TABLET LEPAS LAMBAT
Pramulani Mulya lestari
Pengertian
Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik yang diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu dalam sekali pemberian.
Tujuan utama dari pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.
Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat
Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah
Mengurangi frekuensi pemberian
Durasi efek terapi yang diinginkan lebih panjang
Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien
Mengurangi efek samping yang merugikan
Mengurangi biaya pemeliharaan Kesehatan
Kerugian bentuk sediaan lepas lambat
Kemungkinan terjadinya kegagalan sistem lepas lambat sehingga kandungan bahan aktif yang relatif tinggi dilepas sekaligus (dose dumping)
Lebih sulit penanganan penderita apabila terjadi kasus keracunan atau alergi obat, karena kandungan bahan aktif yang relatif tinggi
Ukuran tablet kemungkinan lebih besar sehingga menyulitkan untuk ditelan
Harga obat biasanya lebih mahal karena biaya pengembangan dan produksi yang relatif lebih tinggi
Mekanisme lepas lambat
Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0
Yaitu kecepatan pelepasan obat yang tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat
Dc/dt = Kr0 atau dm/dt = Kr 0
Sulit untuk mencapai pelepasan obat yang konstan yang sering terjadi adalah pelepasan orde 1
Untuk memperoleh orde 0 dapat dilakukan modifikasi pelepsan
Difusi
proses perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah
hukum pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas membran sebanding dengan penurunan konsentrasi di luar membran difusi
𝐽 = −𝐷 𝑑𝑐 𝑑𝑥 J = fluks obat
D = koefisien difusi C = konsentrasi x = jarak
Jika polimer tidak larut air( maka kelarutan obat dalam membran merupakan factor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran.
Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air( sebagian polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.
Pelepasan obat melintasi membran polimer tidak larut air
Pelepasan obat melintasi membran polimer larut air
Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukankecepatan pelepasan obat
kontrol disolusi dari pelepasan obat melalui ketebalan dan
kecepatan disolusi barrier membran salut
Kontrol disolusi pelepasan obat melalui erosi inti polimer atau salut polimer
Osmosis
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet( partikel atau larutan obat) membolehkan pembentukan perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obatyang diperlama
Faktor penentu mekanisme ini adalah kemampuan larutan obat menarik air melalui membran semipermeabel dengan cara osmosis. Karena larutan obat terkandung dalam sistem yang cukup rigid( larutan obat tersebut dapatdipompa keluar dari tablet atau partikel pada tetapan kecepatan yang terkendali.
Jika lubang yang diciptakan pada permukaan salut kecil maka aktivitas obat dapat dipertahankan selama waktu tertentu
Jenis sediaan lepas lambat
Tablet matrik
Dalam sistem matriks (obat dicampur dengan polimer dalam keadaan kering
Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi polimer yang digunakan
Konsep sistem matriks terutama sesuai untuk obat-obat dosis rendah
Eksipien bersifat hidrofilik maupun hidrofobik dapat ditambahkan untuk mempengaruhi profil pelepasan obat melalui cara difusi atau erosi
Contoh polimer yang digunakan dalam system matriks misalnya Eudragit RS 100 (10- 50%)
Pembuatan dapat menggunakan metode kempa langsung & granulasi basah (digunakan untuk zat aktif dosis tinggi dan yang larut cepat dalam air)
swelling-controlled devices monolithic devices
Propil pelepasan tablet dipiridamol dengan hidrofilik HPMC
Profil pelepasan tablet ibuprofen
➢ Pelepasan zat aktif dari tablet matriks dalam cairan lambung mula-mula terjadi difusi melalui pori
dimana secara bertahap tablet tererosi dan selanjutnya hancur perlahan-lahan
➢ Faktor yang mempengaruhi kecepatan pelepasan obat adalah ukuran partikel dosis kelarutan oba, jenis dan konsentrasi matriks, porositas dan perilaku penghancuran tablet
Eksipien yang digunakan pada tablet matriks
Inert dan tidak larut
Contoh : Polietilenglikol, kopolimer metil akrilat-metakrilat etilselulosa
Erosif dan tidak larut
Contoh : lemak karnauba- stearilalkohol, as.stearate, PEG-lemak kastor, PEG monostearate trigliserida
Hidrofilik
Contoh : Metilselulosa, HEC, HPMC, Na. CMC, karboksipolimetilen, galaktomanosa, Na alginat
Sediaan partikel ganda (multiparticulate dosage form)
Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak satuan individual yang disebut subunit.
Sepanjang obat yang tidak terlarut masih ada dalam inti maka pelepasan obat akan
berlangsung pada kecepatan tetap mengikuti reaksi orde 0. Setelah seluruh obat terlarut maka kecepatan pelepasan akan berubah ke orde 1.
Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan ketersediaan hayati dan pelepasan obat sesuai yang diinginkan
Contoh polimer yang digunakan : golongan metakrilat, eudragit NE 30D, eudragit RL 30D, eudragit RS 30D
mikroenkapsulasi
proses di mana partikel-partikel kecil atau tetesan-tetesan yang diselimuti oleh salut homogen (mikrokapsul) atau dengan matrik polimer
(mikrosfer)
Jika partikel-partikel bersalut dicetak menjadi tablet, maka sejumlah salut akan robek atau retak selama proses pencetakan
Akan tetapi kerusakan film ini dengan segera membentuk struktur matriks yang berperan memperlambat pelepasan obat.
Jika film cukup stabil dan fleksibel serta gaya mekanik yang dipaparkan pada partikel-partikel bersalut dikurangi dengan menambahkan pengisi, pengikat dan penghancur maka partikel bersalut tersebut dapat dicetak menjadi tablet lepas lambat.
Memerlukan pengaturan yang teliti tentang parameter fisikokimia dari bahan inti, formulasi salut dan eksipien untuk tablet
Mekanisme pelepasan obat dengan reservoir devise
Mekanisme pelepasan obat dari polimer degredable
Perhitungan dosis
Secara umum dosis dalam sediaan lepas lambat terdiri dari :
Dosis inisial (Di)
Dosis pemeliharaan (Dm)
kel : tetapan kecepatan eliminasi obat
Tp : Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum dalam darah BD : Konsentrasi terapetik
DB : Dosis tunggal yang harus tersedia dalam darah Kr1 : konstanta pembebasan dari fase depot
DOSIS TOTAL = Di + Dm
Zat aktif yang ideal digunakan untuk lepas lambat
ZA yang memiliki laju absorbsi dan ekskresi sedikit tinggi,
ZA yang dosisnya relatif kecil
ZA yang tidak merata diabsorbsi dari saluran cerna
ZA yang digunakan untuk mengobati keadaan yang kronik daripada yang akut
Tipe Sediaan Lepas Lambat
Extended release drug products
Sustained release
Sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapi awal obat (loading dose) secara tepat yang diikuti pelepasan obat yang lebih lambat dan konstan
Kecepatan pelepasan obat dirancang sedemikian rupa agar jumlah obat yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan
Keunggulannya adalah dihasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian dosis
Prolonged action
Prolonged action dirancang untuk melepaskan obat secara lambat dan memberi suatu cadangan obat secara terus-menerus selama selang waktu yang panjang, mencegah absorbsi yang sangat cepat, yang dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma yang sangat tinggi
Controlled Release
Controlled release menunjukkan bahwa penglepasan obat dari bentuk sediaan terjadi sesuai dengan yang direncanakan, dapat diramalkan dan lebih lambat dari biasanya
Delayed release drug products
Repeat action
Bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan suatu dosis obat pada permulaan dan dosis kedua pada waktu berikutnya, bahkan beberapa produk
mempunyai bagian ketiga yaitu dosis yang baru dilepaskan setelah bagian kedua dilepaskan. Pelepasan yang berurutan ini diatur oleh suatu “time barier” atau enteric coating
A : konvensional
B : sustained release
C : Prolonged Action
sifat fisika kimia yang berpengaruh
dalam pembuatan sediaan lepas lambat
Dosis
Produk oral yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan
dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima sebagai produk oral.
Kelarutan
Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml. Obat yang kelarutannya tergantung pda pH fisiologis akan menimbulkan masalah yang lain karena variasi pH pada saluran cerna dapat mempengaruhi kecepatan disolusinya
Koefisien Partisi
Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu menembus
membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.
Stabilitas obat
Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat.
Ukuran molekul
Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan sulit dibuat sediaan lepas lambat
sifat biologis yang perlu diperhatikan
dalam pembuatan sediaan lepas lambat
Absorbsi
Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat
Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam
Volume Distribusi
Obat dengan volume distribusi yang tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk sediaan lepas lambat
Durasi
Obat dengan waktu paruh pendek dan dosis besar tidak cocok untuk sediaan lepas lambat
Obat dengan waktu paruh yang panjang dengan sendirinya akan dapat
mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat
Indeks terapetik
Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah.
Sediaan lepas lambat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya
Metode Formulasi Sediaan Lepas Lambat
Penyalutan
Penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan
Penyalutan serbuk bahan aktif dapat dilakukan dengan metode mikroenkapsulasi
Sistem matriks
dengan mencampurkan bahan obat yang akan dibuat sediaan lepas lambat, digabungkan dengan bahan lemak atau bahan selulosa, kemudian diproses menjadi granul yang dapat dimasukkan dalam kapsul atau ditablet
Pembentukan Kompleks
Bahan obat tertentu jika dikombinasi secara kimia dengan zat kimia tertentu lainnya
membentuk senyawa kompleks kimiawi, yang mungkin hanya larut secara perlahan-lahan dalam cairan tubuh, hal ini tergantung pada pH sekitarnya
Sistem Membran Terkontrol
Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan.
Berbeda dengan sistem matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang