Siklus sel diperlukan agar organisme dapat berfungsi dengan baik, dan bahkan pada orang dewasa pun masih diperlukan penggantian sel-sel mati. Selain meningkatkan ukuran sel, tugas utama siklus sel adalah meneruskan informasi genetik (DNA dan kromosom) dalam sel ke generasi sel berikutnya. Jika terjadi kesalahan pada siklus sel (kesalahan letak DNA dan kromosom), maka dapat mengakibatkan penyakit, termasuk penyakit genetik.
Untuk mencegah dan mengobati kanker, perlu dipelajari lebih lanjut dan memahami siklus sel serta pengaturannya. Penghargaan tersebut diberikan atas keberhasilan mereka dalam menemukan mekanisme pengaturan siklus sel menggunakan kombinasi pendekatan genetika dan biologi molekuler. Sebelum tahun 1950, para ahli biologi dan patologi sel hanya mengenali dua fase siklus sel yang terlihat di bawah mikroskop, yaitu: interfase dan mitosis.
Salah satunya adalah: Cdc 28, yaitu CDK yang mengontrol langkah pertama fase G1 dari siklus sel dan oleh karena itu disebut juga inisiasi (Goodman, 2008). Temuannya dikonfirmasi oleh Joan Ruderman, yang menemukan bahwa dalam pembelahan embrio terdapat banyak siklin yang berinteraksi dengan molekul CDK pada waktu berbeda dalam siklus sel (Goodman, 2008). Namun pada sel yang tidak membelah terus menerus (sel neuron dan sel otot), aktivitas seluler (sementara atau permanen) tidak melalui siklus tersebut dan tetap berada pada fase diam yaitu fase G0 (Junqueira dan Carneiro 2003; Manson dkk, 2006).
Untuk sel yang membelah dengan cepat (sel embrio), G1 terjadi sangat cepat, sedangkan untuk sel lainnya (fibroblas, spermatogonia prapubertas) fase G1 berlangsung sangat lama sehingga diperkirakan berada pada fase G0 (Henrikson dkk, 1997).
Regulasi Siklus Sel
Sedangkan menurut Goodman (2008), terdapat 4 tempat terjadinya checkpoint yaitu pada batas fase G1/S, fase intra-S, batas fase G2/M dan pada mitosis. ATM adalah protein oligomer 350-kDa yang memiliki rantai homolog dengan fosfatidylinositol 3-kinase (P13Ks) tetapi tidak memiliki aktivitas lipid kinase. Namun, ATM memiliki aktivitas protein kinase yang distimulasi oleh agen yang menyebabkan putusnya untai ganda DNA.
Seperti ATM, ATR juga merupakan protein kinase yang spesifik untuk residu serin dan treonin pada motif SQ/TQ dan dapat memfosforilasi semua protein yang difosforilasi oleh ATM. Kemampuan sel untuk memulai siklus sel bergantung pada keberadaan protein siklin dan kinase bergantung siklin (CDK) (Gartner dan Hiatt, 2007). CDK aktif menstimulasi siklus sel secara terus menerus dengan memfosforilasi (dan karenanya mengaktifkan) protein spesifik dalam sel yang diperlukan untuk transisi ke fase berikutnya.
Akibatnya, pRb terfosforilasi ini akan melepaskan ikatannya dengan E2F, memungkinkan E2F mengaktifkan gen transkripsi yang diperlukan untuk transisi fase G1 ke S (Manson et al, 2006). Masing-masing silinder ini akan berperan di tempat berbeda dalam siklus sel (Manson et al, 2006). Sel meninggalkan fase S dan memasuki fase G2, ketika suatu kompleks terbentuk oleh pengikatan siklin A dengan CDK2 dan CDK1.
Terbentuknya ikatan antara siklin B dan CDK1 akan menyebabkan sel memasuki fase mitosis (M) dan keluar dari fase G2 (Gartner dan Hiatt, 2007). Peningkatan kadar cyclin hingga melebihi ambang batas akan menyebabkan inhibitor CDKs tidak lagi menghambat CDK, sehingga CDK menjadi aktif dan berikatan dengan cyclin membentuk kompleks cyclin-CDKs. Peningkatan kecil kadar siklin akan menyebabkan peningkatan aktivitas MPF kinase yang besar sehingga terjadi kondensasi kromosom.
