S(II|IMARY
This article erplains the precise mechanism of the important group of drugs called beta- adrenergic blocking agents. The therapeutic indications and efficacy of the drugs are describ- ed. Sinister side effects are high- lighted and suggestions are given for the correct selection of the most appropriate drug for the purpose intended.
1. The antihypertensive effects are probably due to a combina- tion of pharmacological proper- ties:
- an effect on the central regulation of blood pressure - a blocking action on the adrenergic neuron or
- an antirenin effect
- increase in baroreceptor sen- sitivity
- hypotension as a result of reduced cardiac output.
2. Antianhythmic effect of these drugs is a direct result of the beta- 1-receptor blocking property with resultant negative inotropic,
dromotropic and chronotropic in- fluence as well as diminished automaticity. Their membrane stabilising abilities thus have no part in the antiarrhythmic result.
Indications for the use of beta- blockers as antiarrhythmics are:
- Supraventricular arrhythmia after infarction
- atrial fibrillation that does not respond to digitalis
- the Wolff-Parkinson-White syndrome
- paroxysmal atrial tachycardia (although verapamil isthedrug of choice)
The dangers involved in the use of these drugs are disturbance at the A'V-conducdon, bradycardia and heartblock. Total A-V dissociation with resultant car- diac arrest mav occur.
_"1 L. wALrERs
UN lna
DIE BETA.ADRENERGE BLOTKEERMIDDEL.s Lesing-inhoud:
(1 ) Strulcuur-aktiwiteits verwant- sKap
(2) Farmakologie:
(a) Beta-l -reseptor blokkade (b) Beta-2-reseptor blokkade (c) Kardioselektiwiteit (d) Membraanstabilisering (e) Intrinsieke simpatiese aktiwi- teit
(f) Farmakokinetika
(3) Die terapeutiese gebruike:
(a) Hipertensie (b) Angina pectoris (c) Miokard infarksie (d) Anti-aritmies
(e) Angsneurose, Parkinsonisme, hipertiriose e.s.m.
(4) Die keuse en dosering van'n beta-blokkeermiddel
( 1 ) S T R q K T U q R . A K T I W I . TEITS VERIITAI{TSI(AP:
Die adrenerge reseptore kan ver- deel word in alfa"adrenerge resep- tore en beta-adrenerge reseptore.
Die alfa-adrenerge reseptore ver- oorsaak, wanneer gestimuleer, depolarisering en sametrekking van alle gladdespiere behalwe die dermwand. Stimulering van die beta-adrenerge reseptore veroor- saak hiperpolarisering en ver-
slapping van gladdespier,'n posi- tiewe inotiopie en chronotropie asook glikogenolise en lipolise.
Die beta-adrenerge reseptore word verder verdeel in beta-l- reseptore en beta-2-resep- tore.(1x4)
Verspreiding van adrenerge resePtore:
oRGAAN
T|DFnEsepron
Hart beta-l
beta'1 beta'1 Metabolieseeffekte beta-l
Brongi beta-2
Uterus beta-2
Spierbloedvate beta-2 (arterioli)
Vel en slymvlies alfa - arterioli
Dermwand alfa en
beta Die endogene katesjolamiene nl.
noradrenalien, adrenalien en do- pamien, asook die geneesmid- dels isoproterenol, dobutamien, h e k s o p r e n a l i e n , s a l b u t a m o l , metoksamien en nog andere is almal agoniste by die adrenerge reseptore. Sommige van hierdie verbindings sal beide alfa- en
p ; , #
fr ,M"
beta-reseptore stimuleer en ander sal meer selektief optree en net beta-reseptore of selfs net beta- 1 - reseptore stimuleer. Die versprei- ding van die adrenerge reseptore bepaal die effek van hul stimu- lasie.rr xar
Die beta-ad blokkeermid-
dels is kompeterende antago.
niste van bg. agoniste by die beta- adrenerge reseptore. Sommige van die middels blokkeer relatief selektief die kardiale beta-1.resep- tore, sonder om die beta.2.
reseptore in die brongi en skeletspier-arterioli te blok.
