KẾT CỤC THAI KỲ TRÊN PHỤ NỮ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG ĐƯỢC GÂY PHÓNG NOÃN BẰNG LETROZOLE (FEMARA®)
Thân Trọng Thạch1, Nguyễn Hà Ngọc Thiên Thanh2
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Letrozole được khuyến cáo là thuốc điều trị đầu tay trong gây phóng noãn ở bệnh nhân PCOS (ESRHE 2018). Chưa có nghiên cứu về các kết cục thai kỳ trên phụ nữ PCOS Việt Nam được gây phóng noãn bằng letrozole (Femara®) cho đến hiện tại.
Mục tiêu: đánh giá hiệu quả của Letrozole thông qua các kết cục thai kỳ của mẹ và thai ở phụ nữ PCOS Việt Nam.
Đối tượng - Phương pháp: Báo cáo loạt ca gồm 22 phụ nữ PCOS trong độ tuổi sinh sản, hiếm muộn không do nguyên nhân khác, được gây phóng noãn bằng Femara® và giao hợp tự nhiên. Với liều khởi đầu 5mg/ngày vào ngày 2 chu kì kinh, trong 5 ngày. Sau đó, cho phóng noãn bằng hCG 10.000UI khi có nang noãn d ≥18 mm trên siêu âm. Nếu thất bại, chu kỳ sau dùng liều 7.5 mg/ngày đến khi có thai và theo dõi kết cục.
Kết quả: 22 phụ nữ có độ tuổi trung bình 28,55 ± 2,59 tuổi; BMI trung bình 21,73 ± 2,49 kg/m2; thời gian vô sinh trung bình 28,33 ± 12,01 tháng và AMH 7,70 ± 4,05 ng/mL. Về phía thai, 3 ca (13,64%) sẩy thai sớm, 19 thai tiến triển: 17 (89,47%) trẻ đủ tháng và 2 (10,53%) trẻ non tháng, tỉ lệ sinh sống 86.36% và không có trẻ nằm dưỡng nhi. Các xét nghiệm tầm soát lệch bội bình thường, trẻ nặng trung bình 2878,95 ± 442,28 grams và không có trường hợp tử vong khi theo dõi. Có 1 (5,3%) trẻ dị tật bẩm sinh: Thoát vị màng tủy, hiện tại bé khoẻ mạnh. Về phía mẹ, không trường hợp tiền sản giật, 8/19 mắc đái tháo đường thai kì, 68% mổ lấy thai.
Kết luận: Tỉ lệ sẩy thai cũng như dị tật bẩm sinh cao hơn những nghiên cứu khác, có lẽ do cỡ mẫu nhỏ.
Từ khoá: gây phóng noãn, hội chứng buồng trứng đa nang, tỷ lệ trẻ sinh sống
ABSTRACT
PREGNANCY OUTCOMES FOLLOWING OVULATION INDUCTION
WITH LETROZOLE (FEMARA®) IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME Than Trong Thach, Nguyen Ha Ngoc Thien Thanh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 1 - 2021: 204 - 210 Background: Letrozole is recommended as first line pharmacological treatment for ovulation induction in women with PCOS (ESRHE 2018). To date, there is no data about pregnancy outcomes of Vietnamese PCOS following ovulation induction by letrozole (Femara®).
Objectives: To assess the effects of Letrozole to the fetus and the mother through pregnancy outcomes.
Methods: This case series includes 22 PCOS women (Rotterdam 2003 criteria) in reproductive age, infertile not due to other causes, normal semen test, were performed ovulation induction with Femara® and natural intercourse. Regimen used starting dose 5mg/day on day 2 of menstrual cycle for 5 days. Thereafter, follow-up sonography was performed and hCG injection was administered when the dominant follicle had a mean diameter ≥18 mm with 10,000 IU. If it failed, next cycle would be conducted with increased dose 7.5mg/day until pregnancy was achieved; subsequently, the outcomes would be monitored.
