ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SĨ ÂM SÀNG TRONG VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Trần Thị Mai1, Trần Ngọc Phương Minh2, Hà Nguyễn Y Khuê2, Đặng Nguyễn Đoan Trang1,2
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Theo d i nồng độ (TDM) vancomycin trong trị liệu giúp cải thiện hiẹu quả điều trị và giảm thiểu độc tính tren thận.
Mục tiêu: Nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng (DSLS) trong TDM vancomycin.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả được tiến hành tại bẹnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ 04/2019 đến 12/2019 trên bệnh nhân có chỉ định d ng vancomycin đường truyền tĩnh mạch nhằm đánh giá mối lien quan giữa biến độc lập (tuổi, tình trạng nhi m khuẩn, chỉ số bệnh kèm Charlson, suy thạn CrCl < 60 m /phút và sự can thiẹp của DSLS) và hiẹu quả điều trị bằng hồi quy logistic.
Kết quả: Trên 224 bệnh nhân thu thập vào mẫu nghiên cứu, 92 bệnh nhân có sự can thiệp của DSLS (nhóm can thiệp) và 132 bệnh nhân không có sự can thiệp của DSLS (nhóm không can thiệp). So với nhóm khong can thiẹp, nhóm can thiẹp có sự tăng tỷ lệ TDM vancomycin (94,6% so với 75,8%; p < 0,001), tang tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy trong khoảng trị liệu 10 – 20 mcg/m (80,5% so với 53,0%; p < 0,001), tăng tỷ lệ bệnh nhan có ít nhất 1 nồng đọ nồng độ đáy đạt mục tieu theo loại nhi m khuẩn (63,2% so với 27,0%; p 0,001) và giảm tỷ lệ nồng đọ đáy dưới ngu ng trị liẹu (27,6% so với 46,0%; p < 0,001). Có mối lien quan giữa hiẹu quả điều trị với viẹc can thiệp của DSLS (OR = 2,508; 95% CI 1,112 – 5,654; p = 0,014).
Kết luận: Can thiệp của DS S trong TDM vancomycin giúp cải thiện hiẹu quả điều trị và an toàn.
Từ khóa: dược sĩ lâm sàng, khoảng trị liẹu, TDM, vancomycin
ABSTRACT
IMPACT OF CLINICAL PHARMACY INTERVENTION ON THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF VANCOMYCIN AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER OF HO CHI MINH CITY
Tran Thi Mai, Tran Ngoc Phuong Minh, Ha Nguyen Y Khue, Dang Nguyen Doan Trang
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 127 - 134 Background: Therapeutic drug monitoring (TDM) of vancomycin is associated with improving therapeutic outcomes and preventing nephrotoxicity.
Objectives: This study aimed to evaluate the impact of clinical pharmacy intervention on vancomycin TDM on clinical outcomes.
Method: A cross-sectional study was conducted on patients receiving intravenous vancomycin at University Medical Center, Ho Chi Minh city (UMC HCMC) from April 2019 to December 2019. Logistic regression analyses were used to identify the assocication between the independent variables (age, Charlson Comorbidity Index, the presence of complicated infections, creatinine clearance less than 60 mL/minute and clinical pharmacy intervention) and clinical outcomes.
Results: Of 224 patients enrolled into the study, 92 patients received clinical pharmacy intervention
1Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐT: 0909907976 Email: [email protected]
(intervention group) and 132 did not receive clinical pharmacy intervention (non-intervention group). Compared to non-intervention group, patients in the intervention group had a significantly higher proportion of vancomycin monitoring (94.6% vs. 75.8%, p < 0.001), higher proportion of patients with at least one vancomycin trough level in the therapeutic range of 10 – 20 mcg/mL (80.5% vs. 53.0%, p < 0.001), higher proportion of patients with at least one vancomycin trough level in the therapeutic range based on types of infection (63.2% vs 27.0%;
p < 0.001) and lower proportion of patients with trough concentration below targeted levels (27.6% vs 46.0%;
p < 0.001). Logistic regression analyses suggested the association between the clinical pharmacy intervention and clinical outcomes (OR = 2.505, 95% CI 1.112 – 5.654, p = 0.014).
Conclusion: Results from the study revealed that clinical pharmacy intervention on vancomycin TDM could improve efficacy and safety of vancomycin use.
Keywords: clinical pharmacist, therapeutic range, TDM, vancomycin
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin là kháng sinh được khuyến cáo đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA).
