http://myjms.mohe.gov.my/index.php/bsk
Copyright © 2022 Faculty of Health Science UKM. All right reserved Artikel Ulasan/Review Article
Bahan Toksik Mengaruh Kerosakan Sel Stem Darah Fetus dan Ketaknormalan Hematologi
Toxic Substances Induce Fetal Blood Stem Cells Damage and Hematological Disorders
NUR AFIZAH YUSOFF, SITI BALKIS BUDIN, IZATUS SHIMA TAIB & ZARIYANTEY ABD HAMID
ABSTRAK
Kajian terdahulu menunjukkan bahawa pendedahan berterusan kepada bahan toksik semasa perkembangan fetus secara in utero mengakibatkan berlakunya kadar mutasi yang lebih tinggi terhadap fetus berbanding pendedahan yang berlaku pada peringkat dewasa. Fenomena ini meningkatkan risiko perkembangan penyakit berkaitan kerosakan genetik pada fetus. Justeru, pendedahan maternal melibatkan wanita hamil terhadap bahan toksik dan karsinogenik melalui persekitaran, pekerjaan atau amalan gaya hidup perlu diberikan perhatian yang serius.
Terdahulu, terdapat kajian melaporkan perkaitan antara insiden penyakit hematologi dengan kes pendedahan maternal yang melibatkan pelbagai jenis bahan toksik pada tahap pendedahan yang berbeza-beza. Selain itu, pendedahan maternal terhadap bahan toksik turut berupaya menyebabkan kerosakan kepada perkembangan dan fungsi sel stem hematopoietik (SSH) yang menyebabkan pembentukan penyakit hematologi semasa di peringkat fetus dan kanak-kanak. Contohnya, kes leukemia akut dilaporkan berlaku disebabkan oleh kerosakan genetik pada SSH melalui pendedahan bahan toksik secara in utero dan akibat pendedahan kepada agen leukemogenik di peringkat kanak-kanak. SSH adalah sel induk yang mengawal kestabilan hematopoiesis di peringkat fetus dan dewasa. Oleh itu, sebarang pendedahan bahan toksik yang menyasarkan SSH boleh mengaruh kerosakannya dan mencetuskan penyakit hematologi. Justeru, pengaruh bahan toksik terhadap perkembangan dan kerosakan sel stem darah fetus merupakan fokus utama perbincangan dalam penulisan ulasan ini.
Kata kunci: Fetus, in utero, sel stem hematopoietik, penyakit hematologi
ABSTRACT
Previous studies show that persistent exposure to toxic substances during in utero fetal development results in higher mutation rates affecting fetal in comparison to the exposure that occurs at the adult stage. This phenomenon increases the risk of diseases development of which related to the genetic damage to fetal. Therefore, maternal exposure to toxic and carcinogenic substances involving pregnant women through environmental, occupational or lifestyle should be given serious attention. Previously, there were studies reporting the relationship between cases of hematological diseases and maternal exposure involving various types of toxic substances at varying exposure levels. Moreover, maternal exposure to toxic substances also can cause damage to the development and function of hematopoietic stem cells (HSCs), causing development of hematological diseases in fetal and children. For example, acute leukemia cases are reported to occur due to genetic damage to the HSCs through the exposure of toxic substances via in utero or as a result of children exposure to leukemogenic agents. HSCs are parental cells that control the stability of hematopoiesis at the fetal and adult stage. Therefore, any exposure to toxic substances targeting HSCs may cause damage and trigger hematological disease. Thus, the influence of toxic substances on the fetal stem cells development and damage are the major focus of discussion in this review.
Keywords: Fetal, in utero, hematopoietic stem cell, hematological disease
PENGENALAN
Bahan toksik boleh ditemui dalam udara, air, makanan dan tanah. Manusia boleh terdedah kepada bahan toksik melalui inhalasi aerosol, debu dan wap yang mengandungi residunya semasa bekerja.
Pendedahan bahan toksik melalui dermal juga boleh berlaku sama ada secara kontaks langsung dan tidak
langsung dengan kulit (Buist 2016). Pestisid sebagai contohnya yang disembur di ladang-ladang secara tidak langsung akan mencemari hasil tanaman seperti buah-buahan dan sayur-sayuran seterusnya menyebabkan permukaan tanah tercemar (Singh et al. 2018). Wanita hamil yang memakan hasil tanaman dan fetus yang sedang berkembang dalam kandungan adalah sensitif terhadap bahan toksik
disebabkan oleh pendedahan maternal secara in utero dan ini adalah bergantung kepada umur, kesihatan dan tempoh pendedahan (Ross et al. 2014).
Pendedahan terhadap bahan toksik untuk jangka masa panjang boleh menyebabkan kesan ketoksikan yang lebih teruk dan penyakit hematologi. Selain itu, radiasi pengionan sebagai contohnya telah lama dikenalpasti sebagai karsinogen yang dikaitkan dengan peningkatan risiko pelbagai kanser termasuklah malignansi hematologi (IARC 2020).
Antara bahan toksik lain yang paling kerap dikaitkan dengan leukemia kanak-kanak ialah hidrokarbon. Hal ini disebabkan oleh ianya mudah dijumpai di persekitaran (Tebi et al. 2021).
Hidrokarbon aromatik yang paling ringkas dan stabil iaitu benzena banyak digunakan sebagai pelarut atau bahan perantaraan dalam penghasilan bahan kimia seperti detergen, minyak wangi, plastik, ubat-ubatan, cat dan pewarna (Dewi et al. 2020; Wang et al.
2012). Kesan ketoksikan benzena kepada masyarakat menjadi masalah kesihatan awam yang serius di mana ia dikategorikan sebagai bahan kimia kumpulan 1 iaitu bersifat karsinogenik terhadap manusia (IARC 2018).
Terdapat banyak kajian epidemiologi telah membuktikan bahawa pendedahan melalui pekerjaan terhadap benzena secara kronik lebih menyasarkan kepada sumsum tulang berbanding dengan organ lain (Zhou at al. 2020). Kajian terdahulu telah melaporkan pendedahan benzena dan kesan hematotoksisiti di mana pendedahan secara kronik terhadap benzena telah menyebabkan ketaknormalan hematologi seperti anemia aplasik, sindrom mieolodisplasia dan leukemia mieloid akut (AML) disebabkan oleh pengurangan fungsi sumsum tulang (Dewi et al. 2020). Tambahan lagi, metabolisme benzena memainkan peranan yang penting dalam toksisiti benzena terhadap sumsum tulang (Dewi et al. 2020).
Menariknya, bahan toksik persekitaran seperti benzena dengan sifat karsinogenik turut merencatkan enzim topoisomerase Пα yang merupakan enzim nuklease yang berfungsi dalam proses replikasi dan rekombinasi kromosom menyebabkan pemutusan bebenang DNA (Holmes & Winn 2022). Hal ini seterusnya membawa kepada gangguan genetik dan mutasi gen (Poon et al. 2014; Trafialek &
Kolanowski 2014). Menurut Wang et al.
(2012), kegagalan dalam pembaikpulih sel yang terdedah kepada bahan toksik akan merangsang kesan karsinogenik.
Tambahan lagi, anak kepada wanita hamil yang merokok turut menunjukkan peningkatan risiko perkembangan kanser leukemia pada peringkat kanak-kanak disebabkan oleh kandungan tembakau dalam rokok (Rumrich et al. 2016). Konstituen dan
metabolit dalam asap tembakau yang bersifat karsinogenik seperti hidrokarbon polisiklik, sebatian N-nitroso dan nikotin telah dilaporkan mampu melintasi plasenta dan memberikan kesan toksik terhadap fetus (England et al. 2015; Vähäkangas et al. 2011).
HEMATOPOIESIS DI FASA FETUS
Sel stem berpotensi besar dalam memainkan peranan penting dalam aspek perubatan. Pelbagai masalah dalam aspek perubatan telah wujud yang memerlukan perhatian yang serius seperti kelahiran bayi dengan penyakit genetik dan kanser, yang dikatakan berpunca daripada gangguan pada pembezaan atau pembahagian sel. Sel stem dewasa menggantikan sel stem fetus selepas 2 hingga 3 minggu kelahiran pada mencit (Kikuchi & Kondo 2006). SSH dan sel progenitor hematopoietik (SPH) fetus mempunyai kadar proliferasi yang tinggi dengan keupayaan pembaharuan diri yang tinggi. Kajian terdahulu mencadangkan kedua-dua SSH dan SPH bagi fetus bermigrasi dan berkembang di hepar seterusnya di sumsum tulang fetus (Bertrand et al. 2010).
Pada mencit, gelombang pertama hematopoiesis berlaku di kantung yolk (yolk sac) pada hari embrionik (E) 7, dikenali sebagai hematopoiesis primitif (Palis 2014). Fungsi utama hematopoiesis primitif adalah untuk menghasilkan sel hematopoietik sementara yang mempunyai fungsi memenuhi keperluan embrio termasuklah penghasilan progenitor primitif eritroid (membekalkan oksigen), makrofaj (pertahanan diri) dan megakariosit (penyelenggaraan vaskular) (Palis 2014). Sel limfoid tidak dihasilkan pada gelombang pertama ini.
Gelombang kedua hematopoietik bermula di kantung yolk pada E8.5 dan ditanda dengan penghasilan progenitor eritromieloid dan limfoid (Boiers et al. 2013; McGrath et al. 2015).
Gelombang ini dikenali sebagai hematopoiesis definitif disebabkan oleh eritromieloid membeza kepada sel darah dengan ciri dan fungsi dewasa (Palis 2014). Seterusnya, gelombang ketiga pula bermula pada E10.5 yang ditanda dengan penghasilan SSH dalam aorta-gonad-mesonefrus (AGM) embrio (Ivanovs et al. 2011) seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1. AGM merupakan tisu embrionik yang dihasilkan daripada lapisan germa mesoderma yang mengandungi aorta dorsal di mana genital (membentuk gonad) dan mesonefrus (membentuk ginjal) (Vink et al. 2022) SSH dihasilkan daripada endotelium hemogenik di antara AGM hasil daripada transisi endotelial kepada hematopoietik (Bertrand et al. 2010; Weijts et al. 2021).
RAJAH 1 Hematopoiesis di fasa fetus (Alabi et al. 2018)
Selanjutnya, SSH akan bermigrasi ke hepar fetus pada E12.5 melalui peredaran darah di mana ianya akan membentuk pelbagai jenis sel mengikut hierarki hematopoiesis (Crisan & Dzierzak 2016) sebelum berkolonisasi di sumsum tulang bermula E.16.5.
