Jurnal Incl Phenom Macrocycl Chem (2007) 57:173–177 DOI 10.1007/s10847-006-9200-4
ARTIKEL ASLI
Persiapan dan karakterisasi fisikokimia kompleks inklusi omeprazole:metil-beta-siklodekstrin dalam keadaan padat
Ana FigueirasakuLaura RibeiroakuIbu Teresa Vieiraaku Fransisco Veiga
Diterima: 15 Mei 2006 / Disetujui: 20 Oktober 2006 / Dipublikasikan online: 20 Januari 2007
-
Springer Sains+Bisnis Media BV 2007AbstrakDalam karya ini, kami mengilustrasikan kegunaan siklodekstrin, yaitu metil-B-siklodekstrin (MBCD), turunan amorf dan termetilasi dari bahan alam B-siklodekstrin (B CD), sebagai alat untuk membentuk kompleks inklusi dengan omeprazole (OME), obat yang sulit larut dalam air.
Sistem biner padat antara OME dan MBCD disiapkan secara eksperimental dalam stoikiometri 1:1 dengan teknik yang berbeda (pencampuran fisik, pengadonan, pengeringan semprot, dan pengeringan beku). Setelah itu, produk- produk ini dikarakterisasi dengan spektroskopi inframerah transformasi Fourier (FTIR); difraktometri sinar-X (XRPD), dan mikroskop elektron pemindaian (SEM). Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa metode pengeringan semprot dan pengeringan beku menghasilkan tingkat entitas amorf yang lebih tinggi, yang menunjukkan pembentukan kompleks inklusi antara OME dan MBCD.
Perkenalan
Mediator utama sekresi asam adalah H+/K+- ATPase.
Pompa ini unik untuk sel parietal dan sejumlah inhibitor spesifiknya telah dikembangkan. Senyawa yang tersedia termasuk dalam keluarga benzimidazol tersubstitusi:
omeprazole (OME), lansoprazole, pantoprazole, dan rabeprazole [1]. Di ruang asam sel parietal yang mensekresi, senyawa-senyawa ini diubah menjadi sulfonamida tiofilik atau asam sulfenat yang bereaksi terutama dengan residu Cys-813 di subunit katalitik H+/K
+- ATPase, yang penting untuk inaktivasi enzim [2]. OME, anggota utama penghambat pompa proton, telah digunakan secara luas untuk mengendalikan gangguan asam. Namun, kelemahan utama farmasi terutama terkait dengan ketidakstabilan fisikokimia terhadap panas, cahaya, dan media asam, bahkan dengan formulasi berlapis. Selain itu, kelarutan OME dalam air yang rendah (~0,4% pada suhu 25 -C) bertanggung jawab atas laju pelarutan yang rendah dan karenanya bioavailabilitas rendah [3]. Dalam beberapa tahun terakhir, untuk mengatasi keterbatasan stabilitas dan kelarutan obat, beberapa pendekatan telah diteliti.
Siklodekstrin (CD) telah banyak digunakan sebagai agen pengompleks untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas berbagai obat yang sukar larut dan labil. CD alami memiliki kelarutan air yang terbatas yang secara negatif mempengaruhi kelarutan air dari kompleks yang terbentuk. Untuk mengatasi masalah ini, gugus alkil, seperti hidroksialkil atau metil, pada gugus hidroksil bebas BCD diperkenalkan. Kemampuan kompleksasi turunan CD dimodifikasi secara signifikan sehubungan dengan induknya [4].
Oleh karena itu tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui kemampuan MBCD untuk menyertakan OME dan ke Kata KunciKompleks inklusi - Pengeringan beku - Metil-B-
siklodekstrin - Omeprazole - Pengeringan semprot
A. Figueiras - F. Veiga (&)
Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Coimbra, Coimbra 3000-295, Portugal surel: [email protected]
A. Figueiras - L. Ribeiro - F. Veiga Pusat Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Coimbra, Coimbra, Portugal
Gunung Vieira
Jurusan Teknik Mesin, Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Coimbra, Coimbra, Portugal
melakukan karakterisasi fisikokimia kompleks inklusi yang terbentuk dalam keadaan padat melalui spektroskopi inframerah transformasi Fourier (FTIR), difraktometri sinar-X (XRPD), dan mikroskop elektron pemindaian (SEM).
dikeringkan dengan semprotan di LabPlant SD-05, dengan kondisi berikut: suhu masuk 102 -C, suhu keluar 60–65 -C, laju aliran larutan 400 ml/jam, laju aliran udara 40–50 m3/jam dan tekanan udara atomisasi 1,0–1,1 bar.5 ].