Hiệu quả điều trị và các phản ứng có hại (ADR) được chứng minh là có liên quan đến nồng độ thuốc trong huyết thanh. Nồng độ thuốc cao có thể dẫn đến tăng các biến cố có hại, cụ thể là độc tính trên thận(1). Ngược lại, nồng độ thấp dưới ngư ng trị liệu có liên quan đến sự xuất hiện các chủng S. aureus dị kháng với vancomycin (hVISA) và thất bại điều trị(2). Do đó, TDM với vancomycin là rất cần thiết. Bên cạnh đó, sự can thiệp của DSLS giúp cải thiện tỷ lệ tuân thủ TDM theo hướng dẫn và giảm thiểu ADR(3). Tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, hướng dẫn TDM vancomycin đã được ban hành và bước đầu cho thấy một số kết quả khả quan(4). Hoạt động TDM vancomycin sau đó được đẩy mạnh và thực hiện đồng bộ trên toàn bệnh viện với sự can thiệp trực tiếp của DSLS trên từng bệnh nhân có chỉ định vancomycin. Do đó, nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của hoạt đọ ng du ợc la m sàng trong viẹ c kiểm soát nồng đọ vancomycin, từ đó đu a ra đề xuất định hu ớng phát triển hoạt đọ ng du ợc la m sàng cho bẹ nh viẹ n Đại học Y Du ợc Thành phố Hồ Chí Minh và mọ t số bẹ nh viẹ n khác trong nu ớc.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứuBệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ tháng
4/2019 đến tháng 12/2019. Tiêu chuẩn chọn mẫu là các bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm các bệnh nhân dưới 18 tuổi, sử dụng vancomycin dưới 72 giờ, có thay đổi dược động học của thuốc (chủ yếu là thể tích phân bố):
phụ nữ có thai, đang trị liệu thay thế thận, bị mất dịch ngoại bào nhiều như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, bị bệnh xơ nang, phù hoặc báng bụng.
Phươ pháp hi cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả trên tất cả các bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu và không thuộc tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu. Thông tin bệnh nhân được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án. Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm:
nhóm có sự can thiệp của DSLS (nhóm can thiệp) và nhóm không có sự can thiệp của DSLS (nhóm không can thiệp). Can thiệp của DSLS bao gồm:
xác định liều khởi đầu và hiệu chỉnh liều vancomycin; chỉ định và hu ớng dẫn thực hiẹ n TDM vancomycin; theo d i đo nồng đọ đáy và chức na ng thạ n hằng tuần.
ác tiêu chí đánh giá chính bao gồm
Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin: tỷ lệ bệnh nhân có thời điểm đo nồng độ đáy lần đầu tiên theo đ ng hướng dẫn (trước liều thứ 4 hoặc thứ 5), tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo dõi nồng độ vancomycin và chức năng thận hàng tuần.
Hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin: tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy
trong khoảng 10 – 20 mcg/mL và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy đạt mục tiêu theo vị trí nhiễm khuẩn.
Hiệu quả điều trị với vancomycin: được đánh giá dựa trên đáp ứng về la m sàng theo hai tiêu chí là giảm tình trạng sốt (< 38oC) và đáp ứng điều trị tốt (đu ợc bác sĩ đánh giá sau khi kết th c điều trị với vancomycin). Bệnh nhân được đánh giá là có đáp ứng lâm sàng khi có đồng thời sự giảm tình trạng sốt và đáp ứng điều trị tốt theo ghi nhận của bác sĩ điều trị.
Các yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng:
đánh giá bằng phương pháp hồi quy logistic với biến phụ thuộc là đáp ứng lâm sàng (có/không) và biến độc lập là tuổi, tình trạng nhiễm khuẩn phức tạp (có/không), chỉ số bệnh kèm Charlson, chức năng thận ban đầu < 60 ml/phút (có/không) và can thiệp của DSLS (có/không).
Phân tích số li u
Các số liệu được phân tích bằng phần mềm R Studio 3.6.1, so sánh các tỷ lệ bằng kiểm định Chi bình phương, so sánh hai giá trị trung bình bằng kiểm định T-test (nếu phân phối chuẩn) hoặc Mann Whitney (nếu phân phối không chuẩn), sự khác biệt được xem là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ
Tổng số mẫu thu thập được trong thời gian nghiên cứu là 224 mẫu bao gồm 92 mẫu thuộc nhóm can thiệp và 132 mẫu thuộc nhóm không can thiệp.
Đặc điểm b nh nhân
Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 1. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các đặc điểm chung và đặc điểm nhiễm khuẩn giữa 2 nhóm can thiệp và không can thiệp.
Bảng 1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Tiêu chí Nhóm can thiệp
(N = 92)
Nhóm không can thiệp (N = 132)
p
Tuổi (năm), trung bình ± ĐLCa 61,4 ± 19,2 57,6 ± 17,4 0,14
Giới tính (nam), n (%) 49 (53,3) 78 (59,1) 0,47
Cân nặng (kg), trung bình ± ĐLCa 60,1 ± 16,0 59,3 ± 10,4 0,67
BMI (kg/m2), trung bình ± ĐLCa 23,0 ± 4,9 22,6 ± 3,2 0,48
Điểm Charlson, trung vị (Q1 –Q3)b 1,0 (0 – 2) 0,0 (0 – 2) 0,05
Chức năng thận SCr (mmol/L), trung vị (Q1 –Q3)b
CrCl (mL/phút), TB ± ĐLCa CrCl < 60 mL/phút, n (%)
0,9 (0,8 – 1,0) 73,5 ± 34,6
33 (43,5)
0,8 (0,7 – 1,0) 76,5 ± 25,7
37 (37,1)
0,02 0,50 0,34 Tình trạng bệnh nhân, n (%)
Thở máy n (%) Sử dụng thuốc vận mạch n (%) Tình trạng sốc nhiễm khuẩn n (%)
47 (51,1) 10 (10,9) 2 (2,2)
68 (51,5) 6 (4,55)
5 (3,8)
0,95 0,07 0,70 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn phức tạpc, n(%) Nhiễm khuẩn nhẹd, n(%)
48 (52,2) 44 (47,8)
80 (60,6) 52 (39,4)
0,21
aTB: trung bình; Đ C: độ lệch chuẩn; bQ1: tứ phân vị thứ nhất; Q3: tứ phân vị thứ ba; c nhi m khuẩn huyết, nhi m khuẩn thần kinh trung ương, viêm phổi, viêm màng não, viêm nội tâm mạc, nhi m khuẩn xương khớp;
d nhi m khuẩn da mô mềm, nhi m khuẩn tiết niệu, nhi m khuẩn ổ bụng
Đặc điểm sử dụng vancomycin Đặc điểm sử dụng liều nạp
Chỉ có 14 bệnh nhân trên toàn bộ mẫu nghiên cứu được chỉ định liều nạp. Bệnh nhân được sử
dụng liều nạp ở 2 nhóm đều chiếm tỷ lệ thấp, lần lượt là 6,5% và 6,1%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Đặc điểm sử dụng liều nạp vancomycin được trình bày cụ thể ở Bảng 2.
Bảng 2. Đặc điểm sử dụng liều nạp của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm can thiệp
(N = 92)
Nhóm không can thiệp
(N = 132)
p
Sử dụng liều nạp, n (%) 6 (6,5) 8 (6,1)
0,89 Liều 1 g, n (%) 1 (1,1) 1 (0,8)
Liều 1,5 g, n (%) 4 (4,3) 5 (3,8) Liều 2 g, n (%) 0 (0,0) 1 (0,8) Liều 2,5 g, n (%) 1 (1,1) 0 (0,0) Liều 3 g, n (%) 0 (1,1) 1 (0,8)
Đặc điểm sử dụng liều duy trì
Liều duy trì vancomycin dao động từ 0,75 – 3 g/lần, trong đó liều 1 g/lần được sử dụng nhiều nhất ở cả 2 nhóm, lần lượt là 81 (88,0%) ở nhóm can thiệp và 123 (93,2%) ở nhóm không can thiệp.
Tỷ lệ sử dụng khoảng cách liều mỗi 12 giờ là cao nhất ở cả 2 nhóm, lần lượt là 90,2% ở nhóm can thiệp và 93,9% ở nhóm không can thiệp, khoảng cách liều mỗi 8 giờ và mỗi 24 giờ đều chiếm tỷ lệ thấp (< 10%).
Thời gian sử dụng vancomycin
Nhóm có can thiệp của DSLS có thời gian sử dụng vancomycin trung vị là 12 (8 – 16) ngày, dài hơn so với nhóm không có can thiệp là 8 (6 – 14) ngày, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001.
Hi u quả theo dõi nồ độ vancomycin Tỷ lệ thực hiện TDM
Tỷ lệ bệnh nhân được đo nồng độ vancomycin ở nhóm can thiệp cao hơn so với nhóm không can thiệp (94,6 % so với 75,8%, p < 0,001).
Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin Tỷ lệ bệnh nhân có thời điểm đo nồng độ đáy lần đầu tiên theo đ ng hướng dẫn ở nhóm can thiệp cao hơn nhóm không can thiệp (47,1% so với 31,0%, p = 0,02).