KETOKSIKAN MELALUI PENDEDAHAN IN UTERO
Peringkat perkembangan fetus adalah permulaan sesuatu kehidupan di mana sebarang pendedahan kepada bahan toksik secara in utero akan meningkatkan risiko penyakit pada peringkat dewasa kelak (Segal & Giudice 2019). Antara faktor yang mempengaruhi perkembangan fetus ialah genetik, nutrisi, persekitaran dan integriti uteroplasenta.
Sebagai contoh, kajian terdahulu melaporkan bahawa perkembangan fetus dipengaruhi oleh faktor maternal seperti masalah kesihatan (sindrom polisistik ovari, diabetes dan endometriosis), kekurangan nutrisi serta pendedahan kepada faktor persekitaran (merokok, pengambilan alkohol, pencemaran) (Muglia et al.
2022). Justeru, pengaruh bahan toksik terhadap
perkembangan dan kerosakan sel stem darah fetus merupakan fokus utama perbincangan dalam penulisan ulasan ini.
Pendedahan mencit terhadap alkohol secara in utero telah dilaporkan menyebabkan ketoksikan pada progenitor hematopoietik terutamanya perkembangan limfosit B dalam sumsum tulang (Wang et al. 2006).
Kajian epidemiologi pula melaporkan adanya kesan ketoksikan pada kanak-kanak akibat pendedahan benzena pada maternal semasa tempoh gestasi.
Terdapat kaitan di antara peningkatan risiko leukemia kanak-kanak dan pendedahan secara maternal yang dikaitkan dengan pendedahan benzena, sebelum kelahiran kanak-kanak tersebut (Heck et al. 2019). Menurut Björk-Eriksson et al.
(2022), kanser kanak-kanak merupakan penyebab kematian terbesar secara global di mana 30% kes yang dilaporkan merupakan leukemia akut.
Selain itu, peningkatan aberasi kromosom dan mikronuklei telah dilaporkan dalam tali pusat bayi yang baru dilahirkan oleh wanita hamil yang merokok (Zalacain et al. 2006). Penyelidik terdahulu turut melaporkan pendedahan benzena secara transplasenta melalui administrasi benzena kepada mencit betina bunting meningkatkan insiden tumor
hepatik dan hematopoetik pada progeni mencit tersebut (Badham et al. 2010). Tambahan lagi, kajian yang sama turut melaporkan sel sumsum tulang CD11b+ progeni didapati berkurangan setahun selepas kelahiran yang dikaitkan dengan
pengurangan bilangan granulosit/makrofaj pada progeni berusia dua hari (Badham et al. 2010).
Jadual 1 menunjukkan kesan pendedahan bahan toksik semasa tempoh kehamilan kepada perkembangan sistem hematopoietik fetus.
JADUAL 1 Pendedahan bahan toksik semasa tempoh kehamilan kepada perkembangan sistem
hematopoietik fetus Bahan
toksik
Kesan pendedahan semasa tempoh kehamilan
Rujukan
Alkohol Merencat perkembangan limfosit B
Wang et al. (2006)
Benzena
Meningkatkan risiko leukemia kanak-kanak
Freedman et al.
(2001) Pembentukan tumor
hepatik &
hematopoetik pada progeni mencit
Badham et al. (2010)
Benzo(a) pyrene
Boleh melintasi plasenta &
mengganggu perkembangan fetus
Dybing et al. (2018)
Tembakau Meningkatkan aberasi kromosom dan mikronuklei dalam tali pusat bayi
Zalacain et al. (2006)
Selain benzena, antara bahan toksik lain yang dilaporkan memberi kesan secara in utero adalah benzo(a)pyrene (BP) yang dijumpai dalam asap rokok dan proses memasak seperti gril dan bakar yang seterusnya boleh melintasi plasenta dan mengganggu perkembangan fetus yang normal (Zhao et al. 2022).
Wanita hamil juga terdedah kepada ketoksikan dadah terutamanya apabila mengambil ubat-ubatan secara berlebihan atau tanpa preskripsi (Barry et al. 2021).
Kajian terdahulu telah melaporkan peningkatan risiko kerosakan pendarahan, keguguran secara spontan serta kematian fetus pada wanita hamil yang terdedah kepada kokain (Martin et al. 2016).
Menerusi kajian oleh Chow et al. (2015); Chow et al. (2018) dan Chow et al. (2020), beliau telah memperkenalkan strategi terbaru yang dikenali sebagai lineage-directed yang menyasarkan populasi
sel stem/progenitor hematopoietik (SSPH) berbeza keturunan yang terdiri daripada mieloid, eritroid dan limfoid dalam mengkaji mekanisme hematotoksisiti dan leukemogenesis aruhan benzena. Dalam kajian beliau, terdapat beberapa penemuan penting berkaitan kesan pendedahan metabolit benzena iaitu 1,4-BQ terhadap sistem biologi SSPH berbeza keturunan ini.
Hasil kajian menunjukkan aruhan 1,4-BQ mengurangkan kapasiti klonogenisisti sel progenitor berbilang keturunan iaitu mieloid berbanding progenitor dengan kapasiti klonogenesiti tunggal.
Tambahan lagi, kesan genotoksik aruhan 1,4-BQ diperhatikan di mana 1,4-BQ mengaruh peratus aberasi kromosom yang lebih tinggi pada progenitor limfoid Pre-B berbanding dengan progenitor eritroid.
Walaupun kajian-kajian yang dilaporkan ini telah menunjukkan perkaitan antara bahan toksik dan sistem
hematopoietik, namun masih tiada kajian dan maklumat yang jelas bagi menunjukkan pengaruh pendedahan bahan toksik terhadap sel stem fetus yang berbeza keturunan.
PERANAN PLASENTA DALAM MENGANTARA KETOKSIKAN IN
UTERO
Plasenta mengehadkan pendedahan bahan toksik yang terdapat dalam darah ibu kepada fetus. Walau bagaimanapun, fungsi perlindungan terhadap bahan toksik oleh plasenta mungkin tidak dapat berlaku sepenuhnya dan bergantung kepada tempoh dan dos pendedahan serta sifat bahan toksik yang terlibat. Ini menyebabkan bahan toksik berjaya melepasi plasenta dan memasuki sistem peredaran darah fetus (Myöhänen & Vähäkangas 2012) (Rajah 1). Kajian terdahulu melaporkan kecekapan tapisan plasenta adalah berbeza bergantung kepada kelas bahan toksik dan perubahan fisiologi pada pelbagai struktur plasenta semasa peringkat gestasi (Burton &
Fowden 2015). Sebagai contohnya, ketebalan plasenta, kecerunan elektrik antara maternal dan fetus yang mempengaruhi penukaran cas molekul, perubahan pengekspresan gen yang berkait rapat dengan protein pengangkut serta enzim yang terlibat dengan metabolisme xenobiotik tersebut mempengaruhi keberhasilan fungsi tapisan plasenta (Burton & Fowden 2015). Tambahan lagi, fetus mempunyai keupayaan untuk memetabolisme bahan karsinogen yang meningkatkan lagi risiko ketoksikan terhadap fetus tersebut (Myllynen et al.
2009).
Terdapat bukti yang menunjukkan pengaktifan
metabolik juga berlaku di plasenta. Kajian terdahulu menggunakan haiwan juga melaporkan bahawa plasenta bertindak balas terhadap benzena dengan melepaskan faktor yang menyebabkan kerosakan pada SSH fetus. Kajian oleh Badham et al. (2010) melaporkan pendedahan benzena secara transplasenta melalui administrasi benzena kepada mencit betina bunting meningkatkan insiden tumor hepatik dan hematopoetik pada progeni mencit tersebut. Hal ini disebabkan oleh aras benzena yang tinggi menyebabkan perencatan enzim metabolisme pada fetus seperti CYP2E1 (Collom et al. 2013) di samping tekanan oksidatif (Badham et al. 2010).
Pendedahan benzo[a]pyrene secara perfusi in vitro pada plasenta manusia menunjukkan bukan sahaja bahan kimia tersebut boleh melalui tisu plasenta sehingga ke fetus bahkan didapati adanya pembentukan aduk DNA. Seterusnya menyumbang kepada aruhan leukemogenesis iaitu proses pembentukan leukemia oleh prekarsinogenik benzo[a]pyrene (Karttunen et al. 2010). Menurut Godschalk et al. (2020), pendedahan secara in utero kepada bahan karsinogen menyebabkan kerosakan pada genetik fetus yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser.
Perubahan genetik dalam SSH atau SPH telah dikaitkan dengan beberapa penyakit hematologi melalui proses pembentukan sel stem leukemia yang dilaporkan mempunyai keupayaan untuk mengekalkan sifat pembaharuan diri dengan proliferasi yang tidak terkawal dalam pembentukan populasi sel blas leukemia (Schepers et al. 2015).
Karsinogenesis adalah proses berbilang peringkat yang melibatkan mutasi dan percambahan sel (Klauning & Wang 2018). Rajah 2 menunjukkan mekanisme ketoksikan bahan kimia terhadap fetus.
RAJAH 2 Mekanisme ketoksikan bahan kimia terhadap fetus
PERKEMBANGAN PENYAKIT HEMATOLOGI AKIBAT KEROSAKAN
SEL STEM DARAH FETUS ARUHAN BAHAN TOKSIK
Seperti yang diketahui, pendedahan kepada persekitaran yang dicemari dengan pelbagai jenis bahan toksik dilaporkan memberi kesan toksisiti terhadap sel stem tubuh manusia terutamanya terhadap wanita hamil dan fetus dalam kandungan yang menyumbang kepada peningkatan penyelidikan sel stem toksikologi. Menurut kajian oleh Fu et al.
(2018), bahan kimia toksik mampu mengganggu proses pembaharuan diri, pembezaan dan pembahagian sel stem yang memainkan peranan penting dalam perkembangan proses pembentukan sel stem kanser. Sel kanser yang terbentuk selalunya menunjukkan sifat seperti sel stem (Kreso & Dick 2014) di mana sel tersebut dicirikan dengan kemampuannya untuk membaharui diri untuk jangka masa yang panjang, mempunyai potensi yang tinggi untuk berproliferasi tanpa kawalan dan keupayaan untuk mengembalikan semula tumor asal yang kompleks (Flesken-Nikitin et al. 2014).
Antara kanser darah yang lazim dikaitkan dengan ketaknormalan sel stem darah dan sejenis kanser aruhan bahan toksik adalah leukemia.
Leukemia ditafsirkan sebagai penyakit kanser sel hematopoietik keturunan mieloid dan limfoid yang
tidak terkawal dalam proses proliferasi sel serta melibatkan ketaknormalan proses pembezaan untuk menghasilkan sel darah matang yang berfungsi (Apidi et al. 2018). Ia merupakan kanser hematologi bersifat klonal yang berpunca daripada aberasi kromosom melalui ketaknormalan struktur (translokasi Robertsonian) dan numerikal (hiperploidi) atau perubahan epigenetik melalui metilasi DNA, modifikasi histon dan mikroRNA pada peringkat SSH atau pada progenitor hematopoietik yang bersifat multipotensi (Dewi et al.
2020; Pei-Shen et al. 2016). Konsep sel stem leukemia (SSL) telah diperkenalkan untuk memahami mekanisme leukemogenesis dan sifat sel- sel leukemia. SSL adalah sel populasi dalam leukemia yang mempunyai sifat sel stem (Apidi et al.
2018). SSL dibentukkan dari SSH atau SPH yang telah mengalami mutasi (Pei-Shen et al. 2016) di mana sel populasi ini mempunyai fungsi pembaharuan diri, pembezaan dan berkeupayaan dorman sama dengan SSH (O'Reilly et al. 2021).
Menurut Sachs et al. (2019), leukemia adalah penyakit klonal kerana SSL dapat mengekalkan sifat klonal dengan proses pembaharuan diri. Jika terdapat mutasi berlaku dalam salah satu jenis sel hematopoietik semasa proses hematopoiesis, SSL berkemungkinan akan dibentuk seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3.
RAJAH 3 Pembetukan sel stem leukemia (Pelayo et al. 2012)
Kejadian perubahan genetik dan epigenetik dalam SSL akan meningkatkan aras pengekspresan gen seperti HoxB4, Bmi-1 dan GATA3 yang mengawalatur pembahagian sel ataupun merencat sesetengah gen apoptosis seperti BCL-2 yang akhirnya menyebabkan leukemia (Lapinska et al.
2018). Pendedahan kepada benzena berkait rapat dengan leukemia terutamanya jenis AML. Kajian epidemiologi mengenai pendedahan kepada benzena pada pekerja kilang telah mengesahkan risiko AML adalah lebih tinggi pada pekerja berbanding dengan populasi yang tidak terdedah kepada benzena (Linet et al. 2019). Leukemia mielositik akut (AML) adalah malignansi hematopoietik klonal yang dicirikan dengan penghasilan sel mieloid yang tidak matang (blas) secara tidak terkawal serta proses pembezaan sel direncat pada peringkat blas ini (Saif et al. 2018).
Maka, sel blas terkumpul secara berlebihan dalam sistem hematopoietik tanpa menjalani proses pematangannya. Sel blas yang terkumpul ini tidak berfungsi secara normal dan membawa kepada kemorosotan fungsi sel hematopoietik.
Selain benzena, pestisid piretroid juga dilaporkan mengaruh pembentukan kanser hematologi (Navarette-Meneses & Perez-Vera 2019). Kajian terdahulu melaporkan pendedahan terhadap fetus juga berlaku disebabkan oleh piretroid mempunyai keupayaan untuk melintasi sekatan plasenta (placental barrier)(Neta el. 2011). Terdapat hubung kait yang signifikan antara pendedahan pestisid piretroid (permetrin) secara in utero dan risiko leukemia akut limfositik (ALL) dan AML dalam kalangan populasi kanak-kanak Brazil yang berusia di bawah 2 tahun (Ferreira et al. 2013).
KESIMPULAN
Kesimpulannya, pendedahan wanita hamil terhadap bahan toksik di tempat kerja, persekitaran atau melalui amalan gaya hidup berisiko meningkatkan kesan ketoksikan terhadap perkembangan dan sel stem darah fetus. Selanjutnya hal ini memberikan kesan pada bayi dalam kandungan yang sedang berkembang membentuk organ dan menyebabkan potensi pendedahan kepada penyakit hematologi seperti leukemia pada peringkat fetus dan kanak- kanak. Oleh itu, ini menunjukkan adalah penting untuk melakukan kajian bagi mengenalpasti perkaitan ketoksikan bahan toksik secara in utero kepada permulaan kejadian penyakit hematologi pada kanak-kanak, dengan memfokuskan pada permulaan awal kejadian molekul yang mensasarkan nic SSH fetus.
Pengetahuan tentang mekanisme yang mengaruh
ketaknormalan SSH fetus dapat menyokong pengenalpastian molekul yang boleh dijadikan sasaran terapi ke atas penyakit hematologi di peringkat kanak-kanak. Penelitian lebih lanjut berhubung kesan penggunaan bahan toksik terhadap kesihatan wanita hamil dan perkembangan janin melalui data kajian dapat memberi maklumat tentang status kesihatan awam. Ini secara langsung dapat menyokong pembangunan polisi dan penilaian risiko berhubung pendedahan bahan toksik terhadap populasi wanita hamil. Tambahan lagi, kajian ketoksikan yang spesifik pada wanita hamil dan hasil yang diperolehi dijangka dapat meningkatkan kesedaran masyarakat tentang bahaya pendedahan bahan toksik terutamanya kepada ibu mengandung dan bayi dalam kandungan.