Keer.{ 1x4)
bewerkstellig. Die resultaat van hierdie blokkade is gelokaliseer volgens die anatomiese versprei- ding van beta-l-adrenerge resep- tore en dus word die hart, koolhidraat en vetmetabolisme
beinvloed:
(i) Kardiale effeKe:
Dit is belangrik om te besef dat die beta-adrenerge blokkeermid- dels slegs uitgesproke kardiale effeKe het, indien die simpatiese tonus hoog is.lrxal
- onderdrukking van outoma- tiese ontlading met neg. chrono- tropie
- vertraagde geleiding in A.V.- knoop en ventrikels
- negatiewe inotropie oftewel verminderde kontraktiliteit (ii) Metaboliese effelde:
Remming van glikogenolise en lipolise. Hipoglukemie kan ver- oorsaak word by 'n
diabetiese pasi€nt wat met insulien behan- del word.rrr
(b) beta-2-reseptor blokkade;
(i) Die beta-2-reseptore wat in die skeletspierarterioli teenwoordig is word blokkeer en dilatasie van hierdie vate word voorkom.
Hierdie effek dra egter min by tot die algemene toestand van die sir- kulasie.
(ii) Verslapping van die brongiale gladdespier en die miometrium word voorkom deur beta-2-blok- kade.
(c) Kardioselektiwiteit:
Hierdie term dui die relatiewe vermo6 van 'n
beta-blokkeer.
middel aan, om die effek van 'n uitgesproke simpatiese stimulus by die beta-l-reseptore te blok- keer, terwyl dit nie die effek van hierdie stimulus by beta"2-resep- tore bdinvloed nie.lar
Hierdie eienskap is van kliniese belang:
(i) Indien brongospasma a.g.v.
gebruik van die middel voorkom, kan dit met'n standaarddosering van 'n
beta-2-stimulant opgehef word.ir x:xaxel
(ii) Die kardioselektiewe beta"
blokkeerders is minder geneig om hipoglukemie by diabetiese pasidnte wat met insulien behan- del word, te veroorsaak.r:xel (iii) By die behandeling van angina pectoris mag die kardio- selektiewe middels moontlik 'n voordeel bo die ander he.r:xai (iv) By pasiente met Raynaud se verskynsel, intermitterende klou- dikasie en koue ekstremiteite a.g.v. die gebruik van beta-blok- keermiddels is daar 'n
indikasie vir die gebruik van die kardio- selektiewe tipes.r:xoxar
Die kardioselektiewe beta-blok keermiddels is praktolol, atenolol en metoprolol.rrxaxar Asebutolol was tot onlangs as kardioseleldief beskou, maar dit word tans bewaagteken.rol
Dit moet beklemtoon word dat hierdie kardioselektiwiteit relatief is, en dat selfs die gebruik van praktolol kan lei tot brongo.
spasma in gevoelige pasi€nte.rat (d) Membraanstabilisering:
Dit is beweer dat sommige van die effekte van hierdie middels veroorsaak word deur hul binding aan spesifieke membraanresep- tore, waardeur hulle 'n
lokaalver- dowende of kinidienagtige effek uitoefen.rrxar Hierdie effek vind egter nie by farmakologiese doserings plaas nie.lrxar (e) lntrinsieke simpatiese aldiwi- teit:
Propranolol, sotalol, atenolol en metoprolol is suiwer kompete- rende antagonisme by beta- adrenerge reseptore. Die ander middels het almal 'n
mate van intrinsieke at<tiwiteit, maar omdat dit nie in betekenisvolle mate by die mens aangetoon kan word nie, kan hulle nie as dualiste be- skou word nie.trx:xat
INTRINSIEKE AKTIWTTEIT:
DIE BETA.ADREN BLOKKEERMIDDELS:
STRUKTUUR.AKTIWITEITS VERWANTSKAP
AGONIS: FARMAKOLOGIES.AKTIEWE
MIDDEL WAT OOR AFFINITEIT EN INTRINSIEKE AKTIWITEIT BY SPESTFIEKE RESEPTORE BESKIK.