Ở nhóm thực hiện TDM vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân được theo dõi nồng độ đáy và chức năng thận hằng tuần ở nhóm can thiệp cao hơn nhóm không can thiệp, lần lượt là 72,4% so với 42,0%, p < 0,001 và 89,1% so với 78,0%, p = 0,03.
Sự phân bố giá trị nồng độ đáy vancomycin
ở nhóm can thiệp, nồng độ đáy có xu hướng cao hơn so với nhóm không can thiệp, trung vị lần lượt là 14,0 (9,6 – 19,1) và 10,4 (7,1 – 15,3). Ở cả hai nhóm có hay không có can thiệp, khoảng nồng độ < 10 mcg/ml và 10 – 20 mcg/ml chiếm tỷ lệ cao (Hình 1).
p = 0,005
p = 0,005
Hình 1. Sự phân bố nồng độ đáy của tổng số mẫu đo nồng độ theo các khoảng nồng độ đáy Hiệu quả kiểm soát nồng độ vancomycin:
Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy trong khoảng 10 – 20 mcg/mL và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy đạt mục tiêu theo vị trí nhiễm khuẩn ở nhóm can thiệp cao hơn so với nhóm không can thiệp (Hình 2 và Hình 3).
Hình 2. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy trong khoảng 10 – 20 mcg/mL
Hình 3. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu có nồng độ đáy đạt mục tiêu theo vị trí nhi m khuẩn
p = 0,005
Hi u quả điều trị với vancomycin
Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng ở nhóm can thiệp là 89,1%, cao hơn nhóm không can thiệp (78,0%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,03.
Trên các bệnh nhân được đo nồng độ đáy vancomycin, phương trình hồi quy logistic được áp dụng để xác định các yếu tố liên quan đến khả năng có đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân.
Trong các yếu tố khảo sát, chỉ có can thiệp của DSLS có liên quan có ý nghĩa đến khả năng có đáp ứng lâm sàng (OR = 2,508, khoảng tin cậy 95% 1,112 – 5,654, p = 0,03). Kết quả được trình bày trong Bảng 3.
Bảng 3. Các yếu tố liên quan đến khả năng có đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân được đo nồng độ đáy vancomycin trong toàn bộ mẫu nghiên cứu
Yếu tố khảo sát OR Khoảng tin cậy 95%
p
Tuổi 1,004 0,978 – 1,030 0,77 Nhiễm khuẩn phức tạp 0,563 0,236 – 1,219 0,14
Chỉ số bệnh kèm
Charlson 0,924 0,705 – 1,212 0,57 Chức năng thận ban đầu
CrCl < 60 mL/phút 0,647 0,268 – 1,561 0,33 Can thiệp của DSLS 2,508 1,112 – 5,654 0,03
BÀN LUẬN
Đặc điểm sử dụng vancomycin
Tỷ lệ sử dụng liều nạp được ghi nhận tương đối thấp ở cả 2 nhóm (< 10%) với liều nạp 1,5 g được sử dụng nhiều nhất ở cả nhóm can thiệp (66,7%) và nhóm không can thiệp (62,5%). Việc sử dụng liều nạp có thể giúp tăng tỷ lệ và đẩy nhanh thời gian đạt nồng độ đáy mục tiêu, đặc biệt là trong nhiễm khuẩn nghiêm trọng đe dọa tính mạng(5). Tuy nhiên, hiện các dữ liệu về sử dụng liều nạp còn hạn chế do c mẫu nhỏ, dân số nghiên cứu không đồng nhất, liều dùng thay đổi và tính an toàn – hiệu quả so với liều thông thường còn chưa đầy đủ. Ngoài ra, các khuyến cáo hiện tại vẫn nhấn mạnh vai trò của việc duy trì nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị thuốc. Đây có thể là các nguyên nhân khiến cho việc sử dụng liều nạp vẫn chưa được thực hiện rộng rãi(6). Hơn nữa,
việc thực hiện liều nạp còn phụ thuộc vào mức độ nhiễm khuẩn và độ cấp thiết cần đạt được nồng độ trị liệu. Do đó, đối với bệnh nhân sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn không nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm khuẩn da – mô mềm) trên bệnh nhân không trải qua liệu pháp thay thế thận, việc sử dụng liều nạp thường quy có thể là không cần thiết vì việc đạt nồng độ vancomycin trong ngư ng trị liệu từ sớm chưa thực sự quan trọng như đối với bệnh nhân nhiễm MRSA nghiêm trọng.
