METHOTREXATE
MTX sangat efektif untuk psoriasis plak kronik dan ditujukan untuk penanganan jangka panjang untuk psoriasis yang berat, termasuk psoriatik eritroderma dan psoriasis pustular (lihat tabel 18-4). Untuk mekanisme kerjanya, lihat bab 228. Ketika pertama kali digunakan untuk pengobatan psoriasis, MTX berperan langsung menghambat hiperproliferasi epidermis melalui penghambatan pada dehydrofolate reductase (DHFR). Namun, ditemukan efektif pada dosis yang lebih rendah (0,1 sampai 0,3 mg/kg perminggu) pada penanganan psoriasis, psoriasis arthritis, dan keadaan inflamasi yang lain seperti rheumatoid arthritis. Pada konsentrasi tersebut, MTX menghambat proliferasi limfosit, tetapi tidak menghambat proliferasi keratinosit. Pemikiran sekarang bahwa hambatan pada DHFR bukan merupakan mekanisme utama dari peran anti inflamasi dari MTX, melainkan penghambatan enzim yang terlibat pada metabolisme purin [AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide) transformylase]. Ini menunjukan adanya akumulasi adenosine ekstraseluler, yang merupakan aktivitas anti inflamasi yang poten, khususnya untuk neutrofil. Sejalan dengan peran mekanisme DHFR independen, penangan yang bersama dengan asam folat (1 sampai 5 mg/hari) dapat mengurangi efek samping tertentu, seperti mual dan anemia megaloblastik, tanpa mengurangi efektifitas pengobatan anti psoriatik. Sasaran seluler dari peran MTX pada psoriasis masih dalam penyelidikan, tapi mekanisme kerjanya mungkin melibatkan modulasi dari molekul adhesi, seperti molekul adhesi interseluler 1, dari pada menginduksi apoptosis limfosit.
Waktu paruh yang sangat panjang dari MTX dapat menjelaskan kemanjurannya setelah pemberian seminggu dan juga dapat membantu menjelaskan mengapa onset kerjanya agak
lambat (efek terapi biasanya membutuhkan 4 sampai 8 minggu untuk menjadi jelas). MTX diekskresikan di ginjal dan oleh karena itu tidak diberikan pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal, yang efek samping MTX secara umum berhubungan dengan dosis. Masalah toksisitas jangka pendek dan jangka panjang didiskusikan pada bab 228.
Dalam petunjuk yang paling baru, penderita dengan tes fungsi hati normal tanpa adanya riwayat penyakit hati atau alkoholisme tidak diminta untuk melakukan biopsi hati sampai mereka diobati dengan dosis MTX kumulatif 1.0 sampai 1.5 g. Biopsi ulangan dilakukan kira-kira 1.0 sampai 1.5 g selanjutnya jika tes fungsi hati dan biopsi normal. Berapa kelompok telah menyarankan penggunaan amino terminal type III procollagen peptide (PIIINP) assay untuk skrining fibrosis hati. Petunjuk yang spesifik telah dikembangkan untuk evaluasi tingkat PIIINP pada penderita psoriasis, tetapi FDA belum menyetujui penggunaan tes ini untuk penggunaan diagnostik di Amerika Serikat.
Efek samping MTX yang lainnya adalah myelosupresi, khususnya pansitopenia, yang biasanya terjadi dalam pengaturan defisiensi folat. Lecovorin kalsium (asam folinik) merupakan satu-satunya antidotum untuk toksisitas hematologi MTX. Ketika dicurigai adanya kelebihan dosis, maka dosis leucovorin 20 mg dapat diberikan secara parental atau oral, dan dosis selanjutnya diberikan setiap 6 jam. Pneumonitis dapat berkembang, dan ulserasi mukosa dan kulit pernah juga dilaporkan pada penderita yang diterapi dengan MTX.
Penghentian pengobatan MTX dibutuhkan pada kasus hepatotoksisitas, supresi hematopoitik, infeksi aktif, mual, dan pneumonitis. MTX juga teratogenik oleh karena itu sebaiknya tidak diberikan untuk wanita hamil. Beberapa kelompok obat, termasuk obat anti inflamasi non steroid dan sulfonamide, dapat berinteraksi dengan MTX untuk meningkatnya toksisitas.
ACITRETIN
Acitretin merupakan generasi kedua, retinoid sistemik telah ditesetujui untuk pengobatan psoriasis sejak 1997 dan dibahas pada bab 229.
Bentuk klinis yang paling responsif terhadap etretinat atau acitretin sebagai monoterapi adalah psoriasis pustular generalisata dan psoriasis eritroderma. Acitretin menginduksi pembersihan psoriasis in a dose-dependent fashion. Secara keseluruhan, dimulai dengan dosis
yang tinggi untuk menimbulkan pembersihan psoriasis yang sangat cepat. Mekanisme kerja retinoid untuk psoriasis tidak sepenuhnya dipahami.
Dosis awal acitretin yang optimal untuk psoriasis yang telah dilaporkan yaitu 25 mg/hari, dengan dosis pemeliharaan 20-50 mg/hari (lihat tabel 18-4). Efek samping seperti rambut rontok dan paronikia, lebih sering terjadi dengan dosis awal yang lebih tinggi (yaitu ≥50 mg/hari). Kebanyakan penderita mengalami kekambuhan dalam 2 bulan setelah penghentian etretinat atau acitretin. Acitretin sebaiknya dihentikan jika ada disfungsi hati, hiperlipidemia, atau hiperostosis idiopatik difus.
CYCLOSPORIN A
CsA adalah neutral cyclic undecapeptide turunan dari jamur tolypocladium inflatum gams. Mekanisme kerja dan efek sampingnya dibahas pada bab 234. Formulasi yang hanya disetujui untuk pengobatan psoriasis tersedia dalam larutan oral atau kapsul. Sangat efektif untuk psoriasis kutaneus dan juga efektif untuk psoriasis kuku (lihat Gbr. 18-17). CsA terutama bermanfaat untuk penderita dengan penyebaran yang luas, inflamasi yang hebat, atau psoriasis eritroderma. Dosisnya berkisar dari 2-5 mg/kg/hari (lihat tabel 18-4). Karena efek nefrotoksik dari CsA sebagian besar irreversible, pengobatan CsA sebaiknya dihentikan jika ada disfungsi ginjal dan/atau terjadinya hipertensi. Hipertensi yang diinduksi CsA dapat diobati dengan antagonis kalsium seperti nifedipine. Efek samping yang paling umum yang harus diingatkan pada penderita yang menggunakan CsA untuk jangka waktu yang singkat berupa neurologi, termasuk tremor, sakit kepala, parestesia, dan/atau hiperestesia. Pengobatan psoriasis jangka panjang dengan CsA dosis rendah dapat meningkatkan resiko kanker kulit non melanoma. Namun, tidak seperti pada penderita transplantasi organ yang diterapi dengan CsA, hanya sedikit atau tidak ada peningkatan resiko limfoma.
FUMARIC ACID ESTERS
Asam fumaric pertama kali dilaporkan pada tahun 1959 yang bermanfaat pada pengobatan sistemik psoriasis dan berlisensi di Jerman untuk pengobatan psoriasis. Karena asam fumaric itu sendiri kurang diserap setelah asupan oral, maka ester digunakan untuk pengobatan. Ester diserap secara sempurna di usus kecil, dan dