I. Pendahuluan
Dry eye adalah gambaran penyakit dari air mata dan permukaan bola mata dengan gejala ketidaknyamanan, gangguan visual dan ketidak stabilan air mata yang merupakan faktor yang potensial untuk kerusakan pada permukaan ocular.
Gangguan pada dry eye bisa terjadi akibat defisiensi aquous atau bisa juga karena evaporasi. Defisiensi pada aquous dibagi menjadi 2 yaitu dry eye sindroma Sjögren dan dry eye non Sjögren. Seorang oftalmologis Swedia, Henrik Sjögren, adalah orang pertama yang mengidentifikasi hubungan sekelompok wanita dengan keratokonjungtivitis sicca, xerostomia, dan poliartritis, yang kemudian dikenal dengan sindroma Sjögren.1, 2
Sindroma Sjögren adalah penyakit autoimun sistemik yang terutama mengenai kelenjar eksokrin dan biasanya memberikan gejala kekeringan persisten pada mulut dan mata akibat gangguan fungsional kelenjar saliva dan lakrimalis.
Sindroma Sjögren diklasifikasikan sebagai Sindroma Sjögren Primer dan Sindroma Sjögren Sekunder.3
Etiologi untuk Sindroma Sjögren hingga saat ini masih belum diketahui.
Gejala awal biasanya ditandai dengan mulut dan mata kering dan kadang disertai pembesaran kelenjar parotis. Secara histopatologi kelenjar eksokrin penuh dengan infiltrasi limfosit yang menggantikan epitel yang berfungsi untuk sekresi kelenjar.
Penatalaksanaan Sindroma Sjögren meliputi pengelolaan disfungsi sekresi kelenjar air mata dan saliva, pencegahan dan pengelolaan sekuele serta pengelolaan manifestasi ektraglandular. Sampai saat ini masih belum ada satu pengobatan yang ditujukan untuk semua manifestasi Sindroma Sjögren.Walaupun Sindroma Sjögren bukan merupakan penyakit yang ganas tapi keluhan mata dan mulut kering yang persisten dapat mengurangi kualitas hidup.3
Sari kepustakaan ini akan membahas mengenai manifestasi klinis Sindroma Sjögren, pemeriksaan, dan diagnosis sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan yang tepat.
II. Etiologi
Etiologi Sindroma Sjögren sampai saat ini masih belum diketahui.
meskipun demikian keberadaan sel T dipercaya berperan dalam proses terjadinya inflamasi yang mengakibatkan peningkatan kematian sel dan destruksi kelenjar lakrimal. Sindroma Sjögren umumnya terjadi pada wanita, dengan rasio perbandingan antara wanita dibandingkan laki-laki adalah 9:1. Rentang umur penderita sindroma Sjögren yaitu 40-50 tahun. Sampai saat ini prevalensinya belum diketahui dengan pasti, diperkirakan prevalensi Sindroma Sjögren sekitar 0,1 – 0,6 % . Selain itu gejala klinik yang muncul pada awal penyakit sering tidak spesifik. Di Amerika diperkirakan penderita Sindroma Sjögren sekitar 2-4 juta orang, hanya lima puluh persen saja yang tidak tegak diagnosanya dan hampir 60
% ditemukan bersamaan dengan penyakit autoimun lainnya antara lain Artritis rematoid dan SLE.2, 3, 4
III. Patofisiologi
Reaksi imunologi yang mendasari patofisiologi Sindroma Sjögren tidak hanya sistim imun selular tetapi juga sistim imun humoral. Bukti keterlibatan sistim humoral ini dapat dilihat adanya hipergammaglobulin dan terbentuknya autoantibodi yang berada dalam sirkulasi.