Results: A total of 22 women had mean age 28.55 ± 2.59 years old; mean BMI 21.73 ± 2.49 kg/m2; mean
1Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2Bộ môn Phụ Sản, Đại học Tân Tạo
Tác giả liên lạc: BS. Thân Trọng Thạch ĐT: 0908400040 Email: [email protected]
infertile time 28.33 ± 12.01 months and mean AMH 7.70 ± 4.05 ng/mL. Data regarding fetal outcomes showed that there were 3 (13.64%) early miscarriages and 19 live births including 17 (89.47%) term deliveries and 2 preterm labors. The survival rate was 86.36% and no case was administered to NICU. All prenatal tests were normal. Mean birthweight was 2878,95 ± 442,28 grams. There was no neonatal death. One case of meningocele was reported (5.3%) and follow-up monitoring revealed no associated complications. About the mother, gestational diabetes was diagnosed in 8 cases and no case of preeclampsia was reported. The C-section delivery rate was 68%.
Conclusions: The rate of spontaneous abortion and congenital anomalies was higher than other researches, which may be attributed to small sample size.
Keywords: ovarian induction, polycystic ovary syndrome, live birth rates
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS:
polycystic ovarian syndrome) là bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở nữ giới với tỉ lệ khoảng 8-13%
dân số trong độ tuổi sinh sản. Mặc dù là nguyên nhân hàng đầu gây hiếm muộn và những kết cục sản khoa xấu, 70% phụ nữ PCOS vẫn chưa được chẩn đoán(1). Phổ biến nhất hiện nay là tiêu chuẩn Rotterdam khi hiện diện ít nhất 2/3 bất thường sau bao gồm 1) rối loạn phóng noãn, 2) cường androgen trên lâm sàng hoặc cận lâm sàng và 3) hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm ngã âm đạo(2).
Trong quản lý PCOS có tình trạng hiếm muộn, đã có nhiều phương án gây phóng noãn được nghiên cứu trên lâm sàng, trong đó sử dụng ức chế men thơm hoá aromatase (AI:
aromatase inhibitor) cụ thể là biệt dược Letrozole với tên thương mại trên thị trường Femara® của hãng dược phẩm Novartis cho mục đích gây phóng noãn được đẩy mạnh nghiên cứu và đã có được những kết quả khả quan. Vì điều này, hướng dẫn lâm sàng về quản lý phụ nữ PCOS của Hiệp hội sinh sản và phôi học châu Âu (ESHRE - The European Society of Human Reproduction and Embryology) năm 2018 nhấn mạnh việc sử dụng Letrozole như một thuốc điều trị đầu tay cho gây phóng noãn ở phụ nữ có PCOS(1).
Letrozole đã được sử dụng để gây phóng noãn và tỏ ra hiệu quả vào cuối những năm 1990(3), tuy nhiên một nghiên cứu của Biljan MM tại hội nghị ASRM năm 2007 khi so sánh 130 thai
kì letrozole (20 thai kì đa thai) với 36.000 thai kì tự nhiên nguy cơ thấp, tuy ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa trong tỉ lệ chung của bất thường lớn, nhưng nhóm tác giả có nhấn mạnh letrozole làm tăng nguy cơ bất thường xương và tim ở trẻ. Có nhiều điểm chưa thoả đáng cần lưu ý ở nghiên cứu (NC) này: đầu tiên là không có sự đồng nhất giữa 2 nhóm nghiên cứu: nhóm nghiên cứu là nhóm dân số vô sinh có nguy cơ cao sinh con dị tật bẩm sinh dù thụ thai tự nhiên hay có điều trị vô sinh so sánh với nhóm dân số nguy cơ thấp thụ thai tự nhiên. Thứ hai, tuổi trung bình của nhóm chứng (30,5 tuổi) thấp hơn nhóm letrozole (35,2 tuổi). Thứ ba, cỡ mẫu của hai nhóm nghiên cứu chênh lệch quá lớn (130 và 36.000)(4). Có thể thấy rằng, những lý do trên có thể khiến tỉ lệ dị tật thai nhi tăng cao ở nhóm letrozole. Sau đó, nhiều nghiên cứu RCT đã được tiến hành. Đối với phụ nữ PCOS, Legro RS năm 2014 ghi nhận không có sự khác biệt về tỉ lệ dị tật bẩm sinh (DTBS), thai lưu và tử vong sơ sinh khi dùng Letrozole hay CC để gây phóng noãn(5). Tương tự, khi so sánh tỷ lệ dị tật bẩm sinh khi gây phóng noãn trên 900 phụ nữ hiếm muộn không rõ nguyên nhân giữa 3 nhóm:
Letrozole, CC và Gonadotropin cũng không ghi nhận sự khác biệt về tỷ lệ này. Và một tổng quan hệ thống và phân tích gộp trên nhóm dân số rối loạn phóng noãn do PCOS và không rõ nguyên nhân (WHO II) cũng cho rằng sử dụng letrozole không làm tăng tỷ lệ DTBS(6).