Produk biner liofilisasi (LPh) Bahan dan metode
Jumlah M yang sesuaiBCD dilarutkan ke dalam larutan air basa (pH = 10 ± 0,1). Setelah itu, OME ditambahkan ke dalam larutan ini sambil diaduk, sesuai dengan stoikiometri 1:1. Pengadukan larutan dipertahankan selama 24/48 jam.
Selanjutnya, larutan bening yang dihasilkan dibekukan dengan cara direndam dalam etanol pada suhu -50 -C (Shell Freezer, Labconco, Freezone)-model 79490) dan kemudian larutan beku dikeringkan dalam keadaan beku-kering dalam pengering beku (peralatan Lyph-lock 6, Labconco) selama 72 jam.
Serbuk yang diperoleh diayak (63–160akum) dan kandungan obatnya ditentukan dengan uji UV pada 305,5 nm.
Bahan kimia
Metil-beta-siklodekstrin, MBCD (Lot 768240; MW = 1190 dan tingkat substitusi rata-rata, DS = 0,5) merupakan hadiah dari Roquette (Lestrem, Prancis) dan OME (Lot 18104; MW = 345,42) disumbangkan oleh Belmac Laboratory, SA (Barcelona, Spanyol). Semua bahan kimia dan pelarut lainnya bermutu analitis.
Persiapan sistem biner padat
Persiapan OME:MBSistem padat CD dilakukan dalam rasio molar 1:1 dengan pengadukan, pengeringan semprot, dan pengeringan beku. Campuran fisik disiapkan sebagai referensi untuk melakukan evaluasi komparatif dengan kompleks inklusi padat.
Difraksi serbuk sinar-X (XRPD)
Pola difraksi serbuk sinar-X OME, MBSistem CD dan biner (PM dan kompleks inklusi) diperoleh pada suhu kamar dengan sistem difraktometer Philips X'Pert, model PW 3040/00 yang dilengkapi dengan Co sebagai bahan anoda dan monokromator grafit menggunakan tegangan 40 kV dan arus 35 mA. Difraktogram direkam dalam 2Hkisaran sudut antara 5 dan 50- dan parameter proses ditetapkan pada: ukuran langkah pemindaian 0,025 (2H);waktu langkah pemindaian 1,25 detik; dan waktu akuisisi 1 jam.
Campuran biner fisik (PM)
PM disiapkan dengan pencampuran homogen dalam mortar yang sebelumnya diayak (63–160akufraksi
granulometri saringan m) dan OME tertimbang dan MBCD.
Produk biner yang diremas (KN)
MBCD dibasahi dalam mortar keramik dengan larutan air basa dengan pH 10 ± 0,1 hingga diperoleh pasta (sekitar 30% dari berat total). Jumlah OME yang dibutuhkan kemudian ditambahkan perlahan dan bubur diremas selama sekitar 45 menit. Selama proses ini, volume larutan air basa yang sesuai ditambahkan untuk mempertahankan konsistensi yang sesuai dan untuk menghindari degradasi OME. Produk akhir kemudian dibiarkan mencapai
kesetimbangan pada suhu ruangan selama 48 jam terlindung dari cahaya.
Mikroskop elektron pemindaian (SEM)
Morfologi permukaan bahan baku dan sistem biner (PM dan kompleks inklusi) diperiksa menggunakan mikroskop elektron pemindaian (Jeol, JSM 5310, Tokyo, Jepang). Sampel dipasang pada potongan kuningan menggunakan pita perekat dua sisi dan kemudian dibuat konduktif secara elektrik dengan melapisinya dalam ruang hampa dengan lapisan tipis tembaga. Foto diambil dengan kamera Pentax (model MZ-10) pada tegangan eksitasi 10 KV dan faktor perbesaran 500 dan 3500.
Produk biner kering semprot (SD)
Jumlah OME dan M yang ekuimolarBCD dilarutkan dalam etanol dan larutan air basa (pH = 10 ± 0,1).