Selain aktivitas siklin, siklus sel dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain: faktor pertumbuhan, hormon, interaksi antar sel. Fosfatase yang terlibat dalam regulasi siklus sel adalah Cdc25 fosfatase, yang memiliki fungsi utama mendefosforilasi berbagai CDK terfosforilasi sehingga siklus sel dapat berlanjut. Misalnya, CDK2 difosforilasi pada treonin 14 dan tirosin 15, mencegah sel berpindah dari fase G1 ke S.
Demikian pula, CDK1 difosforilasi pada residu yang sama oleh kinase spesifik, yaitu wee1 dan kinase pengaktif CDK. Kelas ini berikatan secara eksklusif dengan CDK 4 dan 6, mencegah CDK tersebut berikatan dengan siklinnya sehingga menghambat aktivitas kinasenya (Goodman, 2008).
Mitosis
Kesenjangan tersebut semakin melebar hingga hanya tersisa bagian tengahnya, yaitu jembatan kecil sitoplasma dan sisa mikrotubulus yang menghubungkan kedua sel anak. Kontraksi cincin ini diikuti dengan depolimerisasi mikrotubulus gelendong yang tersisa, memisahkan kedua sel anak. Mitosis akan menghasilkan 2 sel anak yang identik, termasuk seluruh genom, dan setiap sel anak memiliki jumlah kromosom diploid (2n) (Gartner dan Hiatt, 2007).
Sedangkan pada meiosis II (pembelahan ekuator), 2 kromatid dari masing-masing kromosom berpisah seperti pada mitosis, dilanjutkan dengan migrasi kromatid ke kutub yang berlawanan dan terbentuknya 2 sel anak. Peristiwa ini menghasilkan 4 sel anak (gamet) dengan jumlah kromosom dan DNA yang haploid (Gartner dan Hiatt, 2007). Tanda dimulainya metafase I adalah setiap pasangan kromosom homolog terdiri atas 2 kromatid yang berjajar pada bidang ekuator.
Selama fase ini, kromosom homolog disusun berpasangan secara acak pada bidang ekuator dan serat gelendong kemudian menempel pada kinetokor (Gartner dan Hiatt, 2007). Pada tahap ini, kromosom telah mencapai kutub yang berlawanan, nukleus terbentuk kembali dan terjadi sitokinesis, menghasilkan dua sel anak. Hal ini disebabkan adanya mutasi DNA yang menyebabkan perubahan ekspresi gen (naik atau turun) terkait dengan kontrol siklus sel.
Sel dengan mutasi p53 tidak terjebak pada fase G1 dan akan melanjutkan siklus dan pembelahan sel dengan kesalahan DNA. Fungsi utama gen ini adalah : sebagai aktivator transkripsi guna mengatur gen-gen tertentu yang terlibat dalam pembelahan sel, sebagai titik pembatas pada fase G1 jika terjadi kesalahan DNA, sehingga mencegah pembelahan sel (memungkinkan perbaikan DNA sebelum replikasi DNA dan pembelahan sel terjadi). CDK/cyclin, kemudian p21 waf/cip1 menghambat fosforilasi pRb dan menghentikan siklus sel pada fase G1 (Goodman, 2008).
Protein ini memiliki fungsi yang beragam dan bervariasi dalam siklus sel, antara lain sebagai pengatur proses peralihan dari fase G1 ke S. Hipofosforilasi pRb juga berikatan dan menonaktifkan faktor transkripsi E2F, yang mengontrol transkripsi gen yang menghasilkan produk penting untuk G1 ke S. Transisi fase Pada awal hingga pertengahan fase G1, pRb akan difosforilasi oleh siklin D/CDK4 dan oleh siklin E/CDK2 pada akhir fase G1.
Dari mitosis akan dihasilkan 2 sel anak yang identik dengan induknya dan memiliki jumlah kromosom dan DNA diploid. Mutasi p53 menyebabkan siklus sel tetap berjalan dan tidak terjadi apoptosis meskipun terjadi kesalahan replikasi DNA.