Trong sự hiểu biết của chúng tôi, chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá một cách chi tiết và đầy đủ về các kết cục thai kỳ ở những đối tượng
PCOS được điều trị với Letrozole. Tại Việt Nam cũng như nhiều nước khác trên thế giới, Letrozole vẫn chưa được chính thức dán nhãn cho điều trị gây phóng noãn do nguyên nhân rối loạn phóng noãn, cũng như những thông tin về kết cục thai kỳ trên những phụ nữ PCOS được gây phóng noãn bằng Letrozole tại Việt Nam vẫn chưa được thể hiện đầy đủ. Do đó, chúng tôi tiến hành báo cáo loạt ca này để đánh giá hiệu quả của Letrozole thông qua khảo sát chi tiết các kết cục thai kỳ của mẹ và thai.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu22 phụ nữ đến khám tại Phòng khám (PK) Sản phụ khoa – Hiếm muộn Mẹ & Bé (Quận 6, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam) từ tháng 01/2017 – 01/2020.
Các đối tượng đều ký đồng thuận tham gia nghiên cứu.
Tiêu chí nhận
Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (từ 18 đến 40 tuổi); mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) đã được chẩn đoán theo tiêu chuẩn Rotterdam 2003; hiếm muộn với các khảo sát hiếm muộn bình thường, tinh dịch đồ bình thường (theo tiêu chuẩn WHO 2010) và hình ảnh trên phim hSG bình thường; được gây phóng noãn bằng Femara® và mang thai (có dấu hiệu thai sinh hóa và thai lâm sàng) nhờ giao hợp tự nhiên.
Tiêu chuẩn loại trừ
Tiêu chí loại trừ gồm những phụ nữ hiếm muộn PCOS đã được dùng Femara® nhưng không mang thai sau giao hợp tự nhiên hoặc những ca bị mất liên lạc.
Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo loạt ca tiến cứu.
Phương pháp tiến hành
Femara® dùng gây phóng noãn trong báo cáo được dùng liều khởi đầu 5mg/ngày vào ngày 2 của chu kì kinh và dùng trong 5 ngày. Sau đó,
đến ngày 8 của chu kì, những phụ nữ này sẽ được siêu âm kiểm tra noãn, khi nang noãn có đường kính lớn hơn hoặc bằng 12 mm thì bắt đầu siêu âm cách 2, 3 ngày cho đến khi nang trội đạt kích thước d ≥18 mm thì được cho rụng trứng bằng hCG 10,000UI. Nếu không thấy nang trội thì chu kì đó sẽ bị hủy và tiếp tục chu kì sau với liều Femera® tăng lên 7,5 mg/ngày. Sau khi được gây phóng noãn, những phụ nữ này sẽ thực hiện giao hợp tự nhiên.
Kết cục nghiên cứu Về phía thai
(1) Sẩy thai sớm: bệnh nhân có triệu chứng và dấu hiệu của sẩy thai ≤12 tuần.
(2) Trẻ sinh non: Trẻ sinh ra ở tuổi thai <37 tuần.
(3) Trẻ sinh đủ tháng: Trẻ sinh ra ở tuổi thai
≥37 tuần.
(4) Trẻ sinh sống: Trẻ sinh ra còn sống.
(5) Trẻ sinh sống sau 1 năm: Trẻ sinh ra còn sống sau 1 năm.
(6) Cân nặng trẻ lúc sinh: Cân nặng của trẻ lúc sinh.
(7) Trẻ bất thường di truyền: Trẻ có bất thường di truyền thông qua đánh giá trước sinh bằng combined test và xét nghiệm chẩn đoán trước sinh không xâm lấn (Noninvasive prenatal testing-NIPT).
(8) Trẻ sinh sống mắc dị tật bẩm sinh: Trẻ sinh ra sống mắc dị tật bẩm sinh.
Về phía mẹ
(9) Đái tháo đường thai kì: xác định bằng test dung nạp 75g glucose đường uống – OGTT 24- 28 tuần tuổi thai.
(10) Tiền sản giật: tiêu chuẩn ACOG 2016.
(11) Mổ lấy thai: Sản phụ được mổ lấy thai.
Phương pháp thống kê
Các dữ liệu sau khi thu thập sẽ được tổng hợp và nhập, phân tích thông qua phần mềm Microsoft Excel.
Phương pháp tính tần số, tính tỉ lệ được sử dụng để mô tả các biến định tính.
Phương pháp tính số trung bình được sử dụng để mô tả các biến định lượng.
KẾT QUẢ
Những phụ nữ trong báo cáo có độ tuổi trung bình 28,55 ± 2,59 tuổi; BMI trung bình là 21,73 ± 2,49 kg/m2; có thời gian hiếm muộn trung bình là 28,33 ± 12,01 tháng và AMH trước khi dùng Femara® là 7,70 ± 4,05 ng/mL (Bảng 1).
Bảng 1: Giá trị trung bình về tuổi, BMI, thời gian vô sinh và AMH trước khi dùng Femara® của người mẹ
Mean ± SD
Tuổi 28,55 ± 2,59
BMI (kg/m2) 21,73 ± 2,49
Thời gian vô sinh (tháng) 28,33 ± 12,01 AMH trước khi dùng thuốc (ng/mL) 7,70 ± 4,05 BMI: body mass index AMH: anti-müllerian hormone SD: standard deviation
Bảng 2: Kết quả báo cáo loạt ca
Giá trị Về phía thai:
Sẩy thai sớm 13,64%
Bất thường di truyền 0%
Sinh đủ tháng 89,47%
Sinh non tháng 10,53%
Cân nặng trung bình lúc sinh 2878,95 ± 442,28 grams
Nằm dưỡng nhi 0%
Tỷ lệ trẻ sinh sống 86,36%
Sinh sống sau 1 năm (tại thời
điểm báo cáo) 63,16%
Trẻ mắc dị tật lúc sinh 5,3%
Về phía mẹ:
Đái tháo đường thai kì 42,11%
Tiền sản giật 0%
Mổ lấy thai 68%
Về phía thai, trong 22 ca báo cáo, có 3 ca (13,64%) sẩy thai sớm, còn lại 19 ca tiếp tục theo dõi cho đến lúc sinh: có 17/19 (89,47%) trẻ sinh đủ tháng và 2/19 (10,53%) trẻ sinh non tháng với tỉ lệ trẻ sinh sống nói chung là 86,36% và không có trẻ nào phải nằm dưỡng nhi. Trong xét nghiệm tầm soát trước sinh, không có ca nào bất thường di truyền. Cân nặng trung bình của trẻ lúc sinh là 2878,95 ± 442,28 grams. Tại thời điểm báo cáo, có 12/19 (63,16%) trẻ sinh sống sau 1 năm (các trẻ còn lại chưa đủ 1 năm tuổi). Có 1 (5,3%) trường hợp trẻ mắc dị tật bẩm sinh: Thoát
vị màng tủy: siêu âm 4D bình thường, phát hiện thoát vị màng tủy qua siêu âm lúc thai 28 tuần, bé sinh non tháng lúc 36 tuần 4 ngày, đuợc mổ lấy thai do vỡ ối sớm, sau mổ thấy bé có khối thoát vị tủy bị vỡ, sau sinh bé được theo dõi tại khoa sơ sinh, được phẫu thuật lúc 1 ngày tuổi, hậu phẫu bình thường, tái khám định kì và hiện bé ổn (Bảng 2).
Về phía mẹ, có 8/19 (42,11%) thai phụ mắc đái tháo đường thai kì, điều trị bằng phương pháp ăn tiết chế, đường huyết kiểm soát tốt và không có thai phụ nào mắc tiền sản giật. 68%
thai phụ được mổ lấy thai (Bảng 2).