PENGHARGAAN
Pengarang ingin mengucapkan jutaan terima kasih kepada geran penyelidikan FRGS/1/2021/SKK06/
UKM/03/1 yang membiayai projek ini.
RUJUKAN
Alabi, J. O., Bhanja, S. K., Goel, A., Mehra, M. &
Fafiolu, A. O. 2018. Chicken embryogenesis:
influence of egg quality traits on embryo morphology. Indian J. Poult. Sci. 53: 324-330.
Apidi, E., Wan Taib, W. R., Hassan, R., Ab Mutalib, N. S. & Ismail, I. 2018. A review on effect of genetic features on treatment responses in acute myeloid leukemia. Meta Gene 18: 31-38.
Badham, H. J., LeBrun, D. P., Rutter, A. & Winn, L.
M. 2010. Transplacental benzene exposure increases tumor incidence in mouse offspring:
possible role of fetal benzene metabolism.
Carcinogenesis 31(6): 1142-1148.
Barry, J. M., Birnbaum, A. K., Jasin, L. R. &
Sherwin, C. M. 2021. Maternal exposure and neonatal effects of drugs of abuse. J. Clin.
Pharmacol. 61: 142-155.
Bertrand, J. Y., Chi, N. C., Santoso, B., Teng, S., Stainier, D. Y. R. & Traver, D. 2010.
Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development.
Nature 464: 108-111.
Björk-Eriksson, T., Boström, M., Bryngelsson, I., Lähteenmäki, P. M., Jarfelt, M., Kalm, M., Olsson, D. S. 2022. Mortality among pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia in sweden from 1988 to 2017. JAMA
Netw. Open 5(11): e2243857.
Boiers, C., Carrelha, J., Lutteropp, M., Luc, S., Green, J. C., Azzoni, E., Woll, P. S., Mead, A.
J., Hultquist, A., Swiers, G., Perdiguero, E.
G., Macaulay, I. C., Melchiori, L., Luis, T.
C., Kharazi, S., Bouriez-Jones, T., Deng, Q., Pontén, A., Atkinson, D., Jensen, C. T., Sitnicka, E., Geissmann, F., Godin, I., Sandberg, R., de Bruijn, M. F. T. R., Jacobsen, S. E. W. 2013. Lymphomyeloid contribution of an immune-restricted progenitor emerging prior to definitive hematopoietic stem cells. Cell Stem Cell 13: 535-548.
Buist, H. 2016. Dermal Absorption and Toxicological Risk Assessment: Pitfalls and Promises. PhD thesis, Wageningen University, Wageningen, NL.
Burton, G. J. & Fowden, A. L. 2015. The placenta: a multifaceted, transient organ.
Philos. Trans. Royal Soc. B 5(370): 20140066.
Collom, S. L., Laddusaw, R. M., Burch, A. M., Kuzmic, P., Perry, M. D. & Miller, G.P. 2013.
CYP2E1 substrate inhibition: Mechanistic interpretation through an effector site for monocyclic compounds. J. Biol. Chem. 288(45):
32640.
Crisan, M. & Dzierzak, E. 2016. The many faces of hematopoietic stem cell heterogeneity.
Development 143: 4571-4581.
Dewi, R., Abdul Hamid, Z., Rajab, N. F., Shuib, S.
& Abdul Razak, S. R. 2020. Genetic, epigenetic and lineage-directed mechanisms in benzene- induced malignancies and hematotoxicity targeting hematopoietic stem cells niche. Hum.
Exp. Toxicol. 39(5): 577-595.
Dewi, R., Abd Hamid, Z., Ng, Q. M., Rajab, N. F., Shuib, S. & Abdul Razak, S.R. Bone marrow oxidative stress and acquired lineage-specific genotoxicity in hematopoietic stem/progenitor cells exposed to 1,4-benzoquinone. Int. J.
Environ. Res. Public Health 17: 5865.
England, L. J., Bunnell, R. E., Pechacek, T. F., Tong, V. T. & McAfee, T. A. 2015. Nicotine and the developing human: a neglected element in the electronic cigarette debate. Am. J. Prev.
Med. 49(2):286-293.
Ferreira, J. D., Couto, A. C., Pombo-de-Oliveira, M.
S. & Koifman, S. 2013. Brazilian collaborative study group of infant acute leukemia. in utero pesticide exposure and leukemia in Brazilian children < 2 years of age. Environ. Health Perspect. 121(2): 269-275.
Freedman, D. M., Stewart, P., Kleinerman, R. A., Wacholder, S., Hatch, E. E., Tarone, R. E., Robison, L. L & Linet, M. S. 2001. Household solvent exposures and childhood acute
lymphoblastic leukemia. Am. J. Public Health 91(4): 564-567.
Flesken-Nikitin, A., Odai-Afotey, A. A. & Nikitin, A. Y. 2014. Role of the stem cell niche in the pathogenesis of epithelial ovarian cancers. Mol.
Cell. Oncol. 1(3): e963435.