VERMOEVAN'N AGONIS OM N STIMULUS TE ONTLOK.
KOMPETERENDE 'N GENEESMIDDELWAT SLEGS OOR ANTAGONIS: AFFNTTEIT BESKIK EN VAN DTERESEPTOR
VERPI..AAS KAN WORD DEUR DIE KONSENTRASIE VAN DIE AGONIS TE VERHOOG,
STRUKTUUR.AKTIWITEITS VERWANTSKAP.
MEGANISME VAN BETA.BLOKKADE
PRESINAPTIESE ADRENERGE NEURON.
(StMPATIES)
POST.
SINAPTIESE WEEFSEL
STR(XTUUR.AKTIWITEITS VERWANTSKAP VAN PROPRANOLOL BY DTE SIMPATIESE RESEPTORE
ocH,-c-c-N-c
(a) AFFINITEIT MAAR GEEN INTRTNSIEKE AKTIWITETT NtE.
{b) AFFINITEffBYBEIDE fl,,
"nF, RESEPTORE-DUS NIE-SELEKTIEF.
F,
(2)FARMAKOLOGIE
(a) Beta-l reseptor blok- kadetr x:x+t
Hier word dus 'n
blokkade van die endogene katesjolamiene oft ewel die fisiologiese simpatiese effek
(3) DIE TERAPEqTIESE GE- BRUIKE VAII DIE BETA.
BLOKXEERMIDDELS:
(a) Hipertensie:
Meganismes van werking:
(i) Al die beta-blokkeerders het'n hipotensiewe effek, onaftranklik van hul kardioselektiwiteit of membraanstabiliserende effekral (ii) Hul antihipertensiewe werk- wyse is waarslrynlik a.g.v. 'n kombinasie van farmakologiese effelcte.rar
- 'n Effek op die sentrale regule- ring van bloeddruk
-'n Adrenerge neuron blok- kerende effek, of
- 'n anti-renien effek
- Verhoging van die baroresep- tore se gevoeligheid
- Hipotensie sekondGr tot ver- minderde kardiale omset Voordele van di6 middels:
Die beta-blokkeerders word weens die volgende redes as
keusemiddels by die behande- ling van hipertensie beskou:rrxar (i) Hierdie middels toon nie die volgende nadelige effekte nie - posturale hipotensie - oefeningshipertensie - impotensie
-ongunstige wisselwerkings met ander middels
(ii) Hierdie middels het voordele bykomend tot hul antihiperten- siewe effek
- Dit is waarskynlik effel<tiewe profilakse teen migraine
- Dit kan angina pectoris en kar- diale aritmied beheer
- Dit is moontlik beskermend teen die verhoogde risiko van isgemiese hartsieKe by hiper- tensiewe pasiente
(iii) Dit is deurlopend effeKief in eenmalige of twaalfuurlikse dose- rings vanaf ongeveer 24 uur na die aanvang van behandeling.rar (iv) Die terapeutise indeks van hierdie middels is groot.
DIE BEHANDELING VAN HIPERTENSIE
DIASTOLIESE (a) ( 11$ mm Hg : STAP I D R U K ( b ) ) l 1 5 m m H s : S T A P P E I & 2
(c) ) l30mm Hg : STAPPE l tot3 (d) WEERSTANDIG STAP 4
( + MINOKSIDTLOF SPIRONOL.AKTOON)
,zrl, c
H,l.rocHp<( )FocH,-cH-cH,-N-ca
i">2" lb
r I J
wn= ffiil|l N
f3, 13" c( l3g;;"_
STRI.'KTUUR.AKTIWITEITS VERWANTSKAP VAN ATENOLOL BY DTE STMPATIESE RESEPTORE
(a) AFFINITEIT BY p- .RESEPTOR EN ADDIS. RESEPTOR AREA;
GEEN 1A. I
(b) REIATIEF BAIEMIN I{FFINTTEIT BYB" -RESEPTOR; DAAROM 'NSELEKTIEWE|] -BLOKKEERMIDDtsI.