BÀN LUẬN
Sau thực hiện thay đổi lối sống là điều trị không can thiệp hàng đầu, gây phóng noãn bằng thuốc là một trong những lựa chọn điều trị bằng thuốc cho phụ nữ PCOS có rối loạn phóng noãn.
Dù đã từng là thuốc điều trị đầu tay trong gây phóng noãn ở phụ nữ rối loạn phóng noãn do PCOS, nhưng hiện nay CC đã không còn là lựa chọn phù hợp mang lại nhiều lợi ích cho nhóm đối tượng này từ khi có letrozole(7). Dù đã được Hướng dẫn quốc tế dựa trên bằng chứng trong tiếp cận và quản lý PCOS khuyến cáo xem xét letrozole là thuốc đầu tay trong gây phóng noãn nhưng hiện tại kết quả các nghiên cứu còn chưa nhất quán nên tính hiệu quả và an toàn của letrozole còn cần phải được đánh giá thêm(7). Kết quả nghiên cứu
Trong báo cáo về 22 trường hợp PCOS gây phóng noãn bằng letrozole của chúng tôi, có 3 trường hợp (13,64%) sẩy thai và 2 trường hợp (5,3%) trẻ mắc dị tật bẩm sinh: 1 trẻ có thoát vị màng tuỷ.
Về kết cục sẩy thai, kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ sẩy thai ở nhóm letrozole và CC không có sự khác biệt về ý nghĩa thống kê(8,9,10). Nghiên cứu của Legro RS thực hiện trên 750 phụ nữ PCOS được gây phóng noãn với letrozole (2,5 mg/ngày, tối đa 7,5 mg/ngày) hoặc CC từ ngày 3-5 của chu kì trong khoảng 5 chu kì sau đó giao hợp tự nhiên cho kết quả tỉ lệ sẩy thai ở nhóm
letrozole ở những phụ nữ có thai là 29,1% với tỉ lệ sẩy thai 3 tháng đầu là 28,2%(8). Ở nghiên cứu của Guang HJ trên 136 phụ nữ PCOS hiếm muộn với cách tiến hành tương tự, tỉ lệ sẩy thai sớm ghi nhận ở nhóm letrozole là 5,9%(9). Một nghiên cứu khác của Roy KK trên 204 phụ nữ PCOS thực hiện tương tự các nghiên cứu trên nhưng liều tối đa chỉ 5 mg/ngày cho thấy tỉ lệ sẩy thai là 4,08%(10). Hầu hết các nghiên cứu dùng letrozole liều từ 2,5-7,5 mg(8,9,10). Trong báo cáo loạt ca này, chúng tôi dùng liều khởi đầu letrozole 5 mg/ngày, tối đa 7,5 mg/ngày từ ngày 2-6 của chu kì kinh, ghi nhận được tỉ lệ sẩy thai trong 22 trường hợp là 13,64%. Sự khác nhau về tỉ lệ sẩy thai ở nhóm letrozole trong các nghiên cứu có thể do sự khác biệt về liều dùng và thời điểm dùng. Vì letrozole là chất ức chế men aromatase, ức chế tổng hợp estrogen từ adrostenedione và testosterone, với liều 2,5-5 mg/ngày, letrozole được chứng minh là ức chế tối ưu nồng độ estrogen huyết thanh. Điều này có liên quan đến nội mạc tử cung mỏng ở 15- 50% bệnh nhân, do thụ thể estrogen ở nội mạc tử cung không tiếp nhận được estrogen(10). Nghiên cứu của Legro RS ghi nhận được nồng độ estradiol thấp và progesterone cao trong suốt pha hoàng thể ở nhóm letrozole dẫn đến nội mạc tử cung mỏng(8). Sự phát triển không phù hợp của nội mạc tử cung như vậy có thể dẫn đến tỉ lệ làm tổ thấp và sẩy thai sớm do thiếu hụt estrogen trong pha hoàng thể(10). Ngoài ra, cỡ mẫu của từng nghiên cứu không giống nhau cũng có thể dẫn đến sự khác nhau về tỉ lệ của các kết cục, không chỉ riêng về kết cục sẩy thai.
