Điều kiện bảo quản Thành phẩm Tần suất thử nghiệm Điều kiện dài hạn. Do đó, nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm trong bao bì kín khí có thể được thực hiện ở bất kỳ độ ẩm nào (trong phòng hoặc được kiểm soát).
Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh
Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản đông lạnh
Các thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản dưới -20 o C
Thuốc hóa dược mới (NCE) Nghiên
6 tháng Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế thông thường và dược chất ổn định. Ít nhất 2 lô đối với dạng bào chế thông thường và dược chất ổn định.
Thay đổi áp dụng đối với thuốc đã có số đăng ký (thay đổi lớn (MaV) và thay đổi nhỏ (MiV)
Thay đổi áp dụng đối với thuốc đã có số đăng ký (thay đổi lớn (MaV) và thay đổi nhỏ (MiV). 3 tháng* Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế thông thường và thành phần dược phẩm ổn định.
Độ ổn định trong khi sử dụng thuốc
Ví dụ: thay tá dược bằng tá dược tương đương, thay đổi thành phần (về số lượng hoặc chủng loại) của nguyên liệu đóng gói ban đầu, thay đổi cỡ lô thành phẩm, những thay đổi nhỏ trong quy trình sản xuất thành phẩm, thay đổi màu sắc của thành phẩm. tá dược hoặc mùi trong thành phẩm, thay đổi khối lượng bao viên hoặc thay đổi khối lượng vỏ nang và các thay đổi nhỏ khác nêu tại Phụ lục II- Những thay đổi lớn, thay đổi nhỏ, thay đổi Những thay đổi khác áp dụng đối với thuốc đã được cấp đăng ký lưu hành con số. Nếu chưa có kết quả thì cuối cùng phải kiểm tra một lô trước khi gửi dữ liệu nghiên cứu độ ổn định.
Hệ thống bao bì đóng gói
Nghiên cứu nên được tiến hành tối thiểu 2 đợt, với quy mô lô thí điểm tối thiểu. Nghiên cứu này nên được thực hiện trên thành phẩm đã được pha loãng hoặc hoàn nguyên của lô đầu tiên trong suốt thời hạn sử dụng đề xuất như một phần của nghiên cứu độ ổn định khi bắt đầu và kết thúc thời hạn sử dụng hoặc tại thời điểm cuối cùng trước khi nộp dữ liệu nghiên cứu độ ổn định (khi dữ liệu nghiên cứu dài hạn không có sẵn).
Đánh giá
- Trình bày dữ liệu
- Ngoại suy dữ liệu
- Đánh giá dữ liệu cho việc ước lượng tuổi thọ của thành phẩm thuốc dự định bảo quản ở nhiệt độ phòng
- Đánh giá dữ liệu để ước lượng tuổi thọ của thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản ở nhiệt độ dưới nhiệt độ phòng
- Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh
- Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản đông lạnh
- Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản dưới -20 o C
- Các phương pháp thống kê tổng quát
Khi không có thay đổi đáng kể ở điều kiện tăng tốc, tuổi thọ phụ thuộc vào bản chất của dữ liệu dài hạn và dữ liệu tăng tốc. Dữ liệu dài hạn hoặc cấp tính thay đổi theo thời gian và/hoặc dao động. Nếu những thay đổi đáng kể xảy ra trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tháng thử nghiệm trong điều kiện cấp tốc thì khuyến nghị về thời hạn sử dụng phải dựa trên dữ liệu dài hạn.
Nếu dữ liệu dài hạn có biến động thì tuổi thọ sử dụng đề xuất phải được xác minh bằng phân tích thống kê. Nếu những thay đổi đáng kể xảy ra trong ba tháng thử nghiệm đầu tiên trong điều kiện cấp tốc thì khuyến nghị về thời hạn sử dụng phải dựa trên dữ liệu dài hạn. Đối với các sản phẩm thuốc dự định bảo quản đông lạnh, nên sử dụng dữ liệu dài hạn để xác định thời hạn sử dụng.