Việc lựa chọn liều nạp vancomycin phụ thuộc vào thể tích phân bố ước tính (Vd), với liều khuyến cáo là 20 – 35 mg/kg truyền ngắt quãng ở bệnh nhân bệnh nặng có nghi ngờ hoặc xác định nhiễm MRSA. Các nghiên cứu dược động học liên tục cho thấy Vd của vancomycin tăng theo cân nặng thực của bệnh nhân, tuy nhiên đây có thể không phải là chỉ số dự đoán tin cậy ở bệnh nhân béo phì. Đồng thuận của các Hiệp hội ASHP, IDSA, PIDS và SIDP 2020 khuyến cáo sử dụng liều nạp tính theo cân nặng thực thấp hơn (20 – 25 mg/kg) và liều tối đa 3.000 mg ở bệnh nhân béo phì(6). Do đó, tỷ lệ bệnh nhân thừa cân/béo phì khá cao (23,9% và 24,2%) trong nghiên cứu có thể là một yếu tố cần cân nhắc để hiệu chỉnh liều ở đối tượng bệnh nhân này.
Theo hướng dẫn hiện tại, liều 15 – 20 mg/kg (tính theo cân nặng thực) truyền ngắt quãng mỗi 8 – 12 giờ được khuyến cáo ở hầu hết bệnh nhân có chức năng thận bình thường với MIC = 1 mcg/mL(6). Liều 1 g/lần và khoảng cách liều mỗi 12 giờ chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả nhóm can thiệp (88,0% và 90,2%) và không can thiệp (93,2% và 93,9%), kết quả tương đồng với nghiên cứu của tác giả Patel và cộng sự(7).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sử dụng vancomycin là tương đối dài ở nhóm can thiệp, trung vị 12,0 (8,0 – 16,0) ngày so với 8,0 (6,0 – 14,0) ngày ở nhóm không can thiệp, p < 0,001. Kết quả này khác khác biệt so với kết quả của tác giả Momattin và cộng sự với thời gian điều trị thấp hơn ở nhóm can thiệp 6,8 ngày so với 8,9 ngày(8). Điều này có thể được giải thích
do trong nghiên cứu của chúng tôi tình trạng bệnh kèm được đánh giá qua thang điểm Charlson và tỷ lệ nhiễm khuẩn do MRSA ở nhóm can thiệp cao hơn ở nhóm không can thiệp do đó đòi hỏi thời gian điều trị dài hơn. Thời gian điều trị vancomycin kéo dài là yếu tố quan trọng cần lưu ý vì ngoài vai trò trong đánh giá hiệu quả – chi phí điều trị còn có liên quan đến nguy cơ độc tính trên thận cao hơn. Khi điều trị với vancomycin dài ngày, việc kiểm soát nồng độ đáy trong khoảng mục tiêu do đó nên được tiến hành chặt chẽ để giảm các nguy cơ xảy ra biến cố bất lợi của thuốc.
Hi u quả theo dõi nồ độ vancomycin Na m 2009, đồng thuạ n đầu tie n của các Hiẹ p họ i ASHP, DSA và S DP về thực hiẹ n TDM vancomycin ở ngu ời lớn khuyến cáo nên theo d i nồng đọ đáy vancomycin, đây là thông số trung gian phản ánh giá trị AUC/MIC, thể hiện hiệu quả điều trị(9). Năm 2020, đồng thuận cập nhật khuyến cáo theo d i điều trị vancomycin dựa theo thông số AUC/MICBMD 400 – 600 mcg*h/mL thay cho nồng đọ đáy mục tie u 15 – 20 mcg/mL do mối lo ngại về các dữ liẹ u an toàn và hiẹ u quả ở bẹ nh nha n nhiễm MRSA nghie m trọng(6). Tuy nhiên, đối với nhóm bẹ nh nha n nhiễm khuẩn không do MRSA hoạ c mắc các nhiễm khuẩn khác không nghiêm trọng, hướng dẫn này chu a đu a ra khuyến cáo cần theo d i vancomycin theo nồng đáy hay theo thông số AUC/MIC. Nhu vạ y, với tỷ lẹ nhiễm MRSA tu o ng đối thấp của nghie n cứu (9,8%) cùng với viẹ c theo dõi giá trị AUC vẫn chu a đu ợc áp dụng tại thời điểm tiến hành nghie n cứu, viẹ c thực hiẹ n TDM vancomycin theo nồng đọ đáy do đó vẫn có thể phù hợp.
