PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN KIỂU GEN 1 HOẶC 6
Bùi Hữu Hoàng1, Nguyễn Thị Ngọc Bích2, Cao Ngọc Tuấn3
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Phác đồ phối hợp sofosbuvir (SOF) và ledipasvir (LDV) đạt tỷ lệ thành công cao trong điều trị viêm gan vi rút C (VGVR C) mạn ở kiểu gen 1 và 6 đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng trên thế giới. Ở Việt Nam, các số liệu công bố về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF và LDV vẫn còn hạn chế.
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV) và tác dụng không mong muốn của phác đồ SOF và LDV ở bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả loạt ca. Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6 đã được điều trị với phác đồ SOF và LDV trong 12 tuần tại phòng khám viêm gan, bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ 09/2016 – 10/2019,
Kết quả: Trong 313 bệnh nhân, có 190 thuộc kiểu gen 1 (60,7%), 123 thuộc kiểu gen 6 (39,3%). Tỷ lệ đạt DUVRBV chung là 99,7%. Tỷ lệ này đạt được ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen 6 là 100%. Tỷ lệ đạt đáp ứng sinh hóa chung là 96,8%. Tác dụng không mong muốn có thể gặp là mệt mỏi (5,1%), chán ăn (3,8%), buồn nôn (2,2%).
Kết luận: Tỷ lệ đạt DUVRBV ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen 6 là 100%.
Tác dụng không mong muốn xảy ra rất ít.
Từ khóa: đáp ứng vi rút bền vững, viêm gan vi rút C mạn, sofosbuvir, ledipasvir
ABSTRACT
THE COMBINATION REGIMEN OF SOFOSBUVIR AND LEDIPASVIR IN TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 OR 6
Bui Huu Hoang, Nguyen Thi Ngoc Bich, Cao Ngoc Tuan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 2 - 2021: 94 - 98 Background: The combination regimen of sofosbuvir (SOF) and ledipasvir (LDV) has a high success rate in treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 or 6, which has been globally proven in many clinical studies. In Vietnam, published data on efficacy and safety of SOF/LDV regimen are still limited.
Objectives: To determine the sustained virologic response (SVR) rate and adverse effects of SOF/LDV regimen in patients with chronic HCV genotype 1 or 6.
Methods: A retrospective case series study. Patients with chronic HCV genotype 1 or 6 were treated with SOF/LDV regimen for 12 weeks in Out-patient clinic of hepatitis at the University Medical Center in Ho Chi Minh City from September 2016 to October 2019.
Results: Of 313 patients, there were 190 (60.7%) patients with HCV genotypes 1 and 123 (39.3%) patients with HCV genotypes 6. The rate of SVR was 99.7% for both genotypes. This rate for genotype 1 and genotype 6 were 99.5% and 100%, respectively. The rate of biochemical response was 96.8% for both genotypes. The most common adverse effects were fatigue (5.1%), anorexia (3.8%) and nausea (2.2%).
1Bộ môn Nội Tổng quát, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2Bệnh viện Hoàn Mỹ Sài Gòn
3Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Ngọc Bích ĐT: 0335459461 Email: [email protected]
Conclusion: The SVR rate of patients with chronic HCV genotype 1 and genotype 6 were 99.5% and 100%, respectively. Little adverse effects were observed.
Keywords: sustained virologic response (SVR), chronic hepatitis C virus, sofosbuvir, ledipasvir
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút C (VGVR C) mạn là bệnh khá phổ biến trên toàn cầu, có thể dẫn đến xơ gan và ung thư gan(1,2,3). Tại Việt Nam, tần suất nhiễm vi rút viêm gan C dao động từ 0,8% đến 1,3% tương đương gần 1 triệu người đã nhiễm vi rút(4). Vi rút viêm gan C có 6 kiểu gen chính phân bố khác nhau tùy theo vùng địa dư. Kiểu gen của vi rút có ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng với điều trị. Ở Việt Nam, phổ biến nhất là kiểu gen 1 và 6(5).
