NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA IBUPROFEN
Vũ Thị Quỳnh1, Đỗ Thị Thùy Dương1, Ngô Thị Quỳnh Mai1, Nguyễn Thị Trâm2
TÓM TẮT27
Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen được bào chế bằng phương pháp đun chảy sử dụng tá dược mang polyethylen glycol (PEG). Hệ phân tán rắn chứa ibuprofen bào chế được đánh giá về độ hòa tan và phổ nhiễu xạ tia X. Đề tài lựa chọn tá dược mang PEG 6000 và tỷ lệ dược chất/tá dược là 1:7 (kl/kl). Kết quả độ hòa tan của HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) trong dung dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia X chứng tỏ ibuprofen trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình. Như vậy, khi bào chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn là tăng nhanh quá trình hòa tan của dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh
Từ khóa: hệ phân tán rắn, ibuprofen;
polyethylen glycol
SUMMARY
PREPARATION OF IBUPROFEN SOLID DISPERSION
Solid dispersion of ibuprofen was prepared by melting method with polyethylene glycol 4000/6000 and characterized by dissolution studies, X-Ray diffraction. Solid dispersion improved the dissolution of ibuprofen compared to pure drug and solid dispersion with ibuprofen/PEG 6000 1:7 (w/w) was the greatest effect. The dissolution was 63,6% after 5 minutes
1Trường Đại học Y Dược Hải Phòng
2Trường Đại học Đại Nam
Chịu trách nhiệm chính: Vũ Thị Quỳnh Email: [email protected]
Ngày nhận bài: 15.3.2021
and approximately 100% after 10 minutes. X- Ray diffraction indicated that ibuprofen in solid dispersion was almost amorphous, while pure ibuprofen was crystalline.
Keywords: Solid dispersion; ibuprofen;
polyethylene glycol
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ibuprofen là một dược chất thuộc nhóm chống viêm không steroid (NSAIDs) được sử dụng phổ biến trong điều trị viêm và đau từ nhẹ đến vừa [1]. Theo bảng phân loại sinh dược học, ibuprofen thuộc nhóm II, có tính thấm tốt nhưng độ tan kém [7]. Khi sử dụng theo đường uống, tốc độ hòa tan là bước hạn chế tốc độ hấp thu của dược chất. Để bào chế viên giải phóng nhanh cần thiết cải thiện độ tan và độ hòa tan của ibuprofen.
Công nghệ bào chế hiện đại có nhiều biện pháp nhằm cải thiện độ tan, độ hòa tan của dược chất khó tan trong nước như tạo phức với cyclodextrin, bào chế dạng tiểu phân nano, hệ phân tán rắn… Trong đó hệ phân tán rắn (HPTR) cho thấy có hiệu quả cao làm tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan như azithromycin, piroxicam, silymarin… [5]. Nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của ibuprofen để hướng tới bào chế viên giải phóng nhanh, chúng tôi lựa chọn biện pháp bào chế hệ phân tán rắn. Đề tài
“Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen” được thực hiện với mục tiêu chính sau: Xây dựng công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu
Ibuprofen (Trung Quốc, TC NSX), PEG 4000; PEG 6000 (Trung Quốc - TC NSX).
KH2PO4, NaOH và các hóa chất khác đạt tiêu chuẩn phân tích.
2.2. Thiết bị nghiên cứu
Máy thử hòa tan Logan; máy quang phổ UV-VIS Agilent Cary 60;, máy đo pH, tủ sấy Froilabo và các thiết bị khác
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp xác định độ tan của ibuprofen
Cân lượng dư ibuprofen cho vào ống nghiệm dung tích 15 ml, thêm 10 ml môi trường thử, khuấy liên lục bằng khuấy từ trong 24 giờ, ở nhiệt độ 250C, tốc độ 150 rpm. Sau đó ly tâm ở tốc độ 4000 vòng/phút trong 30 phút, dịch thu được lọc qua màng 0,22 μm. Định lượng hàm lượng ibuprofen trong dịch thu được.
2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR ibuprofen bằng phương pháp đun chảy
Cân và đun chảy tá dược trên nồi cách thủy ở nhiệt độ 600C, thêm từ từ ibuprofen vào tá dược đã chảy lỏng, khuấy liên tục cho đến khi thu được dung dịch trong suốt. Làm lạnh ngay dung dịch trên bằng nước đá đồng thời khuấy liên tục cho đến khi dung dịch đông rắn hoàn toàn. Thu sản phẩm và bảo quản trong lọ thủy tinh kín, điều kiện hút ẩm.
2.3.4. Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn
*Định lượng ibuprofen trong HPTR bằng phương pháp quang phổ hấp thụ UV-VIS
Mẫu chuẩn và mẫu thử: cân một lượng
ibuprofen nguyên liệu hoặc HPTR chứa lượng ibuprofen thích hợp được pha loãng bằng dung dịch đệm phosphate pH 7,2 tới nồng độ thích hợp. Mẫu trắng: đệm phosphate pH 7,2. Đo độ hấp thụ của mẫu chuẩn và mẫu thử tại bước sóng 265 nm.
* Phương pháp đánh giá độ hòa tan Dựa trên tài liệu tham khảo [2], tiến hành thử độ hòa tan đối với mẫu ibuprofen nguyên liệu và các mẫu HPTR với các điều kiện thử:
-
Thiết bị thử: Máy thử độ hòa tan Logan, loại giỏ quay.-
Môi trường thử: 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2.-
Tốc độ: 100 vòng/phút.-
Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37 ± 0,50C.-
Mẫu thử: ibuprofen nguyên liệu hoặc HPTR tương đương 200 mg ibuprofen.-
Thời điểm lấy mẫu: 5; 10; 15 phút.Tại mỗi thời điểm lấy mẫu, hút ra 8 ml dịch hòa tan, rồi bổ sung ngay 8 ml dung dịch môi trường thử. Dịch hòa tan được lọc qua giấy lọc và pha loãng bằng dung dịch đệm pH 7,2 đến nồng độ ibuprofen thích hợp. Hàm lượng ibuprofen trong mẫu hòa tan được đánh giá bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS.
* Phương pháp đo phổ nhiễu xạ tia X.
Mẫu được giữ trong bộ giữ mẫu và đưa vào thiết bị. Quét mẫu từ góc 2º-50º với tốc độ quay góc θ = 1º/phút, nhiệt độ 250C.
2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu
Mỗi thí nghiệm làm 3 lần và lấy kết quả trung bình.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát độ tan của ibuprofen nguyên liệu trong các dung môi khác nhau
Tiến hành đánh giá độ tan của ibuprofen trong nước và dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Bảng 1. Độ tan của ibuprofen nguyên liệu trong các dung môi khác nhau
Môi trường thử Độ tan (mg/ml)
Nước cất 0,74
Đệm phosphat pH 7,2 7,93
Nhận xét: Ibuprofen rất ít tan trong nước, tan tốt trong dung dịch kiềm như dung dịch đệm phosphat pH 7,2.
Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược mang PEG 4000 bằng phương pháp đun chảy Tiến hành bào chế các mẫu HPTR khi thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 4000 từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl).
Bảng 2. Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 4000
Tên mẫu IBP (g) PEG 4000 (g) Tỷ lệ DC/TD (kl/kl)
M1:3 0,3 0,9 1:3
M1:4 0,3 1,2 1:4
M1:5 0,3 1,5 1:5
M1:6 0,3 1,8 1:6
M1:7 0,3 2,1 1:7
Bảng 3. Kết quả độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu và HPTR với PEG 4000
Thời gian (Phút)
Độ hòa tan (%)
DC M1:3 M1:4 M1:5 M1:6 M1:7
5 48,0 47,0 51,8 59,3 56,0 54,9
10 54,7 80,8 84,9 87,4 90,3 96,7
15 68,8 102,4 103,2 100,5 109,7 115,0
Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu
Nhận xét: HPTR với PEG 4000 làm tăng rõ rệt độ hòa tan của ibuprofen so với nguyên liệu và độ hòa tan tăng khi tỷ lệ dược chất/PEG 4000 thay đổi từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl). Độ hòa tan của ibuprofen nguyên liệu đạt 68,8% sau 15 phút. Các mẫu HPTR có độ hòa tan trên 80% sau 10 phút, trong đó mẫu có tỷ lệ dược chất/PEG 4000 = 1:7 (kl/kl) đạt
độ hòa tan 54,9% sau 5 phút và 96,7% sau 10 phút.
Bào chế HPTR ibuprofen với tá dược mang PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy
Tiến hành bào chế các mẫu HPTR khi thay đổi tỷ lệ ibuprofen so với PEG 6000 từ 1:3 đến 1:7 (kl/kl).
Bảng 4. Bảng công thức thành phần HPTR với PEG 6000
Tên mẫu IBP (g) PEG 6000 (g) Tỷ lệ DC/TD (kl/kl)
N1:3 0,3 0,9 1:3
N1:4 0,3 1,2 1:4
N1:5 0,3 1,5 1:5
N1:6 0,3 1,8 1:6
N1:7 0,3 2,1 1:7
Bảng 5. Kết quả độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu và HPTR với PEG 6000
Thời gian (Phút)
Độ hòa tan (%)
DC N1:3 N1:4 N1:5 N1:6 N1:7
5 48,0 39,9 50,0 53,8 59,1 63,6
10 54,7 69,8 85,4 87,3 98,3 106,2
15 68,8 100,9 110,0 102,5 109,7 111,0
Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ibuprofen từ mẫu ibuprofen nguyên liệu và HPTR với PEG 6000
Nhận xét: HPTR bào chế với tá dược PEG 6000 làm tăng rõ rệt độ hòa tan của ibuprofen so với nguyên liệu và độ hòa tan tăng khi tỷ lệ dược chất/PEG 6000 thay đổi từ 1:3 đến 1:7(kl/kl). Các mẫu HPTR đều có độ hòa tan trên 80% sau 10 phút, trong đó mẫu có tỷ lệ dược chất/PEG 6000 là 1:7 (kl/kl) đạt độ hòa tan 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút.