STRT'KTUUR.AKTIWITEITS VERWANTSKAP IIEGANIS}IE VAN BETA.BLOKKADE
DIE GRAAD VAN BLOKKADEWORDBEPMT DEUR DIE REI."ATIEU'EKONS. VAN DIEAGONIS EN KOMP. ANTAG.
Die beweerde gedeeltelike ago- nistiese aktiwiteit is dus nie werk- lik van waarde sodat asebutolol, alprenolol, oksprenolol, prindolol en praktolol nie by pasiEnte met asma of verlaagde kardiale omset gebruik kan word nie.rai (0 Farmakokinetikarr x:xer (i) Al die beta-blokkeermiddels is swak basisse met pKa-waardes van ho€r as 9.5.
(ii) Absorpsie vanuit die gastro- intestinale kanaal is vinnig en binne 3 ure voltooi.
(iii) Die biobeskikbaarheid van al- prenolol en propranolol is swak weens 'n groot mate van presis- temiese eliminasie. Metoprolol en oksprenolol word ook omtrent
50% presistemies elimineer.
(iv) Die middels het 'n groot sl<yn- bare volume van distribusie en versprei dus ekstravaskul6r. Pro- pranolol het bv. 'n
brein: bloed- verhouding van 33:1.rar ( v ) M e t o p r o l o l , p r o p r a n o l o l , alprenolol en oksprenolol word hoofsaaklik deur lewerbiotrans- formasie elimineer, terwyl die ander in 'n
wisselende mate deur die niere uitgeskei word.rrl (vi) Die biologiese halflewes van die beta-blokkeerders is heelwat langer as hul eliminasie halflewes.
Tog kan slegs atenolol, sotalol en asebutolol eenmaal daagliks toegedien word en die res moet twaalfuurliks toegedien word.lr I
(b) Angina pectoris:
Meganisme van werking:
(i) Die belangrikste anti-angina effek van die beta-blokkeermid- dels is waarslaTnlik a.g.v. blok- kade van die beta-1-reseptore met gevolglike negatiewe inotropie en chronotropie. Dit veroorsaak 'n vermindering van miokardiale suurstof aanwaag en verbruik (ii) Afname in die arteri€le bloed- druk en die kardiale nabelading mag ook'n rol speel om die suur- stof aanwaag te verminder.
(iii) Die koron€re arterioli by die is.
gemiese gebied van die miokard is reeds maksimaal gedilateer a.g.v. die hipoksie en beta-2.
reseptor blokkade sal geen vasokonstriktoriese effek uitoefen nie. Dit kan teoreties egter die ar.
terioli by die gesonde miokard relatief vernou en dus die bloedvloei deur die bg. maksi- maal gedilateerde bloedvate na die isgemiese area vermeerder.
Sodoende veroorsaak dit dus ook 'n verhoogde suurstof lewering na die isgemiese miokard.
Verlaagde drempelwaarde vir angina:
Weens die negatiewe inotrope effek sal die linker ventrikel se afmetings of deursnit by alle pasiente in 'n
mate toeneem.(4) Die ventrikelwandspanning neem dus toe met 'n
toename in suurstof-aanwaag en 'n
ver- laagde drempelwaarde vir an- gina. Ten spyte van hierdie effek sal die meeste pasi€nte tog meer pynvrye oefening kan doen.rrr Die gunstige wisselwerking van die beta-blokkeermiddels met die nitrate word volgens hierdie me- ganisme verklaar. Die nitrate ver- minder die veneuse terugvoer a.g.v. direkte veneuse dilatasie en veroorsaak dus 'n
verlaagdevoor- belading met minder dilatasie van die linker ventrikel en vermin- derde suurstof aanwaag.tr xat Reaksie as'n funksie van voldoen- de dosering:
Die kiteria waaraan optimale re- aksie gemeet kan word is of ver- ligting van die isgemiese pyn of verlaging van die staande pols- tempo tot ongeveer 55 slae per minuut.trxa)
Skielike onttrekking van terapie:
