia. beracun. 58 (2013) 355–361.
[48]R. Venkatesan, L. Subedi, EJ Yeo, SY Kim, Lactucopicrin memperbaiki stres oksidatif yang dimediasi oleh neurotoksisitas yang diinduksi skopolamin melalui aktivasi jalur NRF2, Neurochem. Int. 99 (2016) 133–146.
[49]N. Ni, dkk., Ginsenoside Rb1 melindungi sel progenitor saraf tikus dari cedera oksidatif, Molekul 19 (2014) 3012–3024.
[50]B. Eftekharzadeh, N. Maghsoudi, F. Khodagholi, Stabilisasi faktor transkripsi Nrf2 oleh tBHQ mencegah pembentukan beta amiloid yang diinduksi stres oksidatif di neuron NT2N, Biochimie 92 (2010) 245–253.
[51]K. Kanninen, AR White, J. Koistinaho, T. Malm, Menargetkan glikogen sintase kinase-3beta untuk manfaat terapeutik melawan stres oksidatif pada penyakit Alzheimer: keterlibatan jalur Nrf2-ARE, Int. J. Alzheimer Dis. 2011 (2011) 985085.
[52]H. Balaban, M. Naziroglu, K. Demirci, IS Ovey, Peran protektif selenium pada gangguan memori yang diinduksi skopolamin, stres oksidatif, dan apoptosis pada tikus tua: keterlibatan saluran TRPM2 dan TRPV1, Mol. Neurobiol. 54 (2017) 2852–
2868.
[53]V. Shoshan-Barmatz, E. Nahon-Crystal, A. Shteinfer-Kuzmine, R. Gupta, VDAC1, disfungsi mitokondria, dan penyakit Alzheimer, Pharmacol. Res. 131 (2018) 87–
101.
[54]LD Zorova, dkk., Potensi membran mitokondria, Anal. Biokimia. 552 (2018) 50–59.
[55]AY Abramov, MR Duchen, Mekanisme yang mendasari hilangnya potensi membran mitokondria pada eksitotoksisitas glutamat, Biochim. Biofisika. Undang-undang 1777 (2008) 953–964.
[56]D. Safiulina, V. Veksler, A. Zharkovsky, A. Kaasik, Hilangnya potensi membran mitokondria dikaitkan dengan peningkatan volume mitokondria: peran fisiologis dalam neuron, J. Cell. Fisiol. 206 (2006) 347–353.
[57]JD Ly, DR Grubb, A. Lawen, Potensi membran mitokondria (deltapsi (m)) dalam apoptosis; pembaruan, Apoptosis 8 (2003) 115–128.
[58]M. Wong-Guerra, dkk., Keterlibatan mitokondria dalam gangguan memori yang disebabkan oleh skopolamin pada tikus, Neurol. Res. 39 (2017) 649–659.
[59]ES Woodle, S. Kulkarni, Kematian sel terprogram, Transplantasi 66 (1998) 681–
691.
[60]CD Smith, dkk., Kelebihan oksidasi protein otak dan disfungsi enzim secara normal Pekerjaan ini didukung oleh Kementerian Pendidikan Malaysia
(kode proyek: FRGS/1/2012/SKK01/MUSM/03/1).
Referensi
[1]LA Craig, NS Hong, RJ McDonald, Meninjau kembali hipotesis kolinergik dalam perkembangan penyakit Alzheimer, Neurosci. Bioperilaku. Wahyu 35 (2011) 1397–1409.
[2]AV Terry Jr., JJ Buccafusco, Hipotesis kolinergik usia dan defisit kognitif terkait penyakit Alzheimer: tantangan terkini dan implikasinya terhadap pengembangan obat baru, J. Pharmacol. Contoh. Ada. 306 (2003) 821–827.
[3]TH Ferreira-Vieira, IM Guimaraes, FR Silva, FM Ribeiro, Penyakit Alzheimer:
menargetkan sistem kolinergik, Curr. Neurofarmakol. 14 (2016) 101–115.
[4]JA Deutsch, Sinapsis kolinergik dan situs memori, Science 174 (1971) 788–794.
[5]MA Pezze, HJ Marshall, HJ Cassaday, Scopolamine merusak pengkondisian jejak nafsu makan tetapi tidak permusuhan: peran korteks prefrontal medial, J. Neurosci. 37 (2017) 6289–
6298.
[6]A. Baddeley, Memori kerja: antarmuka antara memori dan kognisi, J. Cogn. ilmu saraf. 4 (1992) 281–288.
[7]CL Stopford, JC Thompson, D. Neary, AM Richardson, JS Snowden, Memori kerja, perhatian, dan fungsi eksekutif pada penyakit Alzheimer dan demensia frontotemporal, Cortex 48 (2012) 429–446.
