Regenerasi Penyembuhan Jaringan

REGENERASI DAN

PENYEMBUHAN JARINGAN

Dr. Henny Sulastri, Sp.PA (K)

PENDAHULUAN

 Reaksi pemulihan timbul  segera setelah terpapar jejas.

 Tidak dapat tuntas sampai penyebab jejas di hancurkan/di netralkan.

 Contoh jejas: luka operasi, luka akibat trauma, penyakit kronis

 Hasil ideal  pemulihan jaringan ke keadaan sebelum cedera

 2 proses pemulihan :

 Regenerasi  mengembalikan jaringan yg hilang

 Healing  mengembalikan struktur asli namun melibatkan deposit kolagen & pembentukan scar

DEFINISI

 Regenerasi : suatu proses

pertumbuhan/penggantian sel dan jaringan untuk mengembalikan struktur yang hilang.

 Penyembuhan : biasanya berupa suatu respon jaringan terhadap luka, proses peradangan di

organ interna, atau nekrosis sel pada organ yang tidak mampu melakukan regenerasi.

Respon jaringan terhadap Cedera

Proses utama dalam penyembuhan

1. Migrasi sel

2. Penyusunan kembali (organisasi &

reorganisasi) serta remodeling matriks ekstraselular

3. Proliferasi sel

Migrasi sel

mediator

1.1. Mengontrol penghantaran lewat Mengontrol penghantaran lewat vaskular

vaskular

2.2. Mendegradasi jar. rusakMendegradasi jar. rusak

3.3. Menginisiasi jalur penyembuhanMenginisiasi jalur penyembuhan

Dihasilkan oleh platelet & basofilDihasilkan oleh platelet & basofil Sitokin

Sitokin

Kemoaktran Kemoaktran

Protease Protease

Mediator radang Mediator radang

Migrasi sel

Interaksi Matriks Ekstraselular & sel Matrix

 ECM  kompleks makromolekul yg mengalami

remodeling scr dinamis & konstan yg disintesis scr lokal & menyusun bagian penting pd setiap jaringan

 Fungsi ECM :

 Memberi turgor pd jar. Lunak

 Memberi kekerasan pd tulang

 Menyediakn sublapisan untuk perlengketan sel

 Mengatur pertumbuhan, pergerakan serta diferensiasi sel yg hidup didalamnya

 Interaksi antar sel  mempengaruhi pertumbuhan sel

& organisasi jar pd penyembuhan luka

 Interaksi antar sel & ECM mempengaruhi migrasi, proliferasi &diferensiasi sel.

 Interaksi dengan protein extra sel

 perubahan intrasel terjadi interaksi dengan elemen sitoskeleton  pergerakan sel & diferensiasi sel.

 Interaksi antar reseptor sel integrins pada permukaan thrombocyte & leucocyte.

 Integrin berikatan dgn protein matriks arginin, glysin, aspartat acid & berperan pada adhesi sel

 2 bentuk dasar ECM

1. Matriks interstitial

 Dalam ruang antar sel jar. ikat, epitel & pemb. darah & otot polos

 Disintesis oleh sel mesenkim (fibroblas, myofibroblas, adiposit)

 Penyusun utama : kolagen fibriler & non fibriler, proteoglikan, glikoprotein, elastin, fibronektin, hyaluronat, serta sel asal

sumsum tulang (sel mast, makrofag, leukosit)

2. Membrana basalis

 Terletak dibawah epitel

 Disintesis oleh epitel diatasnya & sel mesenkim di bawahnya

 Unsur utama : kolagen tipe IV non fibril amorf & glikoprotein adhesif, laminin, entactin/nidogen, perlecan, heparan sulfat

Komponen Utama ECM

3 komponen dasar ECM

1. Protein struktural fibrosa (kolagen & elastin) memberi kekuatan regang & rekoil

2. Gel yg dihidrasi oleh air (proteogliksn &

hyaluronan) memungkinkan adanya daya pegas & pelumasan

3. Glikoprotein adhesif  melekatkan unsur

matriks satu sama lain serta melekatkannya pd sel

Pengendalian Proliferasi sel

Mekanisme regulasi

populasi sel. Jumlah sel dapat berubah akibat

peningkatan atau

penurunan laju masukan sel stem/induk karena kematian sel akibat apoptosis atau

karena perubahan laju

proliferasi atau diferensiasi.