Dit is belangrik om te besef dat die skielike onttrekking van die beta-adrenerge blokkeermiddels 'n verhoogde insidensie van isge- miese pynaanvalle en selfs miokard infarksies kan presipi- teer.rr xal
(c) Miokard infarksie:
(i) Na 'n
akute infarksie word die middels gebruik Mr die beheer van supraventrikulSre aritmie€, isgemiese pyn en om herinfarksie te voorkom. Daar is 'n
afname in die insidensie van skielike dood
binne 24 uur na die insident by pasiente met anterior infark- sies.t r xal
(ii) Die middels veroorsaak'n af- name in mortaliteit by pasidnte wat dit gebruik na die akute epi- sode vir langtermyn profilakse teen'n herinfarksie.rar
(iii) Die middels is veilig om te ge- bruik by pasidnte met'n omge- kompliseerde miokardinfarksie, selfs sonder hemodinamiese be- waking.rrl
(iv) Dit is moonflik, maar nie bewys dat hierdie middels wel 'n beperkende effek op die grootte van die infarksie het, indien dit binne 4 uur na die insident toe- gedien word.rrx:r
(d) Anti-aritmiese effek:
Hierdie middels se anti-aritmiese effek is suiwer weens hul beta-l- reseptor blokkerende effek met gevolglike negatiewe inotropie, dromotropie, chronotropie en verlaagde outomatisiteit. Hul membraanstabiliserende effek speel dus nie 'n
rol by hul anti- aritmiese uitwerking nie.( r x3x4) Indikasies vir gebruik van die beta-blokkeerders as anti-arit- miese middels is dus:rrx:xal (i) Supraventrikul€re aritmied na infarksie
(ii) Atriale fibrillasie wat nie re- ageer op digitalis toediening nie (iii) Die Wolff-Parkinson-White- sindroom
(iv) Paroksismale atriale tagi- kardie (alhoewel verapamil die keusemiddel is).
Cevare by die gebruik van hierdie middels vir hul anti-aritmiese effek is belemmering van A-V-ge- leiding, bradikardie en hartblok.
Totale A'V dissosiasie met hartarres kan voorkom.r r r (e) Die beta-blokkeermiddels kan effektief by die profilakse van mi- graine gebruik word, waarskynlik a.g.v. die inhibisie van vasodila- tasie by die eksterne karotisvate.rsr Die middels kan ook gebruik word om die perifere manifesta- sies van angsneurose, hiper- tiriose en Parkinsonisme te be- heer.rrt
(4) DrE KE(ISE EN DOSE- RING VAN 'N BETA.ADRE.
NERGE BLOKIGERMIDDEL:
Die volgende faktore is belangrik by die keuse van 'n
middel:
(a) Kardioselet<tiwiteit (b) Eliminasie-halflewe (c) Biobeskikbaarheid (d) Koste
(a) By die volgende pasiente is die relatief kardioselektiewe middels aangedui:
(i) Pasidnte met obstruktiewe lug- wegsiekte of wat neig om brongo- spasma te ontwikkel.oxqxsr
| (ii) Pasidnte met inkorting van die I oerifere sirkulasie.r:xaxer
| (iii) Moontlik ook by pasiente met I angina pectoris.(3x4xB) I Die middels van keuse by hierdie I pasiente is dus atenolol en I metroprolol en moontlik ook I asebutolol. Dit is altyd beter om 'n I middel met'n langer halflewe toe I te dien sodat'n eenmaal daag- I likse dosering gebruik kan word.
I Dit is bewys dat pasi€nte meer be- I troubaar is om 'n
daaglikse I dosering as 'n
twaalfuurlikse of I driemaal daaglikse dosering te I neem. Atenolol het'n eliminasie I halflewe van 9 uur en metoprolol I het'n halflewe van 4 uur. Atenolol I het ook'n beter biobeskikbaar- I heid as metoprolol.rrxar
I Die middel van keuse by hierdie I groep pasiente is dus atenolol. ln I meeste gevalle van behandeling I met atenolol is
'n dosering van
|
'l 00 mgm daagliks voldoende.