Fu, D. J., Miller, A. D., Southard, T. L., Flesken Nikitin, A., Ellenson, L. H. & Nikitin, A. Y.
2018. Stem cell pathology. Annu. Rev. Pathol.:
Mech. Dis. 24(13): 71-92.
Godschalk, R. W. L., Yauk, C. L., van Benthem, J., Douglas, G. R. & Marchetti, F. 2022. In utero exposure to genotoxicants leading to genetic mosaicism: an overlooked window of susceptibility in genetic toxicology testing?
Environ. Mol. Mutagen. 61(1): 55-65.
Heck, J. E., He, D., Contreras, Z. A., Ritz, B., Olsen, J. & Hansen. J. 2019. Parental occupational exposure to benzene and the risk of childhood and adolescent acute lymphoblastic leukaemia:
a population-based study. Occup. Environ. Med.
76(8): 527-529.
Holmes, T. H. & Winn, L. M. 2022. DNA damage, DNA repair gene expression, and topoisomerase IIα activity in CD-1 mice following in utero benzene exposure. Toxicol. Lett. 368: 47-55.
International Agency for Research on Cancer. 2018.
Benzene. In IARC: Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Hazards to Humans.
Lyon, France: World Health Organization.
International Agency for Research on Cancer. 2020.
Night shift work. In IARC: Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Hazards to Humans.
Lyon, France: World Health Organization.
Ivanovs, A., Rybtsov, S., Welch, L., Anderson, R.
A., Turner, M. L. & Medvinsky, A. 2011.
Highly potent human hematopoietic stem cells first emerge in the intraembryonic aorta-gonad- mesonephros region. J. Exp. Med. 208: 2417- 2427.
Karttunen, V., Myllynen, P., Prochazka, G., Pelkonen, O., Segerbäck, D. & Vähäkangas, K.
2010. Placental transfer and DNA binding of benzo(a)pyrene in human placental perfusion.
Toxicol. Lett. 197(2): 75-81.
Kikuchi, K. & Kondo, M. 2006. Developmental switch of mouse hematopoietic stem cells from fetal to adult type occurs in bone marrow after birth. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103(47):
17852-17857.
Klaunig, J. E. & Wang, Z. 2018. The role of oxidative stress in carcinogenesis. Curr. Opin.
Toxicol. 7: 116-121.
Kreso, A. & Dick, J. E. 2014. Evolution of the cancer stem cell model. Cell Stem Cell 14(3):
275-291.
Lapinska, K., Faria, G., McGonagle, S., Macumber, K. M., Heerboth, S. & Sarkar, S. 2018. Cancer progenitor cells: The result of an epigenetic event? Anticancer Res. 38(1): 1-6.
Linet, M. S., Gilbert, E. S., Vermeulen, R., Dores, G.
M., Yin, S. N., Portengen, L., Hayes, R. B., Ji, B. T., Lan, Q., Li, G. L. & Rothman. N. 2019.
Benzene exposure response and risk of myeloid neoplasms in chinese workers: A multicenter case-cohort study. J. Natl. Cancer Inst. 111(5):
465-474.
Martin, M. M., Graham, D. L., McCarthy, D. M., Bhide, P. G. & Stanwood, G. D. 2016. Cocaine- induced neurodevelopmental deficits and underlying mechanisms. Birth Defects Res. C Embryo Today 108(2): 147-173.
McGrath, K. E., Frame, J. M., Fegan, K. H., Bowen, J. R., Conway, S. J., Catherman, S. C., Kingsley, P. D., Koniski, A. D., Palis, J. 2015.
Distinct sources of hematopoietic progenitors emerge before HSCs and provide functional blood cells in the mammalian embryo. Cell Rep.
11: 1892-1904.
Muglia, L., Tong, S., Ozanne, S. & Benhalima. K.
2022. Maternal factors during pregnancy influencing maternal, fetal and childhood outcomes. BMC Med. 20: 114(2022).
Myllynen, P., Karttunen, V., Sieppi, E., Kummu, M., Rautio, A. & Vähäkangas, K. 2009. Fetal exposure to chemical carcinogens and environmental contaminants. In: E. Pongrácz, M. Hyvärinen, S. Pitkäaho & R. L. Keiski (eds.), Clean Air Research at the University of Oulu. Proceeding of the SkyPro conference, University of Oulu, Finland. Kalevaprint: Oulu.
Myöhänen, K. & Vähäkangas, K. 2012. Foetal exposure to food and environmental carcinogens in human beings. Basic Clin. Pharmacol.
Toxicol. 110(2): 101-112.
Navarrete-Meneses, M. P. & Pérez-Vera, P. 2019.
Pyrethroid pesticide exposure and hematological cancer: Epidemiological, biological and molecular evidence. Rev.
Environ. Health 34(2): 197-210.
Neta, G., Goldman, L. R., Barr, D., Apelberg, B. J., Witter, F. R. & Halden, R. U. 2011. Fetal exposure to chlordane and permethrin mixtures in relation to inflammatory cytokines and birth outcomes. Environ. Sci. Technol. 45(4): 1680- 1687.
O'Reilly, E., Zeinabad, H. A. & Szegezdi, E. 2021.
Hematopoietic versus leukemic stem cell quiescence: challenges and therapeutic opportunities. Blood Rev. 50: 100850.