Proliferasi sel

 Di stimulasi oleh:

 Stimuli fisiologis  Intrinsic growth factors

 Stimuli patologis  Injury, kematian sel, kerusakan mekanik dari jaringan

 Sel regenerasi berhenti proliferasi bila proliferasi sel cukup terjadi kontak inhibisi  dikeluarkan TGF β  sel berhenti proliferasi.

 Pembagian sel tubuh berdasarkan daya proliferasinya:

 sel labil

 sel stabil

 sel permanen

Sel Labil

 Normal  selalu berproliferasi mengganti sel yang rusak

 contoh :

 epitel permukaan kulit, tract digest,tract resp, tract urinarius, RES

 Sel sumsum tulang & jaringan hematopoesis

 Sel-sel permukaan selalu di lepaskan dan diganti reserve cell ( sel cadangan)

ex: pertumb endometrium setelah menstruasi

 Sel yang rusak akibat trauma diganti epitel baru melalui proliferasi sel cadangan

Sel Stabil

 daya proliferasi rendah

 Penyembuhan jaringan dari sel stabil harus ada jaringan penyangga / stroma.

 Contoh regenerasi sel stabil:

. Penyembuhan hati stlh hepatektomi

. Hepatitis virus, jar penyangga msh baik regenerasi sempurna. Jika nekrosis berlebihan  sirosis

. Abses hati: sel hepar rusak, jar ikat stroma rusak  fibrosis

Sel Permanen

 Sel tidak mampu ber-mitosis setelah lahir

 Termasuk sel permanen

 sel saraf

 sel otot bergaris

 sel otot jantung

 Sel neuron dan ganglion rusak diganti sel glia

Bila sel neuron masih baik  regenerasi axon

 Myocard infark  fibrinolisis

Siklus sel

 Terdiri atas

 Go  fase diam

 G¹  presintesis

 S  sintesis DNA

 G²  premitotik

 M  mitosis

 Sel diam mula-mula mengalami transisi dari G⁰ _ G¹

 Melibatkan aktivasi transkripsional sejumlah besar gen

 Sel akan masuk ke fase G¹ _ dari G⁰ atau setelah menyelesaikan mitosis.

 Sel mencapai stadium kritis pada transisi G¹ / S : Restriction Point.

 Sel normal menjadi irreversibel dalam menjalani replikasi DNA.

 Progresi siklus sel diatur oleh protein:

Cyclin,berhubungan dengan CDK (cylin dependent kinase).

 CDK berikatan dan membentuk kompleks dengan cyclin.

 Kompleks CDK teraktivasi  mengendalikan siklus sel.

 Aktivitas kompleks cyclin – CDK diatur oleh inhibitor  Inhibitor CDK.

 Kontrol kualitas dari siklus sel  Check Point.

 Aktivasi checkpoint  akan menunda siklus sel &

mencetuskan mekanisme repair DNA.

 Jika kerusakan DNA terlalu berat untuk diperbaiki

 sel tereliminasi melalui apoptosis.

 Kerusakan check point menyebabkan perubahan jaringan dan neoplasia.

Siklus sel. Gambar memperlihatkan fase-fase siklus sel (G0, G1, G2, S dan M), lokasi titik restriksi G, serta checkpoint

(titik/gardu pemeriksaan) G1/S dan G2/M pada siklus sel.

CELL CYCLE

CELL CYCLE

STEM SEL

 Definisi: Sel yg tdk/blm terspesialisasi

 Memiliki 2 sifat

1. kemampuan untuk berdiferensiasi mjd sel lain. Stem sel mampu berkemban menjadi

berbagai jenis sel dewasa

2. kemampuan untuk self regenerative/sel renew

mampu membuat salinan yg persis sama dgn dirinya melalui pembelahan sel

Pembagian stem sel

Berdasarkan kemampuan diferensiasi

TOTIPOTENT TOTIPOTENT

 dpt berdiferensiasi mjd dpt berdiferensiasi mjd

semua jenis sel. Contoh: zigot semua jenis sel. Contoh: zigot

PLURIPOTENT PLURIPOTENT

 dpt berdiferensiasi mjd 3 lapis

germinal yaitu ektoderm, mesoderm & , mesoderm &

endoderm, namun tidak dapat mjd jar.

endoderm, namun tidak dapat mjd jar.

ekstraembrionik.

ekstraembrionik.

