口腔病理の一般性と特殊性：顎骨腫瘍の臨床病理学的特

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Title 口腔病理の一般性と特殊性：顎骨腫瘍の臨床病理学的特

徴について

Author(s) 佐々木, 文

Journal 歯科学報, 122(4): 404‑413

URL http://doi.org/10.15041/tdcgakuho.122.404 Right

Description

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はじめに

口腔病理とは口腔領域全般の疾患を対象としている。この中で口腔領域に特有なのは「歯」に関わる疾患，すなわち歯原性腫瘍や歯原性嚢胞ぐらいで，

他の大部分の疾患は全身の他の領域に認められるものと共通している。例えば，口腔内の舌や歯肉などに生じる代表的腫瘍の扁平上皮癌は，口腔と近接する副鼻腔，咽頭や喉頭の他にも食道，肺，皮膚，子宮頸部においても一般的な腫瘍である。骨軟部腫瘍については，疾患によってそれぞれ特有な好発部位があり，全身すべての部位に等しく起こるものではない。したがって頭頸部領域を好発部位としている腫瘍もある一方で逆にごく稀にしか認められない腫瘍も存在する。本稿では顎骨腫瘍の臨床病理学的特徴について筆者らの検討した骨肉腫の例を中心に私見を交えて紹介したい。

軟骨形成性腫瘍

軟骨形成性腫瘍で最も頻度の高い疾患は骨軟骨腫である。骨軟骨腫は骨組織が骨外にキノコ状に突出する形態を示し，表面は硝子軟骨で覆われ，内部の髄腔は腫瘍発生部の骨と交通している。軟骨内骨化で形成される骨の成長板軟骨に腫瘍の起源があると考えられており，膜内性骨化で形成される顎骨では下顎突起以外には形成されない。良性腫瘍であるが，１〜５％に二次性軟骨肉腫が生じる。EXT1またはEXT2の遺伝子変異が知られている。

内軟骨腫も比較的頻度の高い軟骨腫瘍である。髄内に結節状の硝子軟骨が形成される。手足の小骨に好発する腫瘍であり，骨軟骨腫と同様に顎骨には下顎関節突起以外の部位にはまず生じず極めて稀である。皮質骨髄腔への浸潤性増殖はみられず，画像診断や病理診断で後に述べる軟骨肉腫グレード１との鑑別点となる。IDH1およびIDH2の遺伝子変異が知られている。

滑膜軟骨腫症は関節近傍の軟部組織に組織学的には良性の硝子軟骨結節多数形成される疾患で，

WHO 分類第５版（２０２０年）では局所侵襲性腫瘍とされている^１）。６０〜７０％は膝関節近傍に発生するが，顎関節近傍にも稀ながら生ずることがある^２）。 IDH1およびIDH2の遺伝子変異はみられない。

軟骨肉腫は内軟骨腫と共通のIDH1およびIDH2 遺伝子異常を有する悪性軟骨形成性腫瘍で，基本的には中高年に発生する。従来グレード１〜３に分類されていたが，WHO 分類第５版では，グレード１軟骨肉腫は局所侵襲性の異型軟骨性腫瘍として独立して記載された^１）。軟骨肉腫の組織像は，グレード１では異型硝子軟骨の分葉状増殖を認める。グレード２では，オープンクロマチンパターン（核が腫大しすりガラス状にみえる），二核化，細胞の紡錘形変化，基質の粘液変性が認められ，グレード３では多形性や核分裂像が目立ってくる。異型の弱い軟骨肉腫グレード１と内軟骨腫の組織像は類似しており，特に小さい生検組織においては発生部位や年齢，画像所見などを考慮せずに病理組織像のみで診断することは難しい場合がある。通常型の軟骨肉腫は頭蓋底以外の頭頸部発生は極めて稀とされている。L. L. de Souza らは２２４例の顎骨軟骨肉腫をレヴューし，そのうちの４５．５％が通常型の軟骨肉腫，

３６．２％が後述する間葉性軟骨肉腫と報告してい

口腔病理の一般性と特殊性：顎骨腫瘍の臨床病理学的特徴について

佐々木文

東京歯科大学市川総合病院臨床検査科

キーワード：顎骨腫瘍，骨肉腫，傍骨性骨肉腫

（２０２２年８月２３日受付，２０２２年９月９日受理）

http : //doi.org/１０.１５０４１/tdcgakuho.１２２.４０４連絡先：〒２７２‐８５１３千葉県市川市菅野５−１１−１３

東京歯科大学市川総合病院臨床検査科佐々木文４０４

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る^３）。ただし，この報告では発生年齢が通常の軟骨肉腫と異なり２０代にピークがある。論文中に組織写真がないため判断が難しいものの軟骨芽細胞型骨肉腫症例が少なからず混在している可能性も否定できない。