Những đối tượng được khuyến cáo thực hiện TDM vancomycin là bẹ nh nha n có nghi ngờ hoạ c bằng chứng nhiễm khuẩn do MRSA, bẹ nh nha n có nguy co đọ c thạ n cao hoạ c có kế hoạch sử dụng kéo dài (trên 3 – 5 ngày), bẹ nh nha n nhạ p ICU, bẹ nh nha n b o phì, bỏng hoạ c lớn tuổi(6). Trong nghie n cứu của ch ng to i tỷ lẹ bẹ nh nha n đu ợc thực hiẹ n theo d i nồng đọ đáy cao ho n được ghi nhận ở nhóm can thiẹ p, 94,6% so
với 75,8% (p < 0,001), kết quả này tu o ng đồng với nghiên cứu của Moman in và cọ ng sự(8). Ngoài ra, tỷ lẹ chỉ định TDM vancomycin trên những bẹ nh nha n nhiễm khuẩn phức tạp ở nhóm can thiệp cao hơn so với nhóm không can thiệp (p = 0,03). Đây là những đối tượng cần phải đạt nồng độ mục tiêu nhanh và mạnh ngay từ ban đầu hoặc những đối tượng có thông số dược động học thay đổi. Như vậy, với sự can thiẹ p của DSLS, việc thực hiẹ n TDM vancomycin được tăng cường, đạ c biẹ t trong những tru ờng hợp nhiễm khuẩn nạ ng, bẹ nh nha n cần đạt mục tie u nồng đọ đáy cao (15 – 20 mcg/mL).
Nghie n cứu của ch ng to i đánh giá sự tua n thủ hu ớng dẫn theo 3 tie u chí: (1) thời gian đo nồng đọ đáy đầu tie n theo đ ng hu ớng dẫn, (2) theo d i nồng đọ đáy hằng tuần và (3) theo d i chức na ng thạ n hằng tuần. Theo hu ớng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu tại bẹ nh viẹ n Đại học Y Du ợc TP. Hồ Chí Minh, thời điểm đo nồng đọ đáy ne n đu ợc thực hiẹ n khi thuốc đạt trạng thái ca n bằng và khuyến cáo lấy mẫu máu 30 ph t tru ớc liều thứ 4 hoạ c thứ 5. Ở nhóm can thiẹ p, tỷ lẹ thực hiẹ n đo nồng đọ đáy đầu tie n đ ng thời điểm cao hơn nhóm không can thiệp, 47,1% so với 31,0% (p = 0,02), kết quả tu o ng đồng với nghie n cứu của u . và cọ ng sự(3). Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy trong đa số các trường hợp, TDM vancomycin thực hiện muộn hơn liều thứ 5 (47,1% ở nhóm can thiệp và 60% ở nhóm không can thiệp). Điều này cho thấy bác sĩ đã nhận thức được tầm quan trọng của việc theo dõi nồng độ vancomycin nhưng quyết định thời điểm đo còn chậm trễ, có thể một phần do tính thuận tiện trong việc lấy mẫu máu, định lượng nồng độ vancomycin được thực hiện cùng lúc với các xét nghiệm sinh hoá khác. Sau khi thực hiẹ n liều duy trì, nồng đọ vancomycin và creatinine huyết thanh ne n đu ợc theo d i ít nhất hằng tuần trong các tru ờng hợp bẹ nh nha n dùng vancomycin dài ngày (> 3 ngày), có nguy co đọ c tính tre n thạ n cao do dùng k m các thuốc đọ c thạ n hoạ c ở bẹ nh nha n có thay đổi về chức na ng thạ n, huyết
đọ ng học, bẹ nh nạ ng và b o phì(6). Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau khi đạt được nồng độ mục tiêu, tỷ lẹ bẹ nh nha n thực hiẹ n theo d i nồng đọ đáy và chức na ng thạ n hằng tuần ta ng lần lu ợt từ 42% le n 72,4% (p 0,001) và từ 78,0%
le n 89,1% (p = 0,03) ở nhóm không can thiệp so với nhóm can thiệp. Trong nghie n cứu của Smith và cọ ng sự, tỷ lẹ theo d i nồng đọ đáy khi có hoặc không có dược sĩ (lần lượt là 85,0% và 71,0%) và tỷ lẹ theo d i chức na ng thạ n (lần lượt là 95,0% và 76,0%) đều cao hơn nghiên cứu của chúng tôi(10). Điều này có thể do tại Bệnh viện Đại học Y Dược, hướng dẫn theo dõi nồng độ thuốc vancomycin mới được ban hành năm 2018, thêm vào đó đội ngũ DSLS còn hạn chế không thể có mặt được ở tất cả các khoa điều trị để tư vấn theo d i định kỳ nồng độ đáy và chức năng thận kịp thời. Nhu vạ y, viẹ c can thiẹ p của DSLS gi p cải thiẹ n mức đọ tua n thủ hu ớng dẫn tuy nhiên còn thấp và cần đẩy mạnh hơn nữa trong thời gian tới.