Gambaran histopatologi yang dijumpai pada sindroma Sjögren adalah kelenjar eksokrin yang dipenuhi dengan infiltrasi dominan limfosit T dan B terutama daerah sekitar kelenjar dan atau duktus, gambaran histopatologi ini dapat ditemui dikelenjar saliva, lakrimalis serta kelenjar eksokrin yang lainnya seperti kulit, saluran nafas, saluran cerna dan vagina. Limfosit T ini merubah sel epitel dan mempresentasikan protein, merangsang apoptosis sel epitel kelenjar. Sel B selain menginfiltrasi pada kelenjar, juga memproduksi imunoglobulin dan autoantibodi. Adanya infiltrasi limfosit yang menganti sel epitel kelenjar eksokrin, menyebabkan penurunan fungsi kelenjar yang menimbulkan gejala klinik.
Gambar 3.1 Patofisiologi Sindroma Sjögren Dikutip dari : Sumariyono.4
Mekanisme patofisiologi yang mendasari terjadinya sindroma Sjögren adalah stimulasi terus-menerus pada sistem autoimun, baik sel B maupun sel T, walaupun mekanisme abnormalitas imunitas humoral maupun selular masih belum diketahui pasti. Ada beberapa faktor yang diyakini bertanggung jawab mencetuskan sindroma Sjögren yaitu kerentanan genetik, stres psikologis, hormonal, dan infeksi dapat memicu aktivasi sel epitel yang ditandai dengan terstimulusnya Toll-like receptor. Permulaan perjalanan sindroma Sjögren adalah kelainan struktur kelenjar seperti perubahan matriks ekstraselular akibat infiltrasi sitokin, kemokin, dan limfosit. Adanya stimulus pada Toll-like receptor memicu aktivasi sel T dan sekresi sitokin pro-infl amasi. Teraktivasinya sel epitel tidak hanya berfungsi sebagai APC yang memicu aktivasi sel B atau sel T, tetapi juga mengaktivasi sel dendritic melalui regulasi molekul pro-apoptosis yang menyimpan bentukan eksosom sehingga dapat membantu aktivasi sel B.
Selanjutnya terjadi peningkatan aktivitas B-cell activating factor (BAFF) yang sekresinya memicu disproporsi terhadap jumlah sel B yang diaktivasi sehingga memicu jumlah limfosit tambahan pada jaringan kelenjar yang selanjutnya memperberat proses destruksi kelenjar.4
IFN,TNF,IL
IFN kemokin IFN
type 1
disposisi limfosit.
destruksi jaringan kelenjar lebih lanjut apoptosis, dan formasi autoantibodi Sel T sitotoksik
Infeksi Hormone genetik
Mengaktifkan epitel
IV. Diagnosis Sindrom Sjögren
Untuk menegakkan diagnosis dari Sindroma Sjögren primer dan sekunder telah dibuat kriteria diagnosis dan klasifikasi untuk Sindrom Sjögren. Kriteria paling baru adalah dari American-European Consensus Group.
Tabel 4.1 Kriteria Klasifikasi Sindroma Sjögren3 I. Gejala okular
Definisi: Respon positif pada setidaknya satu dari tiga pertanyaan berikut:
a. Apakah anda mengalami masalah mata kering setiap hari atau menetap selamalebih dari tiga bulan?
b. Apakah anda mengalami perasaan mata berpasir atau mengganjal yang berulang atau menetap?
c. Apakah anda menggunaan pengganti air mata lebih dari tiga kali setiap hari?
II. Gejala oral
Definisi: Respon positif pada sekurang-kurangnya satu dari tiga pertanyaan berikut:
a. Apakah anda mengalami perasaan mulut kering selama lebih dari tiga bulan?
b. Apakah anda mengalami pembengkakan kelenjar saliva saat dewasa yang berulang atau menetap?
c. Apakah anda sering meminum cairan untuk membantu menelan makanan kering?