Về kết cục thai sống, ghi nhận được tỉ lệ thai sống ở nghiên cứu của Legro RS, Guang HJ, Roy KK lần lượt là 27,5%, 29,4%, 39,7%(8,9,10), trong khi đó, tỉ lệ này trong báo cáo của chúng tôi là 86,36%. Tỉ lệ thai sống khá cao trong các nghiên cứu có thể do sử dụng letrozole có liên quan đến tăng biểu hiện integrin đáng kể ở nội mạc tử cung. Việc thiếu biểu hiện integrin ở nội mạc tử cung có liên quan đến tỉ lệ tiếp nhận của nội mạc tử cung thấp, có thể dẫn đến thất bại làm tổ. Do
đó, dường như letrozole có thể làm tăng biểu hiện integrin, từ đó làm giảm tỉ lệ sẩy thai, cải thiện tỉ lệ mang thai cũng như tỉ lệ thai sống(11). Hơn nữa, tất cả thai kì trong báo cáo này đều là đơn thai, còn trong nghiên cứu của Guang HJ có 10% là đa thai, nghiên cứu của Legro RS thì ít hơn, chỉ có 3,9% là đa thai(8,9). Tỉ lệ đa thai trong nghiên cứu của Tulandi và cộng sự trên 514 trẻ được sinh ra từ mẹ hiếm muộn có dùng letrozole (5 mg) mỗi ngày trong 5 ngày từ ngày 3-7 trong chu kì, sau đó thụ thai tự nhiên hay giao hợp hẹn giờ hoặc bơm tinh trùng vào buồng tử cung (intrauterine insemination – IUI) là 13,6%(12), trong nghiên cứu của Sharma S trên 623 trẻ với cách làm tương tự chỉ chiếm 4,5%(3). Có thể thấy, tỉ lệ các thai kì đa thai ở nhóm letrozole không cao có thể được giải thích do đặc điểm giúp phát triển và phóng đơn noãn của letrozole. Bên cạnh đó, trong báo cáo loạt ca của chúng tôi, có 68%
trẻ được mổ lấy thai, trong số trẻ được sinh ra có 89,47% trẻ đủ tháng và 10,53% trẻ non tháng, tuy nhiên trong 3 nghiên cứu trên không đề cập đến kết cục này(8,9,10). So sánh tỉ lệ này trong báo cáo của chúng tôi với nghiên cứu của Akbarisene SA trên 2009 bệnh nhân vô sinh gây phóng noãn với letrozole (772 bệnh nhân), sau đó thực hiện IUI, có 16,25% trẻ non tháng và 83,75% trẻ đủ tháng(13).
Về cân nặng của trẻ, trong nghiên cứu của Legro RS, Guang HJ và Tulandi T, ở nhóm letrozole, các trẻ sinh ra đều có cân nặng từ 3200 gram trở lên(8,9,12). Ở nghiên cứu của Sharma S, trẻ trong nhóm letrozole sinh ra ghi nhận nặng khoảng 2590 gram(3). Còn trong báo cáo của chúng tôi, cân nặng trung bình của số trẻ sinh ra là khoảng 2879 gram. Sự khác nhau giữa cân nặng lúc sinh trung bình của trẻ có thể do sự khác biệt về chủng tộc, điều kiện kinh tế - xã hội - chính trị ở quốc gia thực hiện nghiên cứu(14). Ngoài ra, so với kết quả của một số nghiên cứu thực hiện trước đây với cân nặng lúc sinh trung bình của trẻ Việt Nam giai đoạn 2002 và 2005 - 2012 từ 3000-3100 gram(14,15), kết quả của chúng tôi thấp hơn khoảng 200-300 gram. Tuy nhiên, vì
có sự khác nhau về đặc điểm của đối tượng tham gia (ở bài báo cáo của chúng tôi là trên phụ nữ PCOS vô sinh do rối loạn phóng noãn), những phụ nữ này phải thực hiện chế độ ăn tiết chế ngay từ đầu thai kì, ngoài ra có thể kết hợp yếu tố di truyền nên cân nặng của thai có thể bị ảnh hưởng.