Kedua larutan dicampur dan diaduk selama 24/48 jam, dengan pH larutan disesuaikan selama proses untuk menghindari kemungkinan degradasi OME.
Larutan selanjutnya
Spektroskopi inframerah transformasi Fourier (FTIR)
AKU, MBSpektrum kompleks CD, PM dan inklusi direkam menggunakan spektrometer Jasco FT/IR-420 yang dikaitkan dengan refleksi horizontal ATR (MiracleWaktu Standar, PIKE Technologies). Akuisisi spektrum dilakukan
dibentuk langsung dalam sampel bubuk dengan penerapan 16 pemindaian pada resolusi 4 cm–1di atas kisaran 4000– 400 cm–1.
difraktogram PM dihasilkan dari kombinasi
komponen yang dianalisis secara terpisah, dengan penurunan intensitas puncak difraksi yang nyata, yang dapat dikaitkan dengan karakter amorf CD ini dan pengurangan ukuran partikel selama persiapan PM. Sistem KN menunjukkan pola difraksi yang sangat mirip dengan PM. Namun, intensitas puncak difraksinya lebih rendah dan tumpang tindih antara beberapa OME dan MBPuncak CD juga diamati. Fakta ini dapat dijelaskan oleh adanya interaksi timbal balik dalam keadaan padat antara host dan guest. OME:M BSistem CD SD dan LPh menunjukkan karakter amorf yang lengkap, menunjukkan perilaku datar khas yang menegaskan kemampuan kuat pembawa amorf MB CD untuk menginduksi amorfisasi obat [6]. Di sisi lain, hilangnya keadaan kristalinitas dapat menjadi
konsekuensi dari proses liofilisasi dan karena itu data sinar-X tidak dapat membedakan apakah produk LPh yang diperoleh adalah kompleks inklusi sejati atau campuran terdispersi homogen dari komponen amorf [7]. Namun, dalam kasus OME:MBSistem CD SD kita dapat mengamati pola difraksi yang sepenuhnya menyebar, yang menunjukkan sifat amorfnya. Perilaku ini dapat dikaitkan dengan interaksi antara OME dan MBCD menunjukkan adanya fase padat baru di mana kemungkinan pembentukan senyawa inklusi direnungkan [7].
Akhirnya, dapat diamati bahwa intensitas puncak menurun dalam urutan berikut: Sistem PM > KN > SD
> LPh yang menguatkan hasil laporan sebelumnya.
Hasil
Difraksi serbuk sinar-X (XRPD)
Difraktogram serbuk sinar-X dari komponen murni (OME dan MBCD), PM dan kompleks inklusi, ditunjukkan pada Gambar.1dan intensitas puncak disajikan pada Tabel1 Pola XRPD dari OME menunjukkan beberapa puncak difraksi yang menunjukkan karakter kristalnya, sedangkan pola berongga terekam untuk MBCD yang membentuk keadaan amorfnya. Dengan
membandingkan pola difraksi komponen murni dengan PM, dapat diamati bahwa
DATANG
MβCD
Mikroskop elektron pemindaian (SEM) PM
Foto mikro SEM OME, MBCD dan OME:MBSistem CD (PM dan kompleks inklusi) dilaporkan dalam Gambar.2OME ditandai dengan bentuk kristal yang teratur sedangkan MBCD terdiri dari partikel bulat amorf [8]. OME:MBCD PM menunjukkan adanya kristal kecil OME yang melekat pada permukaan partikel CD. Fakta ini menunjukkan tidak adanya interaksi nyata antara kedua spesies dalam keadaan padat. Dalam produk KN, dimungkinkan untuk membedakan kristal OME yang menggumpal pada permukaan partikel CD yang telah kehilangan bentuk aslinya dan perubahan drastis dalam aspek MBPartikel CD diamati. Sampel SD menunjukkan morfologi khas sediaan yang umumnya diperoleh dengan metode ini, partikel bulat berukuran sangat kecil dengan
kecenderungan tinggi untuk mengalami agregasi [3], yang berbeda dari bahan baku. Akhirnya, produk LPh tampaknya memiliki struktur yang kurang kristal dengan penampilan yang lembut, halus dan lagi, kristal tunggal
KN
SD
LPh
10 20 30 40 50
2θ(aku)
Gbr. 1Difraktogram sinar-X OME:MBKompleks inklusi CD. Omeprazole (OME), metil-beta-siklodekstrin (MBSistem CD), campuran fisik (PM), diremas (KN), dikeringkan dengan semprotan (SD) dan dikeringkan dalam suhu dingin (LPh)
Tabel 1Intensitas puncak OME dalam pola XRPD OME-MB
Sistem biner CD
dari satu fase [5]. Meskipun teknik ini tidak konklusif
untuk menilai keberadaan senyawa inklusi sejati dalam keadaan padat, namun dapat berguna untuk membuktikan homogenitas fase padat [3].