間葉性軟骨肉腫は，軟骨肉腫の特殊型で軟骨肉腫全体の３％以下と極めて稀な腫瘍である。形態的には分化の低い，いわゆる小型円形細胞腫瘍成分と分化した硝子軟骨成分の二相性を特徴とする（図１）。小型円形細胞腫瘍成分は形態的に滑膜肉腫や Ewing 肉腫などとの鑑別を要し，免疫染色所見も非特異的であるため小さな生検組織で硝子軟骨成分が含まれない場合は診断が困難である。IDH1，

IDH2の変異はなくHEY1-NCOA2の融合遺伝子が認められる。臨床的にも一般的な軟骨肉腫と異なって２０〜３０代に起こり，興味深いことに，これまで述べてきた多くの軟骨形成性腫瘍と異なり頭頸部，特に顎骨に好発するのが特徴である^４）。

このほかに軟骨形成性腫瘍には軟骨芽細胞腫や明細胞軟骨肉腫などがあるが，いずれも顎骨発生は極めて稀であるため割愛する。

骨形成性腫瘍

良性骨腫瘍である骨腫は骨表面に生じる層板骨・

皮質骨からなる隆起で，単発のこともあればAPC 遺伝子変異を背景にもつ Gardner 症候群の徴候の一つとして多発することもある。基本的には膜内性骨化で形成される骨に生じ，顎骨は好発部位の一つである。

類骨骨腫は比較的頻度の高い良性骨腫瘍である。

小児〜思春期に好発し，男性に多い。通常２cm 以下と小さく，皮質骨内にナイダスと呼ばれる境界明瞭な類骨の形成を特徴とする。長幹骨に好発し，顎骨発生は１％程度と稀である^５）。

骨芽細胞腫は組織学的には類骨骨腫と類似しているが，通常２cm 以上である。類骨骨腫より高い１０

図１間葉性軟骨肉腫

Ａ：１０代女性下顎骨の間葉性軟骨肉腫切除例。Ｂ：Ａの割面。化学療法後のため腫瘍の大部分が消失しているが，白色調で光沢のある軟骨様組織が残存している。Ｃ：間葉性軟骨肉腫の組織像

（Ａ，Ｂとは別症例）。小型円形細胞腫瘍成分（左上）と硝子軟骨成分（右下）の二相性がみられ，その境界は明瞭である。Ｄ：小型円形細胞腫瘍成分。核細胞質比の高い円形細胞の密な増殖を認める。

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〜３０代に好発し，やはり男性に多い。生物学的には良性であるが局所侵襲性の増殖様式をとる。異型が目立つと後述の骨肉腫と鑑別が難しいこともある。

顎骨発生は骨芽細胞腫全体の１５％程度とされるが，

骨芽細胞腫自体が骨腫瘍全体の１％程度と稀であるためその数は少ない^６）。

骨肉腫の定義は骨内に生じる骨を形成する悪性腫瘍である^１）。国内では年間２００〜３００例程度の稀少疾患で，１０代に好発し，男性にやや多く，好発部位は長管骨骨幹端（骨幹と骨端の間の領域）である。骨肉腫には多彩な遺伝子異常が報告されているものの特異的な染色体転座などは知られていない。放射線照射や Paget 病などの良性骨疾患に続発して二次性骨肉腫が生じることがあり，高齢者の骨肉腫はその多くが二次性である。骨肉腫の組織像は多様であるが，最も頻度が高いのは骨芽細胞型骨肉腫で，異型細胞がレース状の類骨を形成するのが特徴である

（図２A）。次に多いのが軟骨芽細胞型骨肉腫で，

腫瘍細胞が軟骨様基質を形成するのが特徴である

（図２B）。この軟骨芽細胞型骨肉腫はグレード３軟骨肉腫と組織像が似ているが，軟骨肉腫は一般的に中高年に多く，骨肉腫とは好発年齢が異なるため通常は鑑別に迷うことは少ない。