III. Tanda okular
Definisi: Bukti obyektif keterlibatan okular ditentukan dari hasil positif pada setidaknya satu dari dua tes berikut:
a. Tes Schirmer 1 (< 5,5 mm dalam 5 menit)
b. Nilai rose Bengal (> 4 menurut sistem penilaian van Bijsterveld) IV. Histopatologi
Definisi: Nilai fokus >1 pada biospy kelenjar saliva minor (fokus didefinisikan sebagai gabungan setidaknya 50 sel mononuklear, nilai fokus didapatkan dari jumlah foki dalam 4 mm2 jaringan kelenjar)
V. Keterlibatan kelenjar saliva
Definisi: Bukti obyektif keterlibatan kelenjar saliva didapatkan hasil positif dari setidaknya satu dari tiga tes berikut:
a. Aliran saliva tanpa stimulasi (<1,5 ml dalam 15 menit) b. Sialografi parotid: sialektasias difusa tanpa obstruksi.
c. Scintografi saliva: penyerapan dan/atau ekskresi terlambat VI. Autoantibodi
Definisi: Terdapat setidaknya satu dari autoantibodi serum berikut:
a. Antibodi untuk Ro/SS-A b. Antibodi untuk antigen La/SS-B
Tabel 4.1 merupakan kriteria internasional untuk sindroma Sjögren. Jika penderita tidak memiliki penyakit penyerta potensial, 4 dari 6 poin merupakan indikasi diagnosis sindroma Sjögren primer. Penderita yang memiliki penyakit penyerta potensial, jumlah poin 1 atau poin 2 ditambah dua dari poin 3, 4, 5 adalah indikasi untuk diagnosis sindroma Sjögren sekunder. Kriteria eksklusi pada sistem klasifikasi ini yaitu limfoma, acquired immunodeficiency disease (AIDS), sarkoidosis, graft-vs-host disease, iradiasi kepala dan leher, hepatitis C penggunaan obat-obatan antikolinergik.3, 8
Banyak gejala Sindroma Sjögren yang non spesifik sehingga seringkali menyulitkan dalam mendiagnosis. Oleh karena manifestasi yang luas dan tidak spesifik akhirnya American European membuat suatu konsensus untuk menegakkan diagnosis Sindroma Sjögren, Adapun kriteria tersebut :
a. Gejala mulut kering b. Gejala mata kering
c. Tanda mata kering dibuktikan dengan tes schimer atau tes Rose Bengal d. Tes fungsi kelenjar saliva.
e. Biopsi kelenjer ludah f. Autoantibodi (SS-A, SS-B)
Sindroma Sjögren bila memenuhi 4 kriteria, satu diantaranya terbukti pada biopsi kelenjar eksokrin atau positif antibodi.5
Table 4.2 Diagnosis Diferensial Sindroma Sjögren6 Infeksi HIV dan
Sindroma Sicca
Sindroma Sjögren Sarkoidosis Terutama pada laki-laki
muda
Terutama pada wanita paruh baya
Bervariasi Tidak terdapat autoantibodi
terhadap Ro/SSA dan/atau La/SS-B
Terdapat autoantibodi Tidak terdapat autoantibodi terhadap Ro/SSA dan/atau La/SS-B
Infiltrat limfoid dari kelenjar saliva oleh CD8+
Infiltrat limfoid dari kelenjar saliva oleh CD4+
Granuloma pada kelenjar saliva
Berhubungan dengan
HLADR5 Berhubungan dengan
HLADR3 dan –DRw52 Tidak diketahui
Tes serologis HIV positif Tes serologis HIV negatif Tes serologis HIV negatif
Sindroma Sjögren diklasifikasikan sebagai sindroma Sjögren Primer bila tidak berkaitan dengan penyakit autoimun sistemik dan sindroma Sjogren Sekunder bila berkaitan dengan penyakit autoimun sistemik lain dan yang paling sering adalah Artritis Reumatoid dan SLE. Gambaran klinik sindroma Sjögren sangat luas berupa suatu eksokrinopati yang disertai gejala sistemik dan ektraglandular. Gambaran eksokrinopati pada mata berupa mata kering atau keratokonjungtivitis sicca akibat mata kering. Gejala sistemik yang dijumpai pada sindroma Sjögren sama seperti penyakit autoimun lainnya dapat berupa kelelahan, demam, nyeri otot, artritis. Artritis pada sindroma Sjögren tidak erosif. Artralgia, kaku sendi, sinovitis, poliartitis kronis gejala lain yang mungki dijumpai Poliartritis non erosif merupakan bentuk artritis yang khas pada sindroma Sjögren.