Những năm gần đây, với sự ra đời và phát triển nhanh chóng của các thuốc uống kháng vi rút trực tiếp (DAAs) đã nâng hiệu quả điều trị khỏi VGVR C lên đến hơn 90% với các ưu điểm như ít tác dụng phụ, dễ sử dụng, thời gian điều trị ngắn hạn(6,7,8). Trên thế giới, nhiều phác đồ điều trị phối hợp các loại DAAs khác nhau đã chứng minh đạt tỉ lệ thành công cao không cần dùng đến interferon(9). Trong đó, phác đồ kết hợp sofosbuvir (SOF) với ledipasvir (LDV)(10) đã được chứng minh là rất hiệu quả đối với vi rút viêm gan C kiểu gen 1 và 6. SOF là thuốc thuộc nhóm ức chế RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA và LDV thuộc nhóm ức chế protein NS5A của vi rút(11).
Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về điều trị VGVR C mạn tiến hành chủ yếu trên người da trắng, số lượng bệnh nhân kiểu gen 6 ít. Hơn nữa, tại Việt Nam, các số liệu đã công bố về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của SOF và LVD còn rất hạn chế. Do vậy, chúng tôi nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF và LDV trong điều trị VGVR C mạn kiểu gen 1 và 6 nhằm đóng góp thêm các dữ liệu kết quả điều trị VGVR C mạn ở trong nước.
ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứuBệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6, đã được điều trị tại phòng khám viêm gan, bệnh
viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 09/2016 – 10/2019, thỏa các tiêu chuẩn sau:
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Tuổi ≥18, được chẩn đoán VGVR C mạn kiểu gen 1 hoặc 6, đã được điều trị với phác đồ SOF và LDV.
Tiêu chuẩn loại trừ
Đồng nhiễm vi rút viêm gan B; có độ lọc cầu thận <30 ml/phút/1,73m2 da; hoặc mắc một số bệnh như xơ gan, ung thư gan, suy tim sung huyết, bệnh huyết học, bệnh tâm thần động kinh và các bệnh khác ảnh hưởng đến việc điều trị;
phụ nữ có thai hoặc cho con bú; không tuân thủ phác đồ điều trị, không tái khám để kiểm tra đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV).
Phƣơng pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, mô tả loạt ca.
Cỡ mẫu
n
≥
Z: hệ số tin cậy; Z=1,96 với độ tin cậy là 95%.
p: tỷ lệ bệnh nhân VGVR C mạn điều trị với SOF và LDV đạt DUVRBV.
Theo nghiên cứu của Afdhal N(6), tỷ lệ đạt DUVRBV là 97% với các phác đồ điều trị VGVR C kiểu gen 1, do đó giá trị p ước tính là 0,97 ở nhóm kiểu gen 1. Theo nghiên cứu của Wong RJ(12), tỷ lệ đạt DUVRBV là 95,3% với các phác đồ điều trị VGVR C kiểu gen 6, do đó giá trị p ước tính là 0,953 ở nhóm kiểu gen 6.
d: là sai số chuẩn, chọn sai số là 5%.
Cỡ mẫu tối thiểu tính được là 45 bệnh nhân kiểu gen 1 và 69 bệnh nhân kiểu gen 6.
Số mẫu thực tế thu thập là 190 bệnh nhân kiểu gen 1 và 123 bệnh nhân kiểu gen 6.
Phương pháp chọn mẫu Chọn mẫu thuận tiện.
Phương pháp tiến hành
Dữ liệu được thu thập hồi cứu từ hồ sơ điều trị ngoại trú của tất cả bệnh nhân. Tại thời điểm nghiên cứu, chúng tôi tiến hành gọi điện thoại cho từng bệnh nhân để xác nhận lại thông tin về các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị.