骨肉腫には悪性度が通常の骨肉腫より低い特殊型があり，その一つが傍骨性骨肉腫で全骨肉腫の５〜

６％を占める^７，^８）。この腫瘍は骨表面に隆起した病変を形成するのが特徴で，発症年齢は通常型骨肉腫より高い３０歳代に多く，やや女性優位，好発部位は脛骨近位や上腕骨近位である。完全切除すれば一般的に予後良好であるが，１５〜４６％に初発時，あるいは再発時により悪性度の高い，しばしば骨への分化の乏しい腫瘍に形質転換（脱分化）することがある^７）。１２番染色体の長腕に遺伝子増幅があり，この領域に

あるMDM2およびCDK4の遺伝子増幅を Fluores- cence in situ hybridization（FISH）法で証明することや免疫染色で MDM２および CDK４の過剰発

図２骨肉腫の組織像

Ａ：骨芽細胞型骨肉腫。腫瘍細胞の異型は強く，レース状の類骨（図のピンク色の部分）が特徴的である。Ｂ：軟骨芽細胞型骨肉腫。核の大小不同，多形性の目立つ異型細胞が軟骨様基質を伴って増殖している。Ｃ：傍骨性骨肉腫。膠原線維性間質中に異型に乏しい紡錘形細胞の増殖を認める。Ｄ：傍骨性骨肉腫。成熟した線維骨が形成されている。本腫瘍の線維骨はしばしば平行に走行するのが特徴である。

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現を示すことが病理診断の一助となる^９）。組織像は膠原線維性基質中に紡錘形腫瘍細胞が増殖し，腫瘍細胞の異型は非常に弱く，細胞密度も高くはない（図２C）。通常型骨肉腫にみられるようなレース状の類骨の形成はなく，代わりによく分化した線維骨が形成されるのが特徴的である（図２D）。軟骨分化も高頻度（５０％以上）に認められる^７）。以上の組織像は良性腫瘍様病変の線維性骨異形成とよく似ており，この疾患を念頭に置かないと組織診断が難しい骨腫瘍の一つである。

低悪性度中心性骨肉腫も低異型度骨肉腫である。

全骨肉腫の１〜２％と傍骨性骨肉腫よりさらに稀で，発生部位が長管骨骨幹端の髄内という点を除けば，好発年齢，臨床像は傍骨性骨肉腫と共通しており，組織像もほぼ同様，１２番染色体長腕MDM2， CDK4をコードする領域に増幅がみられる点も共通している。

筆者は前職の慶應義塾大学病院病理診断部で診断に苦慮した顎骨腫瘍の１例を経験した^１０）。症例は４０代女性で６年前に他院で骨隆起の切除を受けており，病理診断の詳細は不明であるが良性とされていた。２年前に隆起が再発して再び切除された際も良性診断であった。２回目の再発で切除された検体は異型に乏しい紡錘形細胞と成熟した線維骨や異型に乏しい軟骨の形成を認め，一見したところ良性の線維性骨異形成様であった。経過からは悪性も考慮されたが確定には至らず慎重に経過観察されていたところ，さらに１年後に腫瘤が再増大した。この時の生検では異型が強く分化方向の不明瞭な紡錘形細胞の密な増殖からなる高悪性度肉腫の像を認めた。腫瘍細胞は免疫染色で MDM２および CDK４が陽性であった。臨床経過を総合し，おそらく病変はもともと傍骨性骨肉腫であり，３度目の再発時に脱分化を起こしたと考えられた。この症例を契機に顎骨骨肉腫に興味を抱き，顎骨骨肉腫の症例を集めて検討することにした。

顎骨骨肉腫は全骨肉腫の６〜１０％と言われている^１１，^１２）。一般的な長管骨の骨肉腫と比較すると発症年齢は高く３０代にピークがあり，予後は比較的良好とされている^１２，^１３）。組織学的特徴については，通常型骨肉腫が多いという報告もあれば^{１４−１７）}，低異型度骨肉腫が優勢であるという報告もあり^１８，^１９），これは

対象とする集団や調査された年代の違いを反映しているのではと考えられる。また，多くの腫瘍に軟骨形成が認められるという報告もある^１４）。

慶應義塾大学病院で２０００年から２０１６年に顎骨骨肉腫と診断された症例は前述の症例を含めて７例であり（表１A），うち２例は上顎癌の放射線治療後と線維性骨異形成に続発した二次性骨肉腫であった。