2H DATANG MASIH:MBCD
MF Bahasa Inggris MLX SD LPh
12.813 14.288
22.912 orang 27.713 orang
29.838
tahun 1785
3429
tahun 1608 tahun 2573 tahun 1449
691842 604553 408
669790 581538 398
470500 556339 305
393417 469266 269
Spektroskopi inframerah transformasi Fourier (FTIR)
Spektrum inframerah dari sampel yang berbeda (OME, MB CD, OME:MBCD PM dan kompleks inklusi) disajikan dalam Gambar.3Pada spektrum FTIR, vibrasi ikatan regangan C = C–N dan S–C = N (1626,7 cm–1) dan Ar–C–O–CH3getaran (1203,4 cm–1) disertai dengan pita resonansi pada 1075 cm–1 digunakan untuk menilai interaksi antara MBCD dan molekul tamu (OME) dalam keadaan padat [3]. Kita dapat mengamati bahwa intensitas kedua pita menurun ketika membandingkan spektrum yang direkam pada OME:MB Kompleks CD (KN, SD dan LPh) dengan kompleks produk PM. Intensitas dan amplitudo pergeseran yang diverifikasi pada pita-pita ini berada dalam rentang berikut: PM > KN >
SD - LPh. Dalam sistem SD dan LPh, dapat diamati bahwa pita-pita ini hampir menghilang, mungkin karena pembatasan getaran yang terkait dengan proses kompleksasi. Pita
Omeprazole (OME), metil-beta-siklodekstrin (MBSistem CD), campuran fisik (PM), diremas (KN), dikeringkan dengan semprotan (SD) dan dikeringkan dalam suhu dingin (LPh)
komponen-komponennya masih belum bisa dibedakan [ 9]. Dapat disimpulkan bahwa perubahan produk KN jika dibandingkan dengan PM disebabkan oleh pengaruh metode preparasi pada MBPartikel CD dan bukan karena interaksi antara kedua komponen [10]. Di sisi lain, perubahan drastis bentuk dan aspek partikel dalam produk SD dan LPh, yang menguatkan pembentukan fase padat baru, bisa jadi merupakan konsekuensi sederhana dari perubahan habitus kristal dalam sistem tersebut atau mungkin mendukung bukti keberadaan
Gambar 2Memindai mikrofoto elektron omeprazol (A),metil- betasiklodekstrin (B),
MASIH:MBCampuran fisik CD (C),MASIH:M BCD diremas (D),dikeringkan dalam suhu dingin (E) dan dikeringkan dengan semprotan (F)sistem
DATANG
bioavailabilitas) molekul tamu (OME). Modifikasi tersebut dapat berdampak signifikan pada efek biologis obat. Oleh karena itu, penelitian sedang dilakukan untuk mengevaluasi potensi efek biofarmasi OME:MBProduk CD pada sistem pengiriman obat baru.
MβCD
Ucapan Terima KasihPenelitian ini didukung secara finansial oleh hibah (Praxis SFRH/BD/19175/2004) dari FCT (Fundação para a Ciência ea Tecnologia, Portugal). Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Margarida Henriques atas bantuannya dalam akuisisi XRPD dan SEM (Instituto Pedro Nunes, Coimbra), Belmac Laboratory, SA (Barcelona, Spanyol) atas sumbangan dari OME dan Roquette (Lestrem, Prancis) atas dukungan mereka dalam menyediakanBCD dan MBCD.