Như vậy: Khi bào chế hệ phân tán rắn chứa ibuprofen với chất mang PEG 4000 và PEG 6000 bằng phương pháp đun chảy đều tăng độ hòa tan của dược chất so với nguyên
liệu. Đặc biệt với tỷ lệ ibuprofen/PEG 6000 1:7 (kl/kl) có độ hòa tan đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút. Bên cạnh đó, trong quá trình bào chế và bảo quản, tá dược PEG 4000 dễ hút ẩm, làm thay đổi thể chất của sản phẩm, ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR. Do đó, đề tài lựa chọn bào chế HPTR với chất mang PEG 6000 tỷ lệ dược chất/tá dược = 1:7 (kl/kl).
Kết quả phổ nhiễu xạ tia X. Tiến hành quét phổ nhiễu xạ tia X của ibuprofen nguyên liệu, HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl). Kết quả được để hiện ở hình 3
Hình 3. Phổ nhiễu xạ tia X mẫu ibuprofen nguyên liệu, HPTR ibupeofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl)
Nhận xét: phổ nhiễu xạ tia X của ibuprofen nguyên liệu nhiều peak nhọn cho thấy dược chất tồn tại chủ yếu ở dạng kết
rệt và ít đỉnh nhọn, dược chất tồn tại ở dạng kết tinh thấp, phần lớn dược chất trong HPTR tồn tại dạng vô định hình. Như vậy
dạng tinh thể có độ tan thấp sang dạng vô định hình có độ tan cao hơn, cải thiện độ hòa tan của dược chất.
IV. BÀN LUẬN
Ibuprofen là dược chất thuộc nhóm NSAIDs được chỉ định trong các trường hợp viêm và đau từ nhẹ đến trung bình. Khi bào chế ở dạng viên giải phóng nhanh, ibuprofen cho tác dụng giảm đau và chống viêm nhanh hơn so với dạng thuốc viên quy ước. Theo bảng phân loại sinh dược học, ibuprofen thuộc nhóm II (tính thấm tốt và độ tan kém) vì vậy để bào chế được dạng thuốc giải phóng nhanh cần thiết cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất. Đề tài lựa chọn bào chế hệ phân tán rắn sử dụng tá dược mang PEG 4000/6000 và phương pháp bào chế đun chảy vì quy trình đơn giản, dễ thực hiện, không sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại [3], [4], [6]. Kết quả cho thấy, HPTR sử dụng tá dược PEG 6000 và tỷ lệ dược chất/tá dược = 1:7 (kl/kl) có độ hòa tan ibuprofen cao hơn nhiều so với nguyên liệu, độ hòa tan đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút. Phổ nhiễu xạ tia X chứng minh khi bào chế HPTR, ibuprofen chuyển từ dạng kết tinh là chủ yếu sang dạng vô định hình, đây là một trong những cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất khi bào chế HPTR.
V. KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã xây dưng được công thức bào chế HPTR ibuprofen: tá dược mang PEG 6000; tỷ lệ dược chất/tá dược = 1/7 (kl/kl).
Kết quả độ hòa tan của HPTR trong dung dịch đệm pH 7,2 đạt 63,6% sau 5 phút và khoảng 100% sau 10 phút; phổ nhiễu xạ tia
X của HPTR ibuprofen/PEG 6000 (1:7 kl/kl) chứng tỏ ibuprofen trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình. Như vậy, khi bào chế ibuprofen dạng hệ phân tán rắn là tăng nhanh quá trình hòa tan của dược chất, thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Khoa học và kỹ thuật, pp. 786-789.
2. The United Stated Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31) (2013), pp 3877.
3. Gupta Madan Mohan, Mitul G., et al.
(2011), "Enhancement of dissolution rate of ibuprofen by preparing solid dispersion using different methods", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3, pp. 204-206.
4. Hussain M. Delwar, Saxena Vipin, et al.
(2012), "Ibuprofen–phospholipid solid dispersions: Improved dissolution and gastric tolerance", International Journal of Pharmaceutics, 422(1), pp. 290-294.
5. Leuner Christian, Dressman Jennifer (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), pp. 47-60.
6. Newa M., Bhandari K. H., et al. (2008),
"Preparation and evaluation of immediate release ibuprofen solid dispersions using polyethylene glycol 4000", Biol Pharm Bull, 31(5), pp. 939-45.
7. Potthast H., Dressman J. B., et al. (2005),
"Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ibuprofen", J Pharm Sci, 94(10), pp. 2121-31.