一次性骨肉腫は症例１〜４，７の５例で，年齢は２６歳から５８歳（平均３６．２歳，中間値２８歳），症例数が少ないが全員女性である点は注目される。遠隔転移

（肺）は１例に認められた。転帰は転院などですべては追跡できないが，１８年経過した現在再発なく生存している症例もみられた。前述の４０歳代女性も化学療法ののち切除術を受け，５年後の現在再発・転移なく生存している（表１A）。

組織学的に二次性骨肉腫は異型の強い通常型骨肉腫相当の像であったが，一次性骨肉腫は異型度が軽度から中等度相当が多く，核分裂像も少なかった。

また，一次性骨肉腫ではレース状の類骨は不明瞭なものが多く，間質は膠原線維性で線維骨形成が４／５例にみられた。軟骨形成は２例に認められた。３／５例において免疫染色で MDM２および CDK４陽性所見が認められた。２／５例に経過中により異型度の高い組織型への形質転換，すなわち脱分化がみられた（表１B，図３）。

以上の顎骨骨肉腫によくみられる臨床病理学的特徴は低異型度骨肉腫である傍骨性骨肉腫や低悪性度中心性骨肉腫とほぼ一致し，今回の検討では症例数が少ないものの顎骨骨肉腫では一般的には１０％以下とされる低異型度骨肉腫の頻度が高いという結果が得られた^２０）。これは顎骨骨肉腫が一般的な長管骨骨肉腫と比較すると好発年齢が高く比較的予後がよいとされる理由を説明できるものと考えられる。

巨細胞性病変

このグループに属する疾患は破骨細胞類似の多核巨細胞の増生が特徴的であるが，巨細胞は腫瘍の本態ではなく反応性に誘導されたものである。破骨細胞は生理的状態において骨芽細胞の発現する Re- ceptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B ligand

（RANKL）の刺激により分化増殖する。巨細胞性病変においては，増殖する腫瘍細胞または腫瘍様細

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表１顎骨骨肉腫７例の特徴 A：臨床的特徴

Case Age Sex Site Tx PH Met Outcome

１２６ F L/UJ Res None None ANED（１０ｙ）

２２７ F L/LJ CTx/Res None None ANED（１８ｙ）

３２８ F L/LJ Res None None N/A（３ｙ）

４４２ F L/UJ CTx/Res None None ANED（５ｙ）

５５５ M MS N/A RTx N/A N/A（１ｙ）

６５７ F R/UJ HPTx FD None D（４ｙ）

７５８ F R/LJ CTx/Res None Lung N/A（３ｙ）

略号：A, Alive ; ANED, Alive no evidence of disease ; CTx, Chemotherapy ; F, Female ; FD, Fibrous dysplasia ; HPTx, Heavy particle therapy ; L, Left ; LJ, Lower jaw ; M, Male ; Met, Metastasis ; MS, Maxillary sinus ; N/A, Not available ; PH, Past history ; Res, Resection ; R, Right ; Tx, Treatment ; UJ, Upper Jaw ; RTx, Radiation therapy

B：病理組織学的特徴

Case Atypia Osteoid WB Cart CF Mitosis Necrosis

１ M ± ＋ − ＋＋３ per５０HPF −

２ M ± ＋＋＋０ per５０HPF −

３ M to H ＋＋ − − ２ per５０HPF −

４ L to M − ＋＋＋＋１ per５０HPF −

５ H ＋＋ − ＋６６per５０HPF ＋

６ H ＋＋ ± − ＋１７per５０HPF −

７ M to H ± ± − ＋＋ n.d. −

略号：Cart, Cartilage ; CF, Collagen Fiber ; H, High ; L, Low ; M, Moderate ; WB, Woven bone

（Sasaki et al. Clin Exp Dent Res ２０２１，７⑹１１７５−１１８２より引用）

膠原線維性間質（５／５）線維骨（４／５）軟骨（２／５）

MDM２，CDK４陽性（３／５）脱分化（２／５）

図３顎骨骨肉腫の病理組織

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胞の RANKL 刺激により多数の破骨細胞様巨細胞が誘導される。なお，巨細胞性病変に対して使用される抗 RANKL 抗体（デノスマブ）は骨吸収抑制薬関連顎骨壊死を引き起こすことがあり，間接的に口腔領域との関連が深い疾患群でもある。