Kriteria diagnosis artritis reumatoid yaitu kekakuan saat pagi hari, artritis pada tiga sendi atau lebih, artritis pada sendi-sendi tangan, artritis yang simetris, nodul reumatoid, rheumatoid factor positif, dan perubahan pada radiografi. Empat dari tujuh kriteria tersebut menegakkan diagnosis artritis reumatoid. Patofisiologi artritis reumatoid melibatkan sel limfosit T yang memicu reaksi inflamasi pada cairan sinovial.2,3, 5, 6
Table 4.3 Penyakit Sistemik Terkait Dengan Sindrom Sjögren5
Artritis Reumatoid
Lupus Eritematosus Sistemik
Skleroderma
Mixed connective tissue disease
Sirosis bilier primer
Miositis
Vaskulitis
Tiroiditis
Hepatitis kronik aktif
Lupus eritematosus sistemik (systemic lupus erythematosus) (SLE) merupakan penyakit inlamasi autoimun kronis dengan etiologi yang belum diketahui serta manifestasi klinis, perjalanan penyakit dan prognosis yang sangat beragam. Faktor genetik, imunologik dan hormonal serta lingkungan diduga berperan dalam patofisiologi SLE. Kriteria SLE mengacu pada kriteria dari the
American College of Rheumbatology (ACR) revisi tahun 1997. Terkait dengan perjalanan penyakit SLE, maka diagnosis dini tidaklah mudah ditegakkan. SLE pada tahap awal, seringkali bermanifestasi sebagai penyakit lain misalnya artritis reumatoid, gelomerulonefritis, anemia, dermatitis dan sebagainya.7
Kelainan mata akibat Sindrom Sjögren pada mata adalah keratokonjungtivitis sicca. Kelainan ini terjadi akibat penurunan produksi kelenjar air mata dalam jangka panjang dan perubahan kualitas air mata. Gejala klinis berupa rasa seperti ada benda asing dimata, rasa panas seperti terbakar dan sakit dimata, tidak ada air mata, mata merah dan fotofobia. Menurunnya produksi air mata dapat merusak epitel kornea maupun konjungtiva, bila kondisi ini berlanjut, maka kornea maupun konjungtiva mendapat iritasi kronis. Iritasi kronis pada epitel kornea dan konjungtiva memberikan gambaran klinik keratokonjungtivitis sicca. Pada pemeriksaan terdapat pelebaran pembuluh darah didaerah konjungtiva, perikornea dan pembesaran kelenjar lakrimalis.4, 5
Gejala awal yang paling sering timbul di samping kelainan mata adalah mulut kering (xerostomia). Keluhan lain adalah kesulitan mengunyah dan menelan makanan, kesulitan mengunakan gigi bawah serta mulut rasa panas.
Pemeriksaan yang paling spesifik untuk kelenjar saliva pasien Sindroma Sjögren adalah biopsi. Fungsi kelenjar salivadapat dinilai dengan mengukur unstimulated salivary flow selama 5-10 menit. Keluhan xerostomia merupakan eksokrinopati pada kelenjar ludah yangmenimbulkan keluhan mulut kering karena menurunnya produksi kelenjar saliva. Akibat dari mulut kering ini sering pasien mengeluh kesulitan menelan makanan dan berbicara lama. Selain itu kepekaan lidah berkurang dalam merasakan makanan, gigi banyak yang mengalami karies. Pada pemeriksaan fisik didapatkan mukosa mulut yang kering dan sedikit kemerahan, atropi papila filiformis pada pangkal lidah, serta pembesaran kelenjar.2, 4
Kelainan kulit merupakan gejala ektraglandular yang paling sering dijumpai. Kulit kering dan gambaran vaskulitis merupakan keluhan yang sering dijumpai. Manifestasi vaskulitis pada kulit bisa mengenai pembuluh darah sedang maupun kecil. Vaskulitis sekitar 5 % dapat mengenai pembuluh darah sedang
maupun kecil dengan manifestasi klinik berbentuk purpura, urtikaria yang berulang,4, 5