Nồng đọ đáy du ới ngu ng trị liẹ u (< 10 mcg/mL) lie n quan đến sự xuất hiẹ n các chủng vi khuẩn đề kháng và thất bại điều trị(2). Trong nghie n cứu của ch ng to i, tỷ lẹ bẹ nh nha n có nồng đọ đáy du ới ngu ng mục tie u giảm từ 46,0% ở nhóm không can thiệp xuống còn 27,6% ở nhóm can thiệp. Can thiẹ p của DSLS giúp giảm tỷ lẹ nồng đọ đáy du ới ngu ng trị liẹ u cũng ghi nhận được trong các nghie n cứu của Hirano, u . và cọ ng
sự(2,3). Tuy nhiên, tỷ lệ nồng độ vancomycin dưới
ngư ng trị liệu còn khá cao ở cả hai nhóm, điều này cho thấy vai trò của DSLS trong viẹ c cải thiẹ n kết quả này còn rất lớn và công việc này đòi hỏi phải có sự can thiệp liên tục để đảm bảo duy trì hiệu quả điều trị. Ngoài ra, nồng đọ vancomycin cao trong máu > 20 mcg/mL có thể lie n quan đến viẹ c tích lũy thuốc và ta ng đọ c tính tre n thận(2,11). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lẹ nồng đọ đáy tre n ngu ng trị liẹ u (> 20 mcg/mL) ở nhóm can thiệp cao hơn ở nhóm không can thiệp (21,6% so với 11,6%, p = 0,005). Điều này có thể do khi có sự can thiệp của DSLS, có sự tích cực trong việc điều chỉnh
liều để đạt mục tiêu đặc biệt trong những nhiễm khuẩn nặng phức tạp. Hơn nữa, ở nhóm can thiệp giá trị SCr ban đầu ghi nhận cao hơn ở nhóm không can thiệp, điều này có thể dẫn đến nguy cơ tích luỹ thuốc khiến khoảng nồng độ thuốc > 20 mcg/ml chiếm tỷ lệ cao hơn. Một lý do không thể loại trừ là thời điểm lấy mẫu máu không phù hơp, nhiều trường hợp mẫu máu được lấy ngay khi bắt đầu truyền vancomycin hoặc lấy quá sớm. Nhu vạ y, các biẹ n pháp can thiẹ p của DSLS nhằm đảm bảo thực hiện TDM đ ng theo hu ớng dẫn là rất cần thiết.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lẹ bẹ nh nha n có ít nhất 1 nồng đọ đáy đạt khoảng trị liẹ u (10 – 20 mcg/mL) ta ng từ 53,0% ở nhóm không can thiệp le n 80,5% ở nhóm có can thiệp (p 0,001). Kết quả này tu o ng đồng với nghie n cứu của Nakashima và cọ ng sự, theo đó tỷ lẹ nồng đọ đáy đạt khoảng trị liẹ u khi có can thiệp của dược sĩ chuye n mo n về bẹ nh nhiễm ta ng từ 54,1% le n 80,6%(12). Tỷ lẹ bẹ nh nha n có ít nhất 1 nồng đọ đáy đạt theo vị trí nhiễm khuẩn cũng ta ng từ 27,0% le n 63,2% (p < 0,001) khi có sự can thiệp của dược sĩ, ta ng nhiều ho n so với kết quả trong nghiên cứu của Trần Ngọc Phu o ng Minh và cộng sự (từ 40,2% ở giai đoạn tru ớc khi có hu ớng dẫn le n 55,7% ở giai đoạn sau khi có hu ớng dẫn)(4). Việc cải thiện tỷ lệ bệnh nhân đạt giá trị nồng độ vancomycin mục tiêu cũng đồng nghĩa với việc nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này chúng tôi chưa đánh giá được mức độ dao động của giá trị nồng độ đáy vancomycin trong suốt quá trình sử dụng, điều này ảnh hưởng đến tính liên tục của nồng độ thuốc trong máu hay hoạt tính diệt khuẩn của thuốc và thay đổi theo chức năng thận cũng như tình trạng bệnh nhân.