[8]CL Stopford, JC Thompson, AM Richardson, D. Neary, JS Snowden, Memori kerja pada penyakit Alzheimer dan demensia frontotemporal, Behav. saraf. 23 (2010) 177–179.
[9]I. Klinkenberg, A. Blokland, Validitas skopolamin sebagai model farmakologis untuk gangguan kognitif: tinjauan studi perilaku hewan, Neurosci. Bioperilaku. Wahyu 34 (2010) 1307–1350.
[10]SH Song, dkk., Alpha-isocubebenol meringankan gangguan kognitif yang diinduksi skopolamin dengan menekan aktivitas asetilkolinesterase, Neurosci. Biarkan. 638 (2017) 121–128.
[11]JM Yoo, BD Lee, DE Sok, JY Ma, MR Kim, Tindakan neuroprotektif N-asetil serotonin dalam apoptosis yang diinduksi stres oksidatif melalui aktivasi jalur TrkB/ CREB/
BDNF dan enzim Akt/Nrf2/antioksidan dalam sel saraf, Redoks biologi. 11 (2017) 592–599.
[12]SJ Zhang, dkk., Komponen ekstrak etil asetat dari formula Bushen-Yizhi memberikan perlindungan saraf terhadap gangguan kognitif yang disebabkan oleh skopolamin, Sci. Reputasi.
7 (2017) 9824.
[13]K. Demirci, M. Naziroglu, IS Ovey, H. Balaban, Selenium melemahkan apoptosis, peradangan dan stres oksidatif dalam darah dan otak tikus tua dengan demensia yang diinduksi skopolamin, Metab. Otak Dis. 32 (2017) 321–329.
[14]J. Zhang, dkk., BZYX, penghambat asetilkolinesterase baru, secara signifikan meningkatkan pembelajaran yang disebabkan oleh bahan kimia dan gangguan memori pada hewan pengerat dan melindungi Sel PC12 dari apoptosis yang disebabkan oleh hidrogen peroksida, Eur. J. Farmakol. 613 (2009) 1–9.
[15]GS Bloom, Amyloid-beta dan tau: pemicu dan peluru patogenesis penyakit Alzheimer, JAMA Neurol. 71 (2014) 505–508.
[16]ML Nogueira, dkk., Stres mekanis berhubungan dengan atrofi otak pada penyakit Alzheimer, Demen Alzheimer. 12 (2016) 11–20.
[17]X. Wang, dkk., Modifikasi dan perdagangan APP dalam patogenesis penyakit Alzheimer, Front. mol. ilmu saraf. 10 (2017) 294.
[18]H. Zhang, dkk., Meta-analisis ekspresi dan fungsi neprilysin pada penyakit Alzheimer, Neurosci. Biarkan. 657 (2017) 69–76.
[19]MM Safar, HH Arab, SM Rizk, SA El-Maraghy, Sel progenitor endotel yang berasal dari sumsum tulang melindungi terhadap penyimpangan patologis mirip Alzheimer yang diinduksi skopolamin, Mol. Neurobiol. 53 (2016) 1403–1418.
[20]DK Mostafa, CA Ismail, DA Ghareeb, Efek ketergantungan dosis metformin diferensial pada kognisi pada tikus: peran Akt, Psikofarmakologi 233 (2016) 2513–2524.
[21]MT Hsieh, CL Hsieh, LW Lin, CR Wu, GS Huang, Ekspresi gen diferensial dari hippocampus tikus yang diberi skopolamin-aplikasi teknologi microarray cDNA, Life Sci. 73 (2003) 1007–1016.
[22]AD Basso, dkk., Akt membentuk kompleks intraseluler dengan protein kejutan panas 90 (Hsp90) dan Cdc37 dan didestabilisasi oleh penghambat fungsi Hsp90, J. Biol.
kimia. 277 (2002) 39858–39866.
[23]CA Dickey, dkk., Akt dan CHIP mengatur degradasi tau melalui interaksi terkoordinasi, Proc. Natal. Akademik. Sains. AS 105 (2008) 3622–3627.
[24]M. Llorens-Martin, J. Jurado, F. Hernandez, J. Avila, GSK-3beta, kinase penting dalam penyakit Alzheimer, Front. mol. ilmu saraf. 7 (2014) 46.
[25]SV Maurer, CL Williams, Sistem kolinergik memodulasi memori dan plastisitas hipokampus melalui interaksinya dengan sel non-neuronal, Front. imunol. 8 (2017) 1489.
[26]SJ Kim, dkk., Efek neuroprotektif dari protein kinase teraktivasi AMP pada gangguan memori yang diinduksi skopolamin, Kor. J.Fisiol. Farmakol. 17 (2013) 331–338.