Hiệu quả điều trị được đánh giá dựa trên
Đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN): Tải lượng HCV RNA âm tính hoặc dưới ngưỡng phát hiện (<15 IU/ml) sau 4 tuần điều trị.
Đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV): Tải lượng HCV RNA âm tính hoặc dưới ngưỡng phát hiện (<15 IU/ml) ở tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị.
Đáp ứng sinh hóa: ALT trở về trị số bình thường sau khi kết thúc điều trị, nếu trước điều trị ALT tăng hoặc nếu trước đó ALT bình thường thì sau kết thúc điều trị ALT vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
Qui trình tiến hành nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành thu thập dữ liệu về cận lâm sàng và lâm sàng tại các mốc thời gian theo phác đồ bệnh viện như sau:
Thời điểm bắt đầu điều trị: HCV RNA, kiểu gen vi rút, chức năng gan, chức năng thận, công thức máu, AFP, siêu âm bụng, chỉ số APRI*, triệu chứng lâm sàng trước điều trị.
Tuần thứ 4 của điều trị: HCV RNA, men gan, chức năng thận, công thức máu, tác dụng không mong muốn**.
Tuần thứ 8 của điều trị: HCV RNA nếu chưa đạt âm tính ở tuần thứ 4, men gan, chức năng thận, công thức máu, tác dụng không mong muốn.
Tuần thứ 12 của điều trị: Men gan, chức năng thận, công thức máu, siêu âm bụng, AFP, tác dụng không mong muốn.
Tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị: HCV RNA, men gan, chức năng thận, công thức máu, siêu âm bụng, AFP, chỉ số APRI.
Thời điểm nghiên cứu: Gọi điện thoại cho
các bệnh nhân để xác nhận lại thông tin về các tác dụng không mong muốn.
*APRI là chỉ số dựa trên các xét nghiệm sẵn có, được tính bằng công thức:
Đây là một phương pháp không xâm lấn dùng để đánh giá mức độ xơ hóa gan trước và sau khi điều trị.
**Tác dụng không mong muốn bao gồm các triệu chứng lâm sàng như mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn< và những thay đổi về cận lâm sàng như giảm bạch cầu, giảm hemoglobin<).
Quản lý và phân tích số liệu
Nhập liệu bằng phần mềm Epidata 3.1 và phân tích thống kê bằng phần mềm Stata 13.0.
Sử dụng thống kê mô tả để tính trung bình, trung vị và tỉ lệ; phép kiểm chi bình phương để khảo sát mối liên quan giữa hai biến định tính.
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Đặc điểm
Tuổi (TB ± ĐLC) 53,5 ± 13,2 Giới tính (Tỷ lệ
%)
Nam 58,2%
Nữ 41,9%
Bệnh lý đi kèm (Tỷ lệ %)
Đái tháo đường típ 2 17,7%
Gan nhiễm mỡ 8,5%
Viêm dạ dày 7,1%
Tăng huyết áp 6,9%
Thiếu máu cơ tim 4.2%
Bệnh thận mạn 2,5%