Hi u quả điều trị với vancomycin
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đáp ứng lâm sàng được đánh giá dựa trên việc giảm tình trạng sốt ở từng bệnh nhân, giảm sưng, nóng, đỏ, đau và các dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ khác được ghi nhận bởi bác sĩ điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng tăng
từ 78,0% ở nhóm không can thiệp lên 89,1% ở nhóm can thiệp, p = 0,03. Tuy nhiên, do việc hạn chế dữ liệu về các dấu hiệu dùng để đánh giá hiệu quả lâm sàng trong từng bệnh lý nhiễm khuẩn (tình trạng huyết động, liệu pháp oxy…) nên việc giảm tình trạng sốt kèm các dấu hiệu tại chỗ có thể vẫn chưa đánh giá toàn diện được hiệu quả lâm sàng. Do đó, ở những bệnh nhân không có ghi nhận tình trạng sốt hoặc dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc các dấu hiệu lâm sàng trên giữa trước và sau khi ngưng vancomycin, chúng tôi đánh giá đáp ứng lâm sàng dựa trên đánh giá của bác sĩ điều trị trong việc sử dụng kháng sinh (xuống thang kháng sinh, chuyển đổi kháng sinh đường uống, ngưng kháng sinh hoặc lên thang kháng sinh).
Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy can thiẹ p của DSLS trong viẹ c hướng dẫn thực hiẹ n TDM vancomycin có lie n quan đến khả năng có đáp ứng la m sàng. Điều này có thể được giải thích do khi có DSLS, nồng đọ đáy có xu hu ớng cao ho n (trong ngu ng trị liẹ u) so với nhóm kho ng can thiẹ p (trung vị 14,0 mcg/mL so với 10,3 mcg/mL) mà thông số này đã được chứng minh là tương quan đến hiệu quả điều trị.
KẾT LUẬN
Kết quả nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả can thiệp của DSLS trong việc tăng cường tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin, đồng thời bước đầu gợi ý mối liên quan giữa can thiệp dược lâm sàng và hiệu quả điều trị tại bẹ nh viẹ n Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, góp phần cung cấp bằng chứng về hiệu quả của hoạt động dược lâm sàng tại các cơ sở y tế trong nước.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Van Hal SJ, Paterson DL, Lodise TP (2013). Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between
15 and 20 milligrams per liter. Antimicrob Agents Chemother, 57(2):734-744.
2. Hirano R, Sakamoto Y, Kitazawa J, et al (2016). Pharmacist- managed dose adjustment feedback using therapeutic drug monitoring of vancomycin was useful for patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a single institution experience. Infect Drug Resist, 9:243-252.
3. Xu G, Chen E, Mao E, et al (2018). Research of optimal dosing regimens and therapeutic drug monitoring for vancomycin by clinical pharmacists: analysis of 7-year data. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 30(7):640-645.
4. Trần Ngọc Phu o ng Minh, Đạ ng Nguyễn Đoan Trang (2019).
Khảo sát và đánh giá hiẹ u quả theo d i nồng đọ vancomycin trong trị liẹ u tại bẹ nh viẹ n Đại học Y Du ợc thành phố Hồ Chí Minh. Nghie n cứu Du ợc và Tho ng tin thuốc, 10(3):30-37.
5. Alvarez R, Lopez Cortes LE, Molina J, et al (2016). Optimizing the clinical use of vancomycin. Antimicrob Agents Chemother, 60(5):2601-2609.
6. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al (2019). Therapeutic monitoring of vancomycin: a revised consensus guideline and review of the American society of health-system pharmacists, the infectious diseases society of america, the pediatric infectious diseases society and the society of infectious diseases. Am J Health-Syst Pharm, 77(11):835-864.
7. Patel S, Brunetti L, Segal R, et al (2013). Effectiveness of a pharmacist managed vancomycin dosing protocol in achieving therapeutic levels in a community medical center. URL:
https://idsa.confex.com/idsa/2013/webprogram/Paper40995.html (access on 25/11/2020).
8. Momattin H, Zogheib M, Homoud A, et al (2016). Safety and Outcome of Pharmacy-Led Vancomycin Dosing and Monitoring. Chemotherapy, 61(1):3-7.
9. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al (2009).
Therapeutic monitoring of vancomycin in adult summary of consensus recommendations from the American society of health-system pharmacists, the infectious diseases society of america, and the society of infectious diseases pharmacists.
Pharmacotherapy, 29(11):1275-1279.
10. Smith AP, Millares-Sipin CA, James M, et al (2016). Impact of a pharmacist-initiated vancomycin monitoring program. Consult Pharm, 31(9):505-510.
11. Masuda N, Maiguma T, Komoto A, et al (2015). Impact of pharmacist intervention on preventing nephrotoxicity from vancomycin. Int J Clin Pharmacol Ther, 53(4):284-291.
12. Nakashima T, Koido K, Baba H, et al (2018). Contribution of pharmacists with expertise in infectious diseases to appropriate individualized vancomycin dosing. Pharmazie, 73(7):422-424.
Ngày nhận bài báo: 11/12/2020
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/01/2021 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2021