Về kết cục trẻ DTBS, trong nghiên cứu của Roy KK, kết quả không có bất thường bẩm sinh nào trong nhóm letrozole(10), trong khi đó có 1,5%
thai dị tật bẩm sinh trong nhóm letrozole ở nghiên cứu của Guang HJ(9). Tương tự, tỉ lệ này lần lượt là 2,4% (dị tật bẩm sinh và bất thường nhiễm sắc thể với 1,2% bất thường bẩm sinh lớn) trong nghiên cứu của Tulandi T(12), 2,5% trong nghiên cứu của Sharma S(3), 3,9% trong nghiên cứu của Legro RS(8), và trong nghiên của Tatsumi T thực hiện IVF, tỉ lệ dị tật bẩm sinh chung ở nhóm letrozole chỉ chiếm 2,2%(11). Tỉ lệ dị tật thai nhi cao nhất trong nghiên cứu của Akbarisene SA với 4,76% trẻ dị tật bẩm sinh trong nhóm letrozol(13). Hầu hết các bất thường bẩm sinh này là dị tật lớn, ngoài ra, trong nghiên cứu của Tatsumi T có 0,3% là dị tật nhỏ(11). Trong bài cáo cáo của chúng tôi, tỉ lệ dị tật bẩm sinh trên thai nhi ở 22 trường hợp gây phóng noãn bằng letrozole là 5,3 (1 trường hợp), tương đương với các NC trên. Ngoài ra, trong báo cáo của chúng tôi còn theo dõi cả kết cục của mẹ trong thai kì, cụ thể là 42,11% sản phụ mắc đái tháo đường thai kì và không có sản phụ nào mắc tiền sản giật. Trong một nghiên cứu của Nguyễn Công Luật trên hơn 2000 sản phụ tại Việt Nam, tỉ lệ sản phụ mắc đái tháo đường thai kì sau khi thực hiện nghiệm pháp dung nạp 75 g đường thực hiện từ 24-28 tuần thai kì là 6,4% theo tiêu chuẩn Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (America Diabetes Association - ADA)(16), trong khi đó, tỉ lệ này trong báo cáo của chúng tôi cao hơn nhiều, có thể do đối tượng trong báo cáo của chúng tôi là về phụ nữ mắc PCOS và hơn nữa, phụ nữ PCOS ở Đông Á và Nam Á có xu hướng bị đái tháo đường và các hội chứng chuyển hoá nhiều hơn(17).
Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu
Bài cáo cáo loạt ca của chúng tôi có một số ưu điểm sau đây. Trước hết, đây là bài báo cáo loạt ca đầu tiên về kết cục thai kì trên những phụ nữ PCOS hiếm muộn do rối loạn phóng noãn được gây phóng noãn bằng letrozole tại Việt Nam theo dõi về kết cục của mẹ và thai, trong đó có nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai khi sử dụng letrozole. Các sản phụ đều được theo dõi kĩ càng từ trước khi gây phóng noãn cho đến khi sinh, thai cũng được theo dõi kĩ từ đầu thai kì cho đến khi trẻ 1 tuổi và phương pháp sinh. Tuy nhiên, báo cáo của chúng tôi còn tồn tại nhiều hạn chế.
Đầu tiên là về thiết kế nghiên cứu, đây chỉ là nghiên cứu mô tả báo cáo loạt ca nên không thể kết luận được có mối liên hệ nhân quả nào không giữa letrozole và tỉ lệ dị tật bẩm sinh trên thai nhi. Thứ hai, báo cáo này có cỡ mẫu nhỏ, chỉ gồm 22 trường hợp, chưa thể đưa ra chính xác về tỉ lệ các kết cục mà báo cáo quan tâm. Ngoài ra, kết quả báo cáo của chúng tôi chưa toàn diện vì chưa đề cập đến tác dụng phụ do letrozole trên mẹ. Do đó, trong tương lai còn cần nhiều nghiên cứu về letrozole trên nhóm đối tượng này hơn nữa, với thiết kế nghiên cứu tối ưu hơn và tránh những hạn chế đã nêu trong bài báo cáo này.