[27]VV Giridharan, RA Thandavarayan, S. Sato, KM Ko, T. Konishi, Pencegahan defisit memori akibat skopolamin oleh schisandrin B, lignan antioksidan dari Schisandra chinensis pada tikus, Radic Bebas. Res. 45 (2011) 950–958.
[28]K. Saito, S. Honda, A. Tobe, I. Yanagiya, Pengaruh bifemelane hidroklorida (MCI-2016) terhadap kadar asetilkolin yang dikurangi oleh skopolamin, hipoksia dan iskemia pada tikus dan gerbil mongolia, Jpn. J. Farmakol. 38 (1985) 375–380.
penuaan dan penyakit Alzheimer, Proc. Natal. Akademik. Sains. AS 88 (1991) 10540–10543.
[61]CB Thompson, Apoptosis dalam patogenesis dan pengobatan penyakit, Science 267 (1995) 1456–1462.
[62]HG Kuhn, dkk., Peningkatan pembentukan sel granul pada tikus dewasa yang mengekspresi Bcl-2 secara berlebihan: peran kematian sel selama neurogenesis hipokampus berkelanjutan, Eur. J. Ilmu Saraf. 22 (2005) 1907–1915.
[63]XQ Sun, ZP Xu, S. Zhang, XS Cao, TS Liu, Simulasi keadaan tanpa bobot memperburuk gangguan pembelajaran dan memori yang disebabkan oleh hipergravitasi dan apoptosis saraf pada tikus, Behav. Resolusi Otak. 199 (2009) 197–202.
[64]C. Ikonomidou, dkk., Blokade reseptor NMDA dan neurodegenerasi apoptosis di otak berkembang, Science 283 (1999) 70–74.
[65]M. Jahanshahi, EG Nickmahzar, F. Babakordi, Pengaruh ekstrak Gingko biloba pada apoptosis yang diinduksi skopolamin di hipokampus tikus, Anat. Sains. Int. 88 (2013) 217–222.
[66]DR McIlwain, T. Berger, TW Mak, Caspase berfungsi dalam kematian sel dan penyakit, Cold Spring Harb. Perspektif. biologi. 7 (2015) a026716.
[67]M. Chen, J. Wang, Inisiator caspases dalam jalur pensinyalan apoptosis, Apoptosis 7 (2002) 313–319.
[68]AH Boulares, dkk., Peran pembelahan poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP) dalam apoptosis.
Mutan PARP yang resistan terhadap Caspase 3 meningkatkan laju apoptosis pada sel yang ditransfusikan, J. Biol. kimia. 274 (1999) 22932–22940.
[69]KS Tang, dkk., Aktivasi astrositik poli(ADP-ribosa) polimerase-1 menyebabkan penipisan bioenergi dan penghambatan kapasitas serapan glutamat, Glia 58 (2010) 446–457.
[70]KS Tang, JS Tan, Mekanisme perlindungan polidatin pada iskemia serebral, Eur. J.
Farmakol. 842 (2019) 133–138.
[71]P. Luciani, dkk., Seladin-1 adalah mediator mendasar dari efek neuroprotektif estrogen dalam kultur sel jangka panjang neuroblast manusia, Endokrinologi 149 (2008) 4256–4266.
[72]I. Greeve, dkk., Homolog DIMINUTO/DWARF1 seladin-1 manusia memberikan resistensi terhadap degenerasi saraf dan stres oksidatif terkait penyakit Alzheimer, J. Ilmu Saraf. 20 (2000) 7345–7352.
[73]ML Block, JS Hong, Microglia dan neurodegenerasi yang dimediasi peradangan:
banyak pemicu dengan mekanisme yang sama, Prog. Neurobiol. 76 (2005) 77–98.
[74]WY Wang, MS Tan, JT Yu, L. Tan, Peran sitokin pro-inflamasi yang dilepaskan dari mikroglia pada penyakit Alzheimer, Ann. Terjemahan. medis. 3 (2015) 136.
[75]S. Shabani, MA Mirshekar, Diosmin adalah pelindung saraf pada model tikus gangguan kognitif yang diinduksi skopolamin, Biomed. Apoteker. 108 (2018) 1376–1383.
[76]T. Nakamura, dkk., Protein S-nitrosilasi yang menyimpang berkontribusi pada patofisiologi penyakit neurodegeneratif, Neurobiol. Dis. 84 (2015) 99–108.
[77]YL Peng, dkk., Sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi terlibat dalam modulasi perilaku depresi yang disebabkan oleh stres ringan kronis yang tidak dapat diprediksi, J.
Neuroinflamasi 9 (2012) 75.