Cam kết về độ ổn định
Phương pháp thống kê được sử dụng để phân tích dữ liệu phải nhất quán với thiết kế của nghiên cứu độ ổn định để đưa ra kết luận thống kê hợp lệ cho ước tính tuổi thọ. Ví dụ về các phương pháp thống kê để phân tích dữ liệu về độ ổn định từ các thiết kế nghiên cứu được trình bày trong Phụ lục 5.6. Nếu hồ sơ đăng ký có số liệu nghiên cứu độ ổn định cho một số lô sản xuất ít nhất bằng số lô tối thiểu theo quy định thì phải cam kết tiếp tục nghiên cứu dài hạn cho đến hết tuổi thọ dự kiến và các yêu cầu khác. trong vòng 6 tháng.
Nếu hồ sơ đăng ký không bao gồm dữ liệu về độ ổn định của lô sản xuất thì phải cam kết thực hiện nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện dài hạn cho đến hết thời hạn sử dụng đề xuất và nghiên cứu cấp tốc trong vòng 6 tháng đối với 3 lô sản xuất đầu tiên. Quy trình nghiên cứu độ ổn định áp dụng cho các lô được thực hiện phải giống như quy trình được thực hiện cho các lô ban đầu, trừ khi có bằng chứng khoa học. Nghiên cứu độ ổn định sau khi cấp phép lưu hành có thể được tiến hành ở bất kỳ nước thành viên ASEAN, nước xuất xứ nào hoặc bất kỳ nước nào có điều kiện bảo quản bắt buộc.
Cách ghi điều kiện bảo quản
Nếu hồ sơ đăng ký có dữ liệu nghiên cứu độ ổn định cho ít hơn ba lô sản xuất thì cần tiếp tục nghiên cứu trong điều kiện thực tế trong thời hạn sử dụng đề xuất và đẩy nhanh nghiên cứu trong vòng sáu tháng, cam kết kết hợp các lô sản xuất bổ sung để đạt được ít nhất số lượng tối thiểu phải có. số lô theo yêu cầu của quy định, tiến hành nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện dài hạn cho đến khi hết tuổi thọ đề xuất và tiến hành nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng đối với các lô. Nếu báo cáo nghiên cứu độ ổn định đã gửi được thực hiện trong các điều kiện khác và không chứng minh được rằng sản phẩm thuốc tiếp tục đáp ứng các tiêu chí chấp nhận được nêu trong hướng dẫn này thì người nộp đơn phải nộp báo cáo về độ ổn định và tóm tắt nghiên cứu khi nhận được giấy phép lưu hành. Nếu điều kiện nghiên cứu khác với bảng trên, khuyến nghị về điều kiện bảo quản trên nhãn phải được hỗ trợ bằng cách hỗ trợ các nghiên cứu về độ ổn định.
Có thể sử dụng các điều kiện bảo quản nhãn bổ sung trong trường hợp kết quả nghiên cứu độ ổn định cho thấy ảnh hưởng của các yếu tố được liệt kê trong Bảng 2 dưới đây. Điều kiện bảo quản bổ sung trên nhãn khi kết quả nghiên cứu độ ổn định cho thấy các yếu tố ảnh hưởng. Các yếu tố ảnh hưởng Điều kiện bảo quản bổ sung trên nhãn thích hợp.
PHỤ LỤC
Đề cương nghiên cứu độ ổn định (ví dụ)
- VIÊN NÉN PARACETAMOL 500 mg ÉP TRONG VỈ PVC (10 viên)
- THỜI GIAN BIỂU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH Viên nén paracetamol 500 mg
Bộ phận đảm bảo chất lượng/kiểm soát chất lượng có trách nhiệm lưu trữ và kiểm nghiệm mẫu theo điều kiện bảo quản và phương pháp kiểm nghiệm đã được phê duyệt. Mẫu được lấy ra khỏi nơi bảo quản trước ngày thử nghiệm như đã nêu trong lịch trình và bảo quản ở nhiệt độ 5oC cho đến khi phân tích. Việc phân tích phải được thực hiện không muộn hơn 4 tuần kể từ thời điểm mẫu được lấy ra khỏi nơi lưu trữ.