巨細胞性病変の代表的疾患は骨巨細胞腫である。

２０〜４０代の長管骨骨幹端〜骨端に好発する。悪性度は局所侵襲性に相当し，１５〜５０％が掻把後に再発し，２％程度に肺転移が認められ，ごく稀に悪性化する。骨巨細胞腫の組織像は，破骨細胞様の多核巨細胞とその間の「間質細胞」と呼ばれる単核細胞の密な増殖からなる（図４A）。破骨細胞様巨細胞は他の巨細胞性病変のそれと比べて大型なのが特徴で，５０個以上の核を有することもある。前述のように破骨細胞様巨細胞は間質細胞が発現する RANKL 刺激により反応性に誘導されたもので，腫瘍の本態は間質細胞であり，骨巨細胞腫という疾患名は mis- nomer である。骨巨細胞腫は出血，壊死，泡沫細胞浸潤，線維組織球腫様変化，動脈瘤様骨嚢腫様変

化などの二次変化を起こすことが多い。近年，骨巨細胞腫に特異的なH3F3A遺伝子変異が同定された^２１）。このうち最も頻度の高い H３．３ p.Gly３４Trp に対する免疫染色は，年齢，部位などの臨床像が非典型的な場合や，二次変化が強く組織診断が難しい際に有用である（図４B）。顎骨の骨巨細胞腫はほとんど存在しないとされている^２２）。

動脈瘤様骨嚢腫は当初は腫瘍様病変とされていたものであるが，現在では内部に血液を入れ多房性を呈する良性腫瘍と定義されている。広い年代に発生し得るものの，症例の８０％は２０歳以下である。全身どの骨にも発生し得るが，好発部位は長管骨骨幹端で，顎骨の発生は全体の１．８％程度と稀である^２３）。組織像は隔壁部には紡錘形細胞と破骨細胞様巨細胞の増殖を認め，出血やヘモジデリン沈着を伴っている（図４CD）。反応性の骨形成も比較的多くみられる。約７０％の症例でUSP6とCDH11など多彩なパートナーとの遺伝子転座が認められ，USP6の増幅を伴っている。充実部が多い場合は solid variant

図４巨細胞性病変

Ａ：骨巨細胞腫。単核細胞と破骨細胞様巨細胞の密な増殖を認める。Ｂ：骨巨細胞腫の H３．３

p.Gly３４Trp 免疫染色。腫瘍細胞である単核細胞が陽性となる。巨細胞は陰性である。Ｃ：１０代女性下顎骨の動脈瘤様骨嚢腫。多房性の出血を伴う病変が形成されている。Ｄ：C の組織像。嚢

胞壁には巨細胞性病変がみられる。本症例はUSP6の転座は認められなかった。

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と呼ばれ，骨巨細胞腫に類似しているが，骨巨細胞腫と比較すると破骨細胞が小型で分布に粗密の差がある点がやや異なっている。しかし，前述のように骨巨細胞腫が二次変化として動脈瘤様骨嚢腫様変化を起こすこともあり，実際は鑑別が困難であることも少なくない。

非骨化性線維腫は WHO 分類第５版（２０２０年）

から巨細胞性病変に分類された^１）。２０歳以下の長管骨骨幹端に好発する。画像上特徴的な辺縁硬化を伴う溶骨像で診断がつき，ほとんど無症状で自然退縮することも多いため生検される機会が少なく，疾患の頻度が高いとされるにもかかわらず病理検査ではあまり経験されない。組織学的には異型のない紡錘形細胞が花筵（模様を織り込んだイ草のござ）状に増殖し，破骨細胞様巨細胞を伴っている。８０％以上の症例にKRASまたはFGFR1の遺伝子変異が認められる。

中心性巨細胞肉芽腫は顎骨に独特な巨細胞性病変である^２４）。３０歳以下の女性に多く，下顎前部に好発する。一般的には良性の経過をとるが，局所侵襲性を示すこともある。組織像はこれまで述べてきた多くの巨細胞性病変と同様に，線維性間質中に単核細胞と破骨細胞様巨細胞の増殖が特徴であり，特に上述の非骨化性線維腫とよく似ている。KRAS， FGFR1，TRPV4の遺伝子変異が知られている。組織像の類似性と遺伝子変異の共通点から，中心性巨細胞肉芽腫と非骨化生線維腫の関連性が窺われる^２２）。

ケルビズムも顎骨特有の巨細胞性病変である^２４）。小児期に発症し，顎骨内の腫瘍の増大による対称性の腫脹による顔貌の変化は天使様顔貌（ケルビムは智天使を指す言葉）と呼ばれる。組織像は中心性巨細胞肉芽腫など他の巨細胞性病変と同様である。