MULTIPOTENT MULTIPOTENT

 dapat berdiferensiasi mjd banyak dapat berdiferensiasi mjd banyak jenis sel. Misal: hematopoetic stem cell jenis sel. Misal: hematopoetic stem cell

UNIPOTENT UNIPOTENT

 hanya dpt berdiferensiasi mjd 1 hanya dpt berdiferensiasi mjd 1 jenis sel, memiliki sifat regenerasi diri jenis sel, memiliki sifat regenerasi diri

sendiri (self)/

sendiri (self)/self renewself renew

Sumber stem sel

1. Zigot

2. Stem sel embrionik  diambil dari inner cell

mast blastocyst (embrio yg terdiri dari 50-150 sel fertilisasi) atau dari sisa embrio yg IVF.

3. Fetus dari klinik aborsi

4. Tali pusat bayi baru lahir 5. Adult stem cell

 diambil dari jar.dewasa, sumsum tulang

 hematopoetic stem cell & mesenchymal stem cell

 bersifat plastis  selain berdiferensiasi mjd jar.asal, dpt juga mjd jar.lain. Misal: stem sel otot jantung

Domain stem sel di berbagai jaringan. A, Sel stem epidermis terletak di bagian folikel yang menonjol dan berfungsi sebagai sel stem untuk folikel rambut dan epidermis. B, Sel stem usus terletak di dasar kriptus kolon, di atas sel Paneth. C, Sel stem hati (sel oval) terletak di kanal Hering (tanda panah tebal), struktur yang menghubungkan duktulus empedu (tanda panah tipis) dengan hepatosit parenkim. D, Sel stem kornea terletak di daerah limbus, antara konjungtiva dan kornea.

Diferensiasi sel mudigah dan regenerasi jaringan oleh prekusor sumsum tulang.

Pertumbuhan Sel

► Proliferasi Proliferasi  proses yang diatur dengan ketat, melibatkan proses yang diatur dengan ketat, melibatkan sejumlah besar molekul dan jalur saling terkait

sejumlah besar molekul dan jalur saling terkait

. .

► Sejumlah besar polipeptida faktor pertumbuhan bekerja Sejumlah besar polipeptida faktor pertumbuhan bekerja pada sel, sebagian lagi pada sel-sel target tertentu.

pada sel, sebagian lagi pada sel-sel target tertentu.

► Fungsi faktor pertumbuhan Fungsi faktor pertumbuhan  stimulasi: stimulasi:

► Pertumbuhan sel membutuhkan faktor-faktor Pertumbuhan sel membutuhkan faktor-faktor pertumbuhan (growth factors)

pertumbuhan (growth factors)

 proliferasi selproliferasi sel

 pergerakan selpergerakan sel

 KontraktilitasKontraktilitas

 differensiasi differensiasi

 angiogenesis.angiogenesis.

FAKTOR PERTUMBUHAN

 Epidermal Growth Factor (EGF) &

Transforming Growth Factor-α (TGF-α)

 Hepatocyte Growth Factor (HGF)

 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

 Platelet Derived Growth Factor (PDGF)

 Fobroblast Growth Factor (FGF)

 TGF-β & faktor pertumbuhan lain yg berhubungan

Growth Factor Symbol Source Functions

Epidermal growth α EGF Platelets, macrophages,

saliva, urine, milk, plasma

Mitogenic for keratinocytes and fibroblasts; stimulates keratinocyte migration and granulation tissue formation

Transforming growth factor α TGF-α Macrophages, T lymphocytes,

keratinocytes, and many tissues

Similar to EGF; stimulates replication of hepatocytes and most epithelial cells

Heparin-binding EGF HB-EGF Macrophages, mesenchymal

cells

Keratinocyte replication

Hepatocyte growth factor/scatter factor HGF Mesenchymal cells Enhances proliferation of hepatocytes, epithelial cells, and endothelial cells; increases cell motility, keratinocyte replication

Vascular endothelial cell growth factor (isoforms A, B, C, D)

VEGF Many types of cells Increases vascular permeability; mitogenic for endothelial cells (see Table 3-3 ); angiogenesis

Platelet-derived growth factor (isoforms A, B, C, D)