Manifestasi pada paru yang paling menonjol yaitu gambaran penyakit bronkial dan bronkiolar dan saluran nafas kecil. Penyakit paru Intertisial lebih sering dijumpai pada Sindroma Sjögren Primer dengan gambaran patologi infiltrasi limfosit pada intersisial atau fibrosis yang berat. Adanya pembesaran kelenjar limfe yang parahiler yang sering menyerupai suatu limfoma (pseudolimfoma). Pada Sindroma Sjögren Sekunder, manifestasi parunya disebabkan oleh primer penyakit yang mendasari. 4, 5
Keterlibatan ginjal hanya sekitar 10%.Manifestasi tersering berupa kelainan tubulus dengan gejala kilnis dapat berupa hipofosfaturia, hipokalemia, hiperkalemia, asidosis tubular renal tipe distal. Manifestasi sering tidak jelas, dapat menimbulkan komplikasi batu kalsium dan gangguan fungsi ginjal. Gejala hipokalemia sering dijumpai dengan klinis kelemahan otot. Pada biopsi ginjal didapatkan infiltrasi limfosit pada jaringan interstisial.4
Manifestasi neurologi yaitu diakibatkan vaskulitis pada sistim syaraf dengan manifestasi klinik neuropati perifer. Kranial neuropati juga dapat dijumpai pada Sindroma Sjögren, biasanya mengenai serat saraf tunggal, misalnya neuropati trigeminal atau neuropati optik, neuropati sensorik merupakan komplikasi neurologi yang sering. 4, 5
Manifestasi gastrointestinal keluhan yang sering dijumpai adalah disfagia karena kekeringan daerah mulut dan esophagus, disamping itu dismotilitas esophagus akan menambah kesulitan proses menelan. Mual dan nyeri perut daerah epigastrium juga sering dijumpai. Biopsi mukosa lambung menunjukkan gastritis kronik atrofi k yang secara histopatologi didapatkan infiltrasi limfosit.5
V. Tes Diagnostik.
5.1 Tes Schimers
Tes ini digunakan untuk mengevaluasi produksi kelenjer air mata. Tes dilakukan dengan menggunakan kertas filter dengan panjang 30 mm, caranya kertas diletakan dikelopak mata bagian bawah dibiarkan selama 5 menit. Setelah 5
menit kemudian dilihat berapa panjang pembasahan air mata pada kertas filter, bila pembasahan kurang dari 5 mm dalam 5 menit maka tes positif.2
5.2 Rose Bengal Staining
Keratokonjungtivitis merupakan sequele pada kornea dan konjungtiva karena menurunnya air mata. Dengan pewarnaan Rose bengal yang menggunakan anilin, dapat mewarnai epitel kornea maupun konjungtiva. Tujuan dari pemeriksaan ini adalah untuk melihat defek epitel pada kornea dan konjungtiva.
Dengan pewarnaan ini keratokonjungtivitis sicca tampak sebagai keratitis puntata, bila dilihat dengan slit lamp. Tear film break up : tes ini dilakukan untuk melihat kecepatan pengisian flouresin pada kertas film.2
5.3 Sialometri
Sialometri adalah pengukuran kecepatan produksi kelenjar liur tanpa adanya rangsangan, baik untuk mengukur kelenjar parotis, submandibula, sublingual ataupun total produksi kelenjar liur. Pada Sindrom Sjögren menunjukan penurunan kecepatan sekresi.9
5.4 Biopsi
Biopsi kelenjar eksokrin minor memberikan gambaran yang sangat spesifik yaitu tampak gambaran infiltrasi limfosit yang dominan. Biopsi kelenjar saliva minor merupakan gold standar untuk diagnosis Sindrom Sjögren.10
VI. Penatalaksanaan Sindroma Sjögren
Tatalaksana Sindroma Sjögren meliputi tatalaksana akibat disfungsi sekresi kelenjar dimata dan mulut dan manifestasi ektraglandular. Prinsipnya hanyalah simtomatis menggantikan fungsi kelenjar eksokrin dengan memberikan lubrikasi. Pengobatan untuk mata meliputi penggunaan air mata buatan untuk siang hari dan salep mata untuk malam hari. Lubrikasi pada mata kering dengan tetes mata buatan membantu mengurangi gejala akibat sindroma mata kering.