SH3BP2の遺伝子変異が認められ，常染色体優性の遺伝形式をとる場合が多い。一般的には思春期以降に病変が消退するため経過観察される場合が多いが，顎骨を越えて進展する例や歯・歯列の異常に対して外科的治療が必要とされることがある。

褐色腫は副甲状腺機能亢進症に伴う巨細胞性病変で，現時点では骨軟部腫瘍の WHO 分類には収載されておらず腫瘍様病変とされている。組織像は他の巨細胞性病変とほぼ同様である。顎骨にも少数の

報告がある。Guimaraes らは原発性・二次性副甲状腺機能亢進症患者の顎骨に生じた褐色腫１３例中７例にKRASの変異がみられたとしており，中心性巨細胞肉芽腫などと同じスペクトラムにある疾患である可能性を指摘している^２５）。

以上のように巨細胞性病変は互いに組織像がよく似ているため病理組織像のみでの鑑別は困難であり，臨床像（年齢，発生部位，検査所見など）や画像所見を考慮した上で必要に応じて H３．３ p.Gly３４ Trp の免疫染色やUSP6の FISH や他の遺伝子検査を行い診断する必要がある。また，遺伝子異常などの新知見に伴い疾患概念や疾患単位の考え方がたびたび変遷するので注意が必要である。

顎骨の解剖生理と腫瘍発生との関係に関する考察

これまでに述べてきたように，顎骨に生ずる骨腫瘍は他の領域の骨腫瘍と比較して発生頻度，組織型に違いがみられることが多い。この違いの理由の一つとして骨発生様式が関係している可能性が考えられる。骨の発生には二つの様式があり，一つは未分化間葉細胞が直接骨芽細胞に分化し骨が作られる膜内性骨化，もう一つは未分化間葉細胞が凝集して軟骨組織からなる骨原基が作られてから骨組織に置換される軟骨内骨化である。長管骨を含む全身の大部分の骨は軟骨内骨化の様式をとり，膜内性骨化で作られるのは上顎骨，下顎骨，頭蓋骨，鎖骨と限られている。ただし，軟骨内骨化の様式をとる骨でも骨表面やリモデリング時には膜内性骨化の様式をとる。

軟骨内骨化は巧妙で複雑なメカニズムにより行われる（図５）。軟骨細胞からなる骨原基には，まず骨幹部に一次骨化中心，次いで骨端部に二次骨化中心ができ，これらを起点として軟骨組織が骨組織に置換されていく。成長期には軟骨が増殖して「骨」

を伸長させる。最終分化あるいは老化した軟骨は大型化し肥大軟骨と呼ばれる。軟骨細胞周囲にはⅡ型コラーゲンやプロテオグリカンを主成分とする軟骨基質が形成されているが，肥大軟骨になるとそこに石灰沈着を起こす。この石灰化軟骨基質は，軟骨細胞自身が産生する MMP などのタンパク分解酵素によって分解され，そこに VEGF により血管が誘導され（軟骨には血管がない），血流にのって骨芽

４１０佐々木：顎骨腫瘍の臨床病理学的特徴

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細胞前駆細胞や破骨細胞前駆細胞が侵入してくる。

そして骨芽細胞が I 型コラーゲンを主体とする骨基質を形成し，次第に軟骨から骨に置き換えられる形で骨が形成される。成長期には骨幹端（骨端と骨幹の間）に軟骨組織が残存し，成長板と呼ばれるが，

すべての軟骨組織が骨組織に置き換わると骨の伸長は停止する。この軟骨内骨化の際の軟骨の増殖・分化，基質分解，血管新生にはさまざまな増殖因子が関与し，MAPK シグナル，PI３K/Akt シグナル，

TGFβ/BMP シグナル，PTC/GLI シグナル，Wnt/

β- Catenin シグナルなどの増殖シグナルのホットスポットとも言える^２６）。

顎骨に分化のよい内軟骨腫や通常型の軟骨肉腫の発生頻度が少ないことは，顎骨にこれらの腫瘍の母地となり得る軟骨細胞がもともと存在していないことで理解できる。また軟骨内骨化と関連の深い骨軟骨腫が下顎突起以外に発生しないことも容易に説明可能である。間葉性軟骨肉腫はより未熟な間葉細胞を起源としていると考えられるので，軟骨原基を介さない膜内性骨化で形成される骨にも発生し得るのだろう。ただし，顎骨に好発する理由については不