PDGF Platelets, macrophages,

endothelial cells,

keratinocytes, smooth muscle cells

Chemotactic for PMNs, macrophages, fibroblasts, and smooth muscle cells; activates PMNs, macrophages, and fibroblasts; mitogenic for fibroblasts, endothelial cells, and smooth muscle cells; stimulates

production of MMPs, fibronectin, and HA; stimulates angiogenesis and wound contraction

Fibroblast growth factor 1 (acidic), 2 (basic), and family

FGF Macrophages, mast cells, T

lymphocytes, endothelial cells, fibroblasts

Chemotactic for fibroblasts; mitogenic for fibroblasts and

keratinocytes; stimulates keratinocyte migration, angiogenesis, wound contraction, and matrix deposition

Transforming growth factor β (isoforms 1, 2, 3);

other members of the family are BMPs and activin

TGF-β Platelets, T lymphocytes,

macrophages, endothelial cells, keratinocytes, smooth muscle cells, fibroblasts

Chemotactic for PMNs, macrophages, lymphocytes, fibroblasts, and smooth muscle cells; stimulates TIMP synthesis, angiogenesis, and fibroplasia; inhibits production of MMPs and keratinocyte

proliferation

Keratinocyte growth factor (also called FGF-7) KGF Fibroblasts Stimulates keratinocyte migration, proliferation, and differentiation

Tumor necrosis factor TNF Macrophages, mast cells, T

lymphocytes

Activates macrophages; regulates other cytokines; multiple functions

Growth Factors and Cytokines Involved in Regeneration and Wound Healing.

Mekanisme Signaling pd Pertumbuhan Sel

Faktor pertumbuhan + spesifik sinyal ke sel target

• Menstimulasi transkripsi genMenstimulasi transkripsi gen

• Mengatur masuknya sel kedalam siklus Mengatur masuknya sel kedalam siklus

sel dan pasasinya melalui berbagai tahapan siklus sel.sel dan pasasinya melalui berbagai tahapan siklus sel.

3 model sinyaling

Sinyaling Autokrin

Sel berespons terhadap molekul sinyaling yang diekskresikan oleh sel itu sendiri

Sinyaling Parakrin

Sel menghasilkan ligand yang bekerja pada sel target yang letaknya

berdekatan.

Sinyaling Endokrin

Hormon disintesa oleh organ endokrin & bekerja pada sel target yang jauh dari tempat sintesanya

Mekanisme Penyembuhan

 Penyembuhan penggantian jaringan atau sel yang mati oleh jaringan yang sehat.

 2 macam:

- Regenerasi parenkim  Sel-sel yg rusak diganti oleh sel parenkim yg sama.

- Penyembuhan dengan pembentukan jar. ikat  Sel yang rusak diganti dengan stroma jar. ikat

 Penyembuhan dgn pembentukan jar. ikat :

- Proses penyembuhan jaringan dgn membentuk jar.

granulasi

- Penyembuhannya : Primer & Sekunder

Jaringan Granulasi

 Jaringan ikat baru yang terbentuk karena proliferasi fibroblast & sel endotel serta

pembentukan pembuluh darah baru & sel-sel radang

 Makroskopik:

. Seperti granula merah muda . Granulosa  Jaringan parut

 Jaringan parut / fibrosis - Sel fibrosit

- Serabut kolagen - Serabut elastis

- Pembuluh darah sedikit

 Bila pembentukan kolagen berlebihan pada proses penyembuhan jaringan ikat  keloid

 Pengembalian struktur normal pd penyembuhan jar.

ikat tergantung:

1. Jenis sel yg mengalami trauma.

2. Luas trauma, luasnya kerusakan jar. penyangga.

3. Sifat proliferasi jar. ikat dlm stroma.

ANGIOGENESIS

Penyembuhan Luka

Penyembuhan Primer - Mis : luka operasi

- Luka steril

- Jaringan yang rusak sedikit dan teratur

- Penyembuhan jaringan ikat sedikit, sebagian besar diganti oleh jaringan parenkim

Penyembuhan sekunder

- Mis : ulkus,abses,luka terkontaminasi & besar - Penyembuhan jaringan ikat lebih banyak

- Menimbulkan kontraktur pada permukaan luka - Waktu lebih lama

Penyembuhan luka dengan penyambungan primer

Hari I : Hari I :