Triệu chứng lâm sàng (Tỷ lệ %)
Không triệu chứng 73,5%
Mệt mỏi 12,1%
Chán ăn 8,3%
Đầy bụng, khó tiêu 5,1%
Buồn nôn, nôn 5,1%
Đau hạ sườn phải 3,2%
Vàng da 1,6%
Ngứa, phát ban 1,3%
Sốt 0,6%
Hemoglobin (g/L) (TB ± ĐLC) 138 ± 14,9 Tiểu cầu (G/L) (TB ± ĐLC) 229,9 ± 71,9 Đường huyết (mmol/l) (Trung vị - KTPV) 3,1 (2 – 5)
ALT (U/L) (Trung vị - KTPV) 47 (26 – 69) AST (U/L) (Trung vị - KTPV) 44 (33 – 65)
Đặc điểm
GGT (U/L) (Trung vị - KTPV) 45 (39 – 75) Albumin (g/L) (Trung vị - KTPV) 45,1 (43,4 – 47)
Bilirubin toàn phần (mol/L)
(Trung vị - KTPV) 10 (7,5 – 12) PT (giây) (Trung vị - KTPV) 13 (12 – 13,4)
INR (Trung vị - KTPV) 1,02 (0,99 – 1,08) ALT (Tỷ lệ %) > GHBTT* 61%
≤ GHBTT* 37%
Kiểu gen (Tỷ lệ %) 1 60,7%
6 39,3%
Tải lượng HCV RNA (log10 IU/ml) (Trung vị - KTPV)
Kiểu gen 1 6,2 (5,3 – 6,8) Kiểu gen 6 6,4 (5,2– 6,9) Chung 6,2 (5,3 – 6,8) Mức độ xơ hóa gan
trước điều trị dựa theo chỉ số APRI (Tỷ
lệ %)
F0, F1(< 0,5) 44%
F2, F3 (0,5 - 1,9) 56%
F4 ( 2) 0%
*GHBTT: Giới hạn bình thường trên (40 U/L) TB ± ĐLC: trung bình ± độ lệch chuẩn Trung vị - KTPV: trung vị - khoảng tứ phân vị Hiệu quả của phác đồ SOF và LDV Đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN)
Tỷ lệ đáp ứng vi rút nhanh (DUVRN) trên toàn bộ mẫu nghiên cứu là 99% (310/313), ở nhóm kiểu gen 1 là 99% (188/190), nhóm kiểu gen 6 là 99,2% (122/123). Sự khác biệt về DUVRN giữa hai nhóm kiểu gen không có ý nghĩa thống kê, p=0,832.
Đáp ứng vi rút bền vững (DUVRBV)
Hình 1: Diễn tiến đáp ứng điều trị về tải lượng vi rút Trong 313 bệnh nhân, có 312 bệnh nhân đạt DUVRBV (99,7%), 1 bệnh nhân (0,3%) thất bại điều trị. Bệnh nhân này thuộc kiểu gen 1, mặc dù đã đạt DUVRN ở tuần thứ tư của điều trị. Tỷ lệ đạt DUVRBV ở kiểu gen 6 (100%) cao hơn kiểu
gen 1 (99,5%). Sự khác biệt về tỷ lệ đạt DUVRBV giữa hai nhóm kiểu gen không có ý nghĩa thống kê, p=0,42 (Hình 1).
Đáp ứng sinh hóa
Tỷ lệ bình thường hóa ALT cuối đợt điều trị của toàn bộ mẫu nghiên cứu là 96,8%. Tỷ lệ đáp ứng sinh hóa ở nhóm kiểu gen 1 (97,4%) cao hơn kiểu gen 6 (95,9%). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p=0,481 (Hình 2).
Hình 2: Sự thay đổi ALT trong quá trình điều trị Tính an toàn của phác đồ SOF và LDV
Trong thời gian nghiên cứu, không có bệnh nhân nào ngưng thuốc do tác dụng không mong muốn, không có bệnh nhân nào cần phải nhập viện hay tử vong. Đa số các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ và thường xuất hiện ở thời gian đầu của điều trị và hết khi ngưng thuốc (Bảng 2).