KẾT LUẬN
Hiện tại, letrzole vẫn chưa được dán nhãn cho điều trị gây phóng noãn tại Việt Nam. Gây phóng noãn bằng letrozole trên phụ nữ PCOS hiếm muộn do rối loạn phóng noãn được giao hợp tự nhiên sau đó cho thấy hiệu quả và an toàn. Cần thêm các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong tương lai trên dân số Việt Nam để kiểm chứng các kết quả này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Helena T, Marie M, Michael C, Anuja D, Joop L and Lisa PTM (2018). International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome.
URL:
https://www.monash.edu/__data/assets/pdf_file/0004/1412644/P COS_Evidence-Based-Guidelines_20181009.pdf.
2. Rotterdam E and Asrm-Sponsored Pcos Consensus Workshop Group (2004). Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and
long-term health risks related to polycystic ovary syndrome.
Fertility and sterility, 81(1):19.
3. Sharma S, Ghosh S, Singh S, Chakravarty A, Ganesh A, Rajani S and Chakravarty BN (2014). Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatment. PLoS One, 9(10):e108219.
4. Biljan MM, Hemmings R and Brassard N (2005). The Outcome of 150 Babies Following the Treatment With Letrozole or Letrozole and Gonadotropins. Fertility and Sterility, 84:S95.
5. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, Christman GM, Huang H, Yan Q and Alvero R (2014). Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine, 371(2):119-129.
6. Wang R, Kim BV, Van Wely M, Johnson NP, Costello MF, Zhang H, Ng EHY, Legro RS, Bhattacharya S and Norman RJ (2017). Treatment strategies for women with WHO group II anovulation: systematic review and network meta-analysis.
BMJ, pp.356.
7. Univerity M (2018). International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome (PCOS).
8. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, Christman GM, Huang H, Yan Q, Alvero R, Haisenleder DJ, Barnhart KT, Bates GW, Usadi R, Lucidi S, Baker V, Trussell JC, Krawetz SA, Snyder P, Ohl D, Santoro N, Eisenberg E, Zhang H and Network NRM (2014). Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 371(2):119-129.
9. Guang HJ, Li F and Shi J (2018). Letrozole for patients with polycystic ovary syndrome: A retrospective study. Medicine, 97(44):e13038.
10. Roy KK, Baruah J, Singla S, Sharma JB, Singh N, Jain SK and Goyal M (2012). A prospective randomized trial comparing the efficacy of Letrozole and Clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. J Hum Reprod Sci, 5(1):20-25.
11. Tatsumi T, Jwa SC, Kuwahara A, Irahara M, Kubota T and Saito H (2017). No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum Reprod, 32(1):125- 132.
12. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N, Forman R, Hitkari J, Librach C, Greenblatt E and Casper RF (2006). Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril, 85(6):1761-1765.
13. Akbari SA, Ghorbani S and Ashrafi M (2018). Comparison of the pregnancy outcomes and the incidence of fetal congenital abnormalities in infertile women treated with letrozole and clomiphene citrate. J Obstet Gynaecol Res, 44(6):1036-1041.
14. Lee HY, Oh J, Perkins JM, Heo J and Subramanian SV (2019).
Associations between maternal social capital and infant birth weight in three developing countries: a cross-sectional multilevel analysis of Young Lives data. BMJ Open, 9(10):e024769.
15. Duong Minh Duc, Nguyen Anh Duy, Nguyen Canh Chuong, Le Thi Vui, Hoang Ngoc Son and Bui Thi Thu Ha (2017). A Secular Trend in Birth Weight and Delivery Practices in Periurban Vietnam During 2005-2012. Asia Pac J Public Health, 29(5):18S-24S.
16. Nguyen Cong Luat, Lee AH, Pham Ngoc Minh, Phung Thi Hoang Nguyen, Vo Van Ha Anh, Chu Khac Tan, Duong Van Dat, Duong Thi Hong and Binns CW (2019). Prevalence and pregnancy outcomes of gestational diabetes mellitus by different international diagnostic criteria: a prospective cohort study in Vietnam. J Matern Fetal Neonatal Med, pp.1-7.
17. Kim JJ and Choi YM (2019). Phenotype and genotype of polycystic ovary syndrome in Asia: Ethnic differences. J Obstet Gynaecol Res, 45(12):2330-2337.
Ngày nhận bài báo: 10/11/2020
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 06/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021