. Garis incisi diisi bekuan darah yang menutupi luka . Garis incisi diisi bekuan darah yang menutupi luka

. Reaksi radang akut disekeliling luka . Reaksi radang akut disekeliling luka

Hari ke II

. Reepitelisasi permukaan luka

. Bekuan darah terdapat fibrin,merupakan kerangka bagi sel epitel . Terjadi migrasi fibroblast dan sel endotel

. Setelah 40 jam luka ditutup epitel muda yang selanjutnya berproliferasi membentuk epitel squamous

Hari ke III

. Netrofil ( sel radang akut ) diganti makrofag yang bertugas memfagosit sel fibrin dan debris

Minggu ke II Minggu ke II

. Jaringan kolagen bertambah,fibroblast berproliferasi aktif . Jaringan kolagen bertambah,fibroblast berproliferasi aktif

. Reaksi radang hampir hilang . Reaksi radang hampir hilang

Hari ke V

. Celah incisi di isi jaringan granulasi

Akhir minggu ke II Akhir minggu ke II

Jaringan parut telah terbentuk Jaringan parut telah terbentuk Hari ke VII

. Celah incisi di isi serabut kolagen,luka ditutup epidermis,pembuluh darah banyak

Penyembuhan luka dengan penyambungan sekunder

 Pada luka irregular & terkontaminasi, ulkus abses

 Proses lebih lama

 Jaringan mati / nekrosis & exudat lebih banyak

 Reaksi radang lebih padat

 Terjadi kontraksi luka : kontraksi sel-sel fibroblast dalam jaringan granulasi

 Penyembuhan terbentuk jaringan parut yang luas

 Hilangannya fungsi khas organ

Kekuatan Luka



Luka dijahit dgn cermat →70% kekuatan

dibandingkan kekuatan kulit yg tidak terluka



Jika jahitan dilepas, 1 minggu, kekuatan10%, meningkat cepat selama 4 minggu berikutnya.



Pemulihan kekuatan peregangan → sintesis kolagen yg melebihi degradasinya selama 2

bulan pertama, dan olah perubahan struktural kolagen.



Kekuatan luka 70-80% dari normal pada bulan ke-3, tetapi biasanya tidak akan meningkat

melebihi angka tersebut.

PENYEMBUHAN LUKA YANG SUBOPTIMAL

Kekurangan formasi Skar (Deficient scar formation)

 Pembentukan jaringan granulasi yg tidak adekuat / tidak tersedianya ekstra selluler matriks

menyebabkan kurangnya skar yang terbentuk dgn

komplikasinya yaitu luka yang tidak tertutup (wound dehiscence/scar splitting open).

 Faktor sistemik yg menjadi predisposisi : defisiensi metabolik, hipoproteinemia, kanker metastase

Ulserasi

 Luka mengalami ulserasi → supplai pembuluh

darah tidak adekuat selama penyembuhan. Mis:

luka di kaki pada vena varicose atau severe atheroslerosis sering timbul ulserasi.

 Perbedaan keloid dan skar hipertropi : lebih tingginya tingkat sintesis kolagen dan rasio komposisi kolagen tipe III dan tipe I.

 Insiden dari keloid lebih banyak pada kulit

berwarna daripada pada kulit putih dan biasanya bersifat herediter.

Kontraksi yang berlebihan

 Pengurangan ukuran luka tergantung adanya

miofibroblast, perkembangan hubungan antar sel, &

sel-sel yang mendukung proses kontraksi

 Kontraktur timbul pada luka dan jaringan dengan deformitas berat. Bagian tubuh dengan kontraksi minimal seperti palmar, telapak kaki dan bagian anterior thoraks sering terjadi kontraktur.

 Kontraktur sering pada luka bakar serius → kesulitan untuk menggerakkan sendi. Pada saluran cerna

dapat menyebabkan obstruksi jalannya makanan.

Regenerasi dan Penyembuhan yang berlebihan

 Respon terhadap jejas yang berlebihan antara lain adalah pyogenic granuloma.

 Reaksinya local, persistent, pertumbuhan

berlebihan dari jaringan granulasi. Misalnya

terdapat pada transitional zone pada servik uteri dan tempat lainnya.

 Pyogenik granuloma adalah lesi transisional yang menyerupai jarinngan granulasi tetapi hampir

menjadi neoplasma jinak.

Formasi Skar Berlebihan

 Penyebaran matriks ekstra seluler yang

berlebihan, khususnya kolagen pada luka dapat menimbulkan skar hipertrofi.

 Keloid adalah skar hipertropi yang banyak dan progressif pada sisi jejas dan timbul lagi setelah eksisi.

 Secara histology keduanya memperlihatkan

gambaran yang sama yaitu collagen bundle yang banyak dan irregular, kapiler dan fibroblast

Penyembuhan Patah Tulang

 Celah tulang di isi bekuan darah, dimulai jika fibrin dibentuk jaringan granulasi.

 Hari ke II dan III  osteoblast & chondroblast proliferasi

 Akhir minggu I  tbntk pulau-pulau tulang rawan di dalam jaringan granulasi (prokalus).

 Osteoblast di endosteum dan periosteum

membentuk osteoid ( jar. pembentuk tulang )

membentuk susunan jala osteoid yg melintasi prokalus.

PENYEMBUHAN PADA ORGAN TUBUH TERTENTU

 Terjadi kalsifikasi progresif pada prokalus menjadi kalus.

 Kalus meliputi ruangan sumsum tulang &

periosteum  selanjutnya kalus direabsorbsi oleh osteoclast.

 Pemulihan tercapai pada minggu 4 – 6, tgt lokasi dan kondisi.

 Faktor yang mempengaruhi : . Pergerakan

. Jaringan lunak yang ada diantara ke dua ujung tulang

. Ketidaklurusan letak tulang . Infeksi

. Penyakit tulang yang sudah ada sebelumnya

Penyembuhan Hati

 Sel hepatosit  kemampuan regenerasi yg sangat baik.

 Arsitektur hati tidak dapat dibentuk kembali dengan sempurna bila mengalami kerusakan berat.

 Kegagalan memperbaiki arsitektur hati  sirosis hepatis.

 Proliferasi hepatosit hepar yang sdg regenerasi dimediasi oleh sitokin & faktor-faktor pertumbuhan.

Penyembuhan Ginjal

 sel epitel ginjal dapat beregenerasi tapi arsitekturnya tidak dapat di perbaiki

 Kerusakan epitel tubulus akibat iskemia atau toksin  gagal ginjal klinis

 Umumnya cukup banyak sel epitel yang masih hidup dapat membentuk tubulus lagi sehingga fungsi ginjal normal kembali.

Penyembuhan Otot

 Serabut otot jantung & otot polos  sel permanen.

 Kerusakan otot  diganti jaringan parut.

 Bila hanya protein kontraktil yang hilang masih mungkin untuk mensintesis yang baru didalam endomesium yang lama.

 Otot volunter mempunyai kemampuan terbatas untuk regenerasi dari sel satelit.

Jaringan Saraf

 Regenerasi neuron efektif tidak dapat terjadi didalam

 SSPSel-sel glia dapat berproliferasi dalam merespons cedera  gliosis.

 Bila saraf putus, bagian proximal axon  degenerasi sejauh 1-2 nodus.

 Bagian distal alami degenerasi wallerian,diikuti dengan proliferasi sel schwan untuk antisipasi pertumbuhan kembali akson.

 Bila saraf putus, ujung axon tidak berproliferasi dengan teratur  massa axon dan stroma 

Neuroma amputasi

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Penyembuhan

 Faktor sistemik: Gizi, status metabolik, Status sirkulasi, Hormon.

 Faktor lokal: Infeksi, Faktor mekanis, Benda asing, Ukuran, lokasi dan jenis luka.

Penyembuhan patah tulang.

Hematom pada tempat fraktur,memberi kerangka untuk penyembuhan yang kemudian diganti oleh kalus,selanjutnya diganti oleh tulang lamelar,yang kemudian

mengalami remodeling untuk memperbaiki pola trabekuler yang normal dari tulang

Sirosis hepatis

Myocard infark

Scarred kidney

Perbaikan infark myocardium dengan pembentukan parut

B. Infark menimbulkan respon radang akut dan diserang dari pereifer oleh neutrofil yang melikuefikasi jaringan nekrotik

A. Myocardium normal A. Myocardium normal

C. Masuknya makrofag dan jaringan granulasi yang menghilangkan debris nekrotik dan menyebabkan penggantian zona nekrotik dengan parut

D. Pembentukan parut