Bảng 2: Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị
Triệu chứng Kiểu gen 1 (Tỷ lệ %)
Kiểu gen 6 (Tỷ lệ %)
Chung (Tỷ lệ %)
Mệt mỏi 5,3 4,9 5,1
Chán ăn 3,7 4,1 3,8
Buồn nôn, nôn 2,1 2,4 2,2
Đầy bụng, khó tiêu 1,6 1,6 1,6
Đau đầu 1,1 1,6 1,28
Ngứa, phát ban 0,5 0,8 0,6
Mất ngủ 1,1 0 0,6
Giảm bạch cầu (<4 G/L) 0 0 1,6
BÀN LUẬN
Việc đạt DUVRBV trong điều trị VGVR C là mục tiêu chính của điều trị vì nó có ý nghĩa quan trọng, ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh VGVR
C sau này. Ngoài ra, khi đạt được DUVRBV có thể cải thiện hầu hết các biểu hiện ngoài gan và toàn thân liên quan đến VGVR C như các biểu hiện về thần kinh, nhận thức, bệnh lý thận, da và chuyển hóa. Đối với những bệnh nhân bị xơ hóa gan nặng và xơ gan còn bù, đạt được DUVRBV làm giảm tỷ lệ các biến chứng liên quan đến xơ gan, mất bù gan (xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan, báng bụng) và ung thư biểu mô tế bào gan.
Tỷ lệ đạt DUVRBV trong nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với các nghiên cứu khác đã được báo cáo như nghiên cứu của tác giả Afdha N(6), tác giả Kowdley KV(7), tác giả Wong RJ(12). Hiệu quả điều trị còn được đánh giá dựa trên đáp ứng sinh hóa. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đạt đáp ứng sinh hóa khá cao (>95%), một phần nhỏ bệnh nhân không đạt đáp ứng sinh hóa, những bệnh nhân này cần được theo dõi sát vì có nguy cơ xơ gan và ung thư gan cao hơn. Bên cạnh đó, các tác dụng không mong muốn rất ít và không có tác dụng không mong muốn nào nghiêm trọng. Điều này giúp cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích trong việc điều trị cho những bệnh nhân có xơ hóa gan không đáng kể. Tuy vậy, nghiên cứu của chúng tôi tiến hành hồi cứu nên không tránh khỏi sai số do nhớ lại về tác dụng không mong muốn, phần lớn là các triệu chứng không chuyên biệt.
Như vậy, để phòng ngừa xơ gan liên quan đến VGVR C và các biến chứng của nó, những bệnh nhân VGVR C nên được chẩn đoán và điều trị sớm trong quá trình bệnh của họ trước khi xơ hóa tiến triển.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 313 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ đạt DUVRBV ở nhóm bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 là 99,5% và kiểu gen 6 là 100%. Các tác dụng không mong muốn xảy ra
rất ít và thường ở mức độ nhẹ. Như vậy, phác đồ phối hợp SOF và LDV rất hiệu quả trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 1 và 6 với ít tác dụng không mong muốn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al (2016). The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet, 388(10049):1081- 1088.
2. Web Annex B (2015). WHO estimates of the prevalence and incidence of hepatitis C virus infection by WHO region. Global Hepatitis Report, pp.1.
3. Gower E, Estes C, Blach S, et al (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol, 61(1):S45-57.
4. Polaris Observatory HCV Collaborator (2017). Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2(3):161-176.
5. Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy (2006). Kiểu gen của siêu vi viêm gan C ở Việt Nam. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 10(1):28- 34.
6. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al (2014). Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 370(20):1889-1898.
7. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al (2014). Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med, 370(20):1879-1888.
8. Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, et al (2015). Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open- label, randomised, phase 3 trial. Lancet Infect Dis, 15(6):645-653.
9. Schinazi R, Halfon P, Marcellin P, et al (2014). HCV direct- acting antiviral agents: the best interferon-free combinations.
Liver Int, 34(1):69-78.
10. Bộ Y Tế Việt Nam (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C mạn.
11. Sofia MJ, Bao D, Chang W, et al (2010). Discovery of a beta-d- 2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem, 53(19):7202-7218.
12. Wong RJ, Nguyen MT, Trinh HN, et al (2017). Community- based real-world treatment outcomes of sofosbuvir/ledipasvir in Asians with chronic hepatitis C virus genotype 6 in the United States. J Viral Hepat, 24(1):17-21.
Ngày nhận bài báo: 13/11/2020
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 01/02/2021 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2021