I Dit is sowel by angina profilakse I as by hipertensie. Die kiteria van I optimale dosering is die sukses- volle verlaging van die bloeddruk, I vermindering of afwesigheid van isgemiese pyn by pasi€nte met angina en die verlaging van die staande polstempo tot ongeveer 55 slae per minuut.lrxar (b) Waar die relatiewe kardiose- lektiwiteit nie 'n
faktor is nie, sou die logiese keuse'n middel met'n lang eliminasie halflewe en goeie b i o b e s k i k b a a r h e i d w e e s . ( 4 ) ( B ) Sotalol, atenolol en asebutolol voldoen aan hierdie vereistes, en as die koste van die middels in aanmerking geneem word, is sotalol die middel van keuse.
(c) By pasidnte met ingekorte nierfunksie is die middels wat nie in 'n
groot mate onveranderd deur die niere uitgeskei word nie aangedui. Hierdie middels is metroprolol en oksprenolol, waar- van metoprolol waarskynlik die keusemiddel is weens sy langer eliminasie halfl ewe.r r raxol (d) Nuwe-effekte en tekortkomin- ge van sommige van hierdie mid- dels:
(i) Propranolol:
- Kort eliminasie-halflewe (3 uur)
- 707o presistemiese eliminasie (swak biobeskikbaarheid) - Plasmavlakke varieer twintig- voudig interindividueel
- Neig om kliniese moegheid en depressie te veroorsaak
- Kan aanleiding gee tot drome, hallusinasies en slaaploosheid.
(Word in brein gekonsentreer weens hoij mate van vetoplos- baarheid).
- Is geneig om perifere vasku- l€re inkorting te vererger.
(ii) Prindolol:
- Kan op 'n paradoksale wyse hipertensie veroorsaak wanneer dit in ho€ doserings toegedien woro.
- Het'n kort eliminasie-halflewe (3 uur).
- Veroorsaak drome, nagmer- ries en hallusinasies.
- Cee aanleiding tot spier- krampe.
(iii) Alprenolol:
Kort eliminasie-halflewe (3 uur).
- Swak biobeskikbaarheid.
(iv) Oksprenolol:
- Kort eliminasie-halflewe (1-2 uur).
- Biobeskikbaarheid is 40%.
(v) Labetalol:
Hierdie is'n middel wat beide die alfa en beta-adrenerge reseptore blokkeer.
Hierdie middel het geen bewysde voordeel bo die beta-blokkeer- ders by die langtermyn orale be- handeling van hipertensie nie, en veroorsaak posturale hipotensie.
Dit kan wel baie effektief as intra- veneuse behandeling by hiperten- siewe kisisse gebruik word.
BRONNELYS
l. Dr K Sommers (1976), Famakologie (But.
teruorth E Ki€). 24-25.
2. H. J. Waal-Manning (1979), Drugs l7; 157-
| 60.
3. H. J. Waal-Iqanning (1976), Drugs 12;412- 441-
4. D. G. McDevitt (1979). Drugs l1t 267-2AA.
5. R. G. Wlcox (1978). B"l4-J.2:383.
6. C. R, Kumana (1979), Recent advances in Clinical Phamacolory 31.51.
7. B. N. C. Prichard (1978), Br. J. Clin. Phamac.
5, 379.399.
8. R. C. Heel et al (1979), Drugs 17:425460.
9. 14. Anthony ( I 978), Drugs I 5: 249250.
10. R. N. Brogden (1978), Drugs 15:251-27O.
DIE SKRY\ilER:
Dr Loubie Walters kwalifiseer met MB Ch B (Pret.) in 1968 en doen dan sy intern jaar asook'n senior huisdolderskap in die departe- ment Interne Ceneeskunde bydie H. F. Verwoerd Hospitaal. Hiema is hy vir 2 jaar 'n
mediese be- ampte by die Verre Oosrand Hospitaal en ook assistent distriksgeneesheer van Springs.
Hy vestig hom in privaat praktyk in Pretoria van af 1971 totdat hy in 1979 die pos van senior lektor in die departement Farmakologie van Pretoria Oniversiteit aanvaar.
Hy behaal die M. Pharm. Med met lof in 1979 aan Oniversiteit hetoria.
38