PM
KN
SD
Referensi
1. Rosenblatt KM, Bunjes H., Seeling A., Oelschlãger H.:
Investigasi tentang perilaku termal omeprazole dan sulfoksida lainnya. Pharmazie,60,503–507 (2005).
2. Biswas K., Bandypadhyay U., Chattopadhyay I., Varadaraj A., Ali E., Banerjee RK: Peran antioksidan dan antiapoptotik baru omeprazole untuk menghambat tukak lambung melalui pembersihan radikal hidroksil. Jurnal Kimia Biologi.
10993–11001 (2003).
3. Arias MJ, Moyano JR, Muñoz P., Ginés JM, Justo A., Giordano F.: Studi omeprazole-C-Kompleksasi siklodekstrin dalam keadaan padat. Pengembangan Obat dan Farmasi Industri 26 tahunhal. 253–259 (2000).
4. Ventura CA, Giannone I., Musumeci T., Pignatello R., Ragni L., Landolfi C., Milanese C., Paolino D., Puglisi G.:
Karakterisasi fisika-kimia disoksaril dimetil- B-kompleks inklusi siklodekstrin dan studi permeasi in vitro. Jurnal Kimia Medis Eropa41, hal. 233–240 (2006).
5. Ribeiro LSS, Ferreira DC, Veiga FJB: Investigasi fisikokimia efek polimer yang larut dalam air pada kompleksasi vinpocetine denganB-siklodekstrin dan turunan sulfobutil eternya dalam bentuk larutan dan padatan. Jurnal Ilmu Farmasi Eropa.20 tahunhal. 253–266 (2003).
6. Rao VM, Haslam JL, Stella VJ: Pelepasan terkontrol dan lengkap dari model obat yang sulit larut dalam air,
prednisolon, dari tablet matriks hidroksipropil metilselulosa menggunakan (SBE)7 juta-B-siklodekstrin sebagai zat pelarut.
Jurnal Ilmu Farmasi.90,807–816 (2001).
7. Moyano JR, Ginés JM, Arias MJ, Rabasco AM: Studi karakteristik pelarutan oxazepam melalui kompleksasi denganB-siklodekstrin. Jurnal Farmasi Internasional.114, 95–102 (1995).
8. Mura P., Zerrouk N., Faucci MT, Mastrelli F., Chemtob C.: Studi perbandingan kompleksasi ibuproxam dengan amorfB-turunan siklodekstrin dalam larutan dan dalam bentuk padat. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.54,181–191 (2002).
9. Marzocchi L., Moyano JR, Muñoz P., Arias MJ, Giordano F.: Status terkini kompleksasi penghambat pompa proton ATP-ase dengan siklodekstrin. Jurnal Biologi Armenia Edisi khusus: Siklodekstrin. 176–193 (2001).
10. Fernandes CM, Vieira MT, Veiga FJB: Karakterisasi
fisikokimia dan perilaku pelarutan in vitro senyawa inklusi nikardipin-siklodekstrin. European Journal of
Pharmaceutical Science.15 tahun79–88 (2002).
LPh
tahun 1600 tahun 1400 tahun 1200 1000
cm-1
Gambar 3Spektrum FTIR (dalam absorbansi) OME:MBKompleks inklusi CD. Omeprazole (OME), metil-beta-siklodekstrin (MBSistem CD), campuran fisik (PM), diremas (KN), dikeringkan dengan semprotan (SD) dan dikeringkan dalam suhu dingin (LPh)
diposisikan pada 1203,4 cm
–1berhubungan dengan getaran lentur dari gugus metoksi OME dan perilakunya dapat dipahami dengan terjadinya pembatasan karena inklusi dalam rongga MBCD.
Hasil ini juga didukung oleh
1Percobaan H-NMR sedang dipublikasikan.
Kesimpulan
SEM, spektroskopi FTIR dan difraktometri XRPD telah digunakan untuk mempelajari kompleks inklusi yang terbentuk antara OME dan M.BCD dalam fase padat.
Perubahan yang luar biasa terdeteksi dalam semua metode karakterisasi, yang menunjukkan pembentukan fase padat baru yang menjanjikan, beberapa di antaranya dalam keadaan amorf, yang memungkinkan kesimpulan bukti kuat pembentukan kompleks inklusi biner antara OME dan MBCD, khususnya untuk sistem SD dan LPh.