[78]T. Wei, C. Chen, J. Hou, W. Xin, A. Mori, Nitrat oksida menginduksi stres oksidatif dan apoptosis pada sel saraf, Biochim. Biofisika. Undang-undang 1498 (2000) 72–79.
[79]EWL Chan, ETY Yeo, KWL Wong, ML See, SY Gan, Piper sarmentosum
Roxb. ekstrak akar memberikan perlindungan saraf dengan melemahkan sitokin proinflamasi yang diinduksi beta amiloid yang dilepaskan dari sel mikroglial, Curr. Alzheimer Res. 16 (2019) 251–260.
[80]EK Kim, EJ Choi, Peran patologis jalur pensinyalan MAPK pada penyakit manusia, Biochim. Biofisika. Undang-undang 1802 (2010) 396–405.
[81]G. Maik-Rachline, E. Zehorai, T. Hanoch, J. Blenis, R. Seger, Translokasi nuklir kinase p38 dan JNK mendorong kanker yang disebabkan oleh peradangan, Sci.
Sinyal. 11 (2018) eaao3428.
[82]AM Grabiec, dkk., Downregulasi FoxO1 yang bergantung pada JNK diperlukan untuk meningkatkan kelangsungan hidup sinoviosit mirip fibroblas pada rheumatoid arthritis, Ann.
Selesma. Dis. 74 (2015) 1763–1771.
[83]M. Gururajan, dkk., c-Jun N-terminal kinase (JNK) diperlukan untuk kelangsungan hidup dan proliferasi sel limfoma B, Darah 106 (2005) 1382–1391.
[84]CJ Xu, JL Wang, WL Jin, Munculnya peran terapeutik NGF pada penyakit Alzheimer, Neurochem. Res. 41 (2016) 1211–1218.
[85]YW Zhang, dkk., APP mengatur perdagangan reseptor NGF serta diferensiasi dan kelangsungan hidup neuron yang dimediasi NGF, PLoS One 8 (2013) e80571.
[86]R. Harris, JS Miners, S. Allen, S. Love, VEGFR1 dan VEGFR2 pada penyakit Alzheimer, J.
Alzheimers Dis. 61 (2018) 741–752.
[87]SP Yang, dkk., Akumulasi bersama faktor pertumbuhan endotel vaskular dengan betaamyloid di otak pasien penyakit Alzheimer, Neurobiol. Penuaan 25 (2004) 283–
290.
[88]SD Chen, CL Wu, WC Hwang, DI Yang, Lebih banyak wawasan tentang BDNF melawan degenerasi saraf: anti-apoptosis, anti-oksidasi, dan penekanan autophagy, Int. J.
mol. Sains. 18 (2017) 545.
[89]G. Leal, CR Bramham, CB Duarte, BDNF dan plastisitas sinaptik hipokampus, Vitam.
Horm. 104 (2017) 153–195.
[90]H. Tanila, Peran BDNF pada penyakit Alzheimer, Neurobiol. Dis. 97 (2017) 114–
118.
[91]Y. Liao, dkk., Efek perbaikan bee pollen pada gangguan kognitif yang diinduksi skopolamin pada tikus, Biol. farmasi. Banteng. 42 (2019) 379–388.
[92]N. Bartolotti, O. Lazarov, sinyal CREB sebagai biomarker disfungsi kognitif berbasis PBMC: perspektif baru dari poros kekebalan otak, Brain Behavior. kekebalan. 78 (2019) 9–20.
[93]E. Rosa, M. Fahnestock, Ekspresi CREB memediasi downregulasi BDNF basal yang diinduksi amiloid beta, Neurobiol. Usia 36 (2015) 2406–2413.
[94]A. Chen, LJ Xiong, Y. Tong, M. Mao, Efek neuroprotektif dari faktor neurotropik yang diturunkan dari otak yang dimediasi oleh autophagy melalui jalur PI3K/Akt/mTOR, Mol.
medis. Rep.8 (2013) 1011–1016.
[95]XT Li, dkk., Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak mendorong pertumbuhan neuron dan sel induk saraf dengan memicu jalur fosfoinositida 3-kinase/AKT/
glikogen sintase kinase-3beta/beta-catenin, Neurol SSP. Gangguan. Obat Target 16 (2017) 828–836.
[96]C. Sheng, dkk., Icariin melemahkan defisit sinaptik dan kognitif pada model tikus penyakit Alzheimer yang diinduksi Abeta1-42, Biomed. Res. Int. 2017 (2017) 7464872.
[97]S. Baral, R. Pariyar, J. Kim, HS Lee, J. Seo, Quercetin-3-O-glucuronide mendorong proliferasi dan migrasi sel induk saraf, Neurobiol. Penuaan 52 (2017) 39–52.