明である。

骨肉腫の発症機序は解明されていないが，通常型骨肉腫は成長板の残る年代の骨幹端に好発することから，上記に軟骨内骨化シグナルの破綻が腫瘍発生に関連するのではと想像できる。この仮説を支持する結果として，He ら米国国立癌研究所のグループは p５３欠損マウスの骨髄由来間葉幹細胞を免疫不全マウスに移植し，同細胞に AKT２遺伝子を導入することで骨芽細胞型骨肉腫を，cFOS 遺伝子を導入することで骨芽細胞型骨肉腫を形成することに成功している^２７）。一方，長管骨や顎骨にできる傍骨性骨肉腫，低悪性度中心性骨肉腫は，好発年齢は軟骨内骨化が行われる時期を過ぎており，また好発部位も軟骨内骨化が行われる骨や部位ではない。そこで，

これらの低異型度骨肉腫の発生は軟骨内骨化シグナルの関与は少なく，かわりに膜内性骨化に必要なシグナルとの関連が深いのではと考えられた。膜内性骨化においては軟骨内骨化同様に MAPK シグナルや TGFβ/BMP シグナルが関与するが，未分化間葉細胞の凝集と骨芽細胞への分化に PDGF シグナルが重要であるという^２８）。興味深いことに，マウス

（T. Michigami. Cell. Mol. Life Sci，７０：４２１３−４２２１，（２０１３）．より転載）

図５軟骨内骨化のメカニズム

左側：軟骨内骨化の過程にある胎児骨の組織像。右側：軟骨内骨化の各ステージにおいて軟骨細胞増殖・分化，基質分解，血管新生などを制御するシグナル。

歯科学報 Vol．１２２，No．４（２０２３）４１１

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脳腫瘍の発生において PDGFR シグナルと傍骨性骨肉腫で遺伝子増幅している CDK４との関連が示されている^２９）。また脂肪肉腫細胞株において PDGFR シグナルの下流の一つの PI３K/Akt と MDM２が協調することも報告されている^３０）。MDM2とCDK4 の遺伝子増幅は，現在は傍骨性骨肉腫，低悪性度中心性骨肉腫の診断の指標であり腫瘍発生における意義については不明であるが，これらの低異型度骨肉腫の発生機序との何等かの関わりがあるのかもしれない。

巨細胞性病変については，骨巨細胞腫がなぜ顎骨に発生しないのかその明確な理由は不明である。顎骨は咀嚼により常にメカニカルストレスが加わる環境から，骨リモデリング機構が他の骨と異なり破骨細胞形成に違いがあるのかもしれない。しかし，骨巨細胞腫の破骨細胞は腫瘍そのものではなく反応性に形成されたものであるため，リモデリングの違いでも説明困難である。ケルビズムに関しては，Yoshi- taka らが SH３BP２変異マウスモデルの系で，マクロファージの toll-like receptors（TLRs）シグナルの感受性が亢進しており，これらのシグナルを遮断することでケルビズム病変の形成を抑制できることを示している^３１）。この実験結果から，顎骨では TLRs のリガンドとなる口腔内細菌やリモデリングに関連した Damage associated molecular pattern

（DAMP）が豊富であるため，SH3BP2変異が顎骨特異的にケルビズム病変を引き起こすのではと推測されている。

おわりに

代表的な軟骨形成性腫瘍，骨形成性腫瘍，巨細胞性病変について概説した。これらの腫瘍の顎骨と他の領域における組織型，発生頻度の違いは，顎骨の発生様式や解剖学的特性が関与している可能性がある。

謝辞

図５の右半分はスプリンガー・ネイチャー社の許諾を得て，T. Michigami. Cell Mol Life Sci ７０：４２１３−４２２１

（２０１３）の４２１４ページ Fig．１より転載した。

本論文の内容の一部は，第３１３回東京歯科大学学会

（２０２２年６月４日（土）Web 開催）の特別講演において発表した。

著者の利益相反：開示すべき利益相反はない。

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Department of Pathology and Laboratory Medicine, Tokyo Dental College Ichikawa General Hospital Key words: Tumor of Jaw bones, Osteosarcoma, Parosteal osteosarcoma

歯科学報 Vol．１２２，No．４（２０２３）４１３

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