Các quan sát đã được thực hiện trong thử nghiệm viên với các tiêu chuẩn khác. ĐỘ ỔN ĐỊNH THỜI GIAN NGHIÊN CỨU Paracetamol 500 mg Viên nén Paracetamol 500 mg.
Mẫu báo cáo (ví dụ)
Chịu trách nhiệm Người chịu
Mục tiêu
Vật liệu thử
Nguyên liệu
Thành phẩm
Thành phần
Đóng gói
Điều kiện bảo quản và các thời điểm thử
Quy trình phân tích
Chuẩn đối chiếu
Kết quả
Độ ổn định vật lý
Nghiên cứu độ ổn định vật lý của viên nén Paracetamol 500 mg cho thấy viên nén không bị biến đổi sau 60 tháng bảo quản ở nhiệt độ 30oC/độ ẩm tương đối 75% và sau 6 tháng trong điều kiện tăng tốc ở nhiệt độ phòng 40oC/độ ẩm tương đối 75%.
Độ ổn định hoá học
Bàn luận/kết luận
- Thiết kế rút gọn (phân cực và ma trận)
- Ví dụ về kiểu, độ dày và hệ số thấm của vật liệu làm bao bì trình bày trong bảng 1 và khả năng thấm hơi nước của các loại vật liệu bao bì khác nhau được trình
- Cây quyết định để đánh giá dữ liệu nhằm ước lượng tuổi thọ của thành phẩm thuốc (trừ thành phẩm bảo quản đông lạnh)
- Ví dụ về các phương pháp thống kê để phân tích dữ liệu độ ổn định
Một thiết kế nghiên cứu hoàn chỉnh là một thiết kế trong đó tất cả sự kết hợp của các yếu tố đều được kiểm tra trong mẫu vào mọi thời điểm. Thiết kế rút gọn là thiết kế trong đó mẫu không chứa tất cả các tổ hợp yếu tố tại mọi thời điểm thử nghiệm. Bất kỳ thiết kế rút gọn nào cũng phải có đủ năng lực đánh giá trọn đời.
Thiết kế cực giả định rằng độ ổn định ở nồng độ hoặc kích thước trung gian được thể hiện bằng độ ổn định ở các điểm cực trị của thiết kế. Thiết kế cho chương trình ổn định trong đó chỉ một nhóm mẫu được chọn từ tổ hợp mẫu tổng thể của tất cả các yếu tố sẽ được thử nghiệm tại một thời điểm xác định. Khi hệ thống đóng gói thứ cấp có ảnh hưởng đến độ ổn định của thành phẩm thuốc, thiết kế ma trận có thể được thực hiện trên toàn bộ hệ thống đóng gói.
THUẬT NGỮ
Lô sản xuất dược chất hoặc thành phẩm thuốc được bắt đầu hoặc hoàn thành nghiên cứu độ ổn định sau khi được phê duyệt theo cam kết trong hồ sơ đăng ký. Những thay đổi đối với một loại thuốc được cấp phép có ảnh hưởng đến một hoặc nhiều điều sau đây:. Khoảng thời gian một sản phẩm thuốc duy trì được tiêu chuẩn chất lượng đã được phê duyệt khi được bảo quản trong các điều kiện ghi trên nhãn bao bì.
Tiêu chuẩn chất lượng xác định sự phù hợp của thuốc tại thời điểm sản phẩm cuối cùng được tung ra thị trường (xem thêm Tiêu chuẩn chất lượng). Các nghiên cứu ban đầu và/hoặc cam kết dài hạn và cấp tốc (và tạm thời) theo chương trình thử nghiệm độ ổn định để xác định hoặc xác nhận khả năng tái kiểm tra của dược chất hoặc thời hạn sử dụng của thành phẩm thuốc. Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá tác động của các điều kiện khắc nghiệt lên sản phẩm cuối cùng.