Tetes mata yang mengandung steroid jangka panjang sebaiknya dihindari karena merangsang infeksi.5
Pengobatan kelainan dimulut akibat Sindroma Sjögren meliputi pengobatan dan pencegahan karies, mengurangi gejala dimulut, memperbaiki fungsi mulut. Pengobatan xerostomia sangat sulit sampai saat ini belum ada obat yang dapat untuk mengatasinya. Pada umumnya terapi ditujukan pada perawatan gigi, kebersihan mulut, merangsang kelenjar liur, memberi sintetik air liur. 5
VII. Kesimpulan
Sindroma Sjögren adalah penyakit autoimun yang menyebabkan disfungsi produksi kelenjer saliva dan lakrimalis yang selanjutnya mengakibatkan gejala dan komplikasi akibat disfungsi kelenjar tersebut.
Sindroma Sjögren terkadang sulit untuk didiagnosa. Suatu kriteria klasifikasi telah dibuat untuk membantu menegakkan diagnosis Sindroma Sjögren, yang menguraikan keluhan subjektif mata dan/atau mulut kering, tanda obyektif pada kelenjar okular dan/atau kelenjar saliva serta pemeriksaan reaktivitas autoimun.
Perbedaan antara sindroma Sjögren primer dan sekunder didapatkan berdasarkan definisi awal dari penyakit tersebut. Keluhan mata atau mulut kering tanpa disertai artritis reumatoid dan SLE disebut Sindroma Sjögren primer, sedangkan pasien dengan artritis reumatoid yang mengeluhkan mata atau mulut kering setelah keluhan nyeri sendi dan pada SLE mengeluhkan kelelahan, demam (tanpa bukti infeksi) serta penurunan berat badan disebut sebagai Sindroma Sjögren sekunder.
DAFTAR PUSTAKA
1. Kanski JJ, Bowling B. Clinical Ophthalmology A Systemic Approach. 7 th ed. Elsevier limited; 2011. Hlmn 124- 130.
2. Sobhanam MS, Elengickal TJ, Kiran MS, Sherubin JE.
Secondary Sjogren’s Syndrome Associated with Rheumatoid Arthritis: A Case Report.2015;2(3):1–4.
3. American Academy of Ophthalmology. Basic and Clinical Science Course : External Disease and Cornea. 2014- 2015 ed. American Academy of Ophthalmology. hlmn 44-53.
4. Sumariyono. Diagnosis dan tatalaksana Sindrom sjogren. Kumpulan makalah temu ilmiah Reumatologi.2008: hlmn 134-136.
5. Yuliasih. Sindrom sjogren. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam.jilid II edisi IV. Pusat Penerbitan IPD FKUI.2006:
hlmn 1193-1196.
6. Kasper D, Fauci A, Longo DL, Braunwald E. in Harrrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill Medical; 2005. Hlmn 1968-1993.
7. Perhimpunan reumatologi Indonesia, Diagnosis dan Pengelolaan Lupus Eritematosus Sistemik: 2011
8. Lanfranchi H, Schiødt M, Umehara H, Vivino F, Zhao Y, Dong Y, et al. American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjogren’s Syndrome: A Data- Driven , Expert Consensus Approach in the Sjogren’s International Collaborative Clinical Alliance Cohort. Am Coll Rheumatol. 2012: hlmn 475–87.
9. Tsifetaki N.Kitsos CA. Paschides. Oral Pilocarpin for the treatment of ocular symptoms in patient with Sjogren Syndrome. A randomized 12 weeks controlled Study.
Ann. Rheum. Dis.2003: hlmn 1204-1207
10. Price EJ. Venables PJ. Dry eyes and mouth syndrome, a subgroup of patient presenting with sicca symptoms.
Rheumatol. 2002: hlmn 416-425.
11. Casals MR. Tzioufas AG. Front J. Primary Sjogren Syndrome; new clinic and therapeutic concepts.
Ann.Rheum. Dis. 2005: hlmn 347-354.