Palis, J. 2014. Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front. Physiol. 5(Article 3): 1 – 9.
Pei-Shen, A., Ramasamy, R., Hussin, N. H., Soon- Keng, C., Heng-Fong, S. & Abdullah, M. 2016.
Differential expression patterns of leukaemia associated genes in leukaemia cell lines compared to healthy controls. Mal. J. Med.
Health Sci. 12(1): 33-45.
Pelayo, R., Dorantes-Acosta, E., Vadillo, E. &
Fuentes, P. E. 2012. From HSC to B lymphoid cells in normal and malignant hematopoiesis.
Adv. Hematopoietic Stem Cell Res. 113(8):
1661-1669.
Poon, S. L., McPherson, J. R., Tan, P., The, B. T. &
Rozen, S. G. 2014. Mutation signatures of carcinogen exposure: genome-wide detection and new opportunities for cancer prevention.
Genome Med. 6: 24(2014).
Ross, E., Graham, D., Money, K. & Stanwood, G. D.
2014. Developmental consequences of fetal exposure to drugs: what we know and what we still must learn. Neuropsychopharmacology 40:
61-87.
Rumrich, I. K., Viluksela, M., Vähäkangas, K., Gissler, M., Surcel, H. M. & Hänninen, O.
2016. Maternal smoking and the risk of cancer in early life - A meta-analysis. PLoS One 8(11):
e0165040.
Sachs, K., Sarver, A. L., Noble-Orcutt, K. E., LaRue, R. S., Antony, M. L., Chang, D. &
Sachs, Z. 2019. Single-cell gene expression analyses reveal distinct self-renewing and proliferating subsets in the leukemia stem cell compartment in acute myeloid leukemia.
Cancer Res. 2932: 1-53.
Saif, A., Kazmi, S. F. A., Naseem, R., Shah, H. &
Butt, M. O. 2018. Acute myeloid leukemia: Is that all there is? Cureus 10(8): e3198.
Schepers, K., Campbell, T. B. & Passegué, E. 2015.
Normal and leukemic stem cell niches: Insights and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell 16(3): 254-267.
Segal, T. R. & Giudice, L. C. 2019. Before the beginning: Environmental exposures and reproductive and obstetrical outcomes. Fertil.
Steril. 112(4): 613-621.
Singh, N. S., Sharma, R., Parween, T. & Patanjali, P.
K. 2018. Pesticide Contamination and Human Health Risk Factor. In: M. Oves et al. (eds.), Modern Age Environmental Problems and Their Remediation. Springer International Publishing AG.
Tebbi, C. K. 2021. Etiology of acute leukemia: A review. Cancers 13(9): 2256.
Trafialek, J. & Kolanowski, W. 2014. Dietary exposure to meat-related carcinogenic substances: is there a way to estimate the risk?
Int. J. Food Sci. Nutr. 65: 774-780.
Vähäkangas, K. H., Veid, J., Arttunen, V., Partanen, H., Sieppi, E., Kummu, M., Myllynen, P. &
Loikkanen, J. 2011. The significance of ABC transporters in human placenta for the exposure of fetus to xenobiotics. Dlm: Gupta Ramesh C., editor. Reprod. Dev. Toxicol. 67: 1051-1065.
Vink, C. S., Mariani, S. A. & Dzierzak, E. 2022.
Embryonic origins of the hematopoietic system:
hierarchies and heterogeneity. HemaSphere 6(6): e737.
Wang, L., He, X., Bi, Y. & Ma, Q. 2012. Stem cell and benzene-induced malignancy and hematotoxicity. Chem. Res. Toxicol. 25(7):
1303-1315.
Weijts, B., Yvernogeau, L. & Robin, C. 2021.
Recent advances in developmental hematopoiesis: diving deeper with new technologies. Front. Immunol. 12: 790379.
Zalacain, M,, Sierrasesumaga, L., Larrannaga, C. &
Patinno-Garcia, A. 2006. Effects of benzopyrene-7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE) in vitro and of maternal smoking in vivo on micronuclei frequencies in fetal cord blood.
Pediatr. Res. 60(2): 180-184.
Zhao, N., Wu, W., Cui, S., Li, H., Feng, Y., Guo, L., Zhang, Y. & Wang, S. 2022. Effects of Benzo[a]pyrene-DNA adducts, dietary vitamins, folate, and carotene intakes on preterm birth: A
nested case-control study from the birth cohort in China. Environ. Health 21: 48(2022).
Zhou, Y., Wang, K., Wang, B., Pu, Y. & Zhang, J.
2020. Occupational benzene exposure and the risk of genetic damage: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 20:
1113(2020).
Nur Afizah Yusoff Siti Balkis Budin Izatus Shima Taib Zariyantey Abd Hamid
Biomedical Science Programme/
Centre for Diagnostic, Therapeutic
& Investigative Studies Faculty of Health Sciences Universiti Kebangsaan Malaysia Jalan Raja Muda Abdul Aziz 50300 Kuala Lumpur, Malaysia
Corresponding author: Zariyantey Abd Hamid E-mail: [email protected]
Tel: +603-92897196 Fax: +603-26914304 Received: 5 October 2022 Revised: 31 December 2022
Accepted for publication: 6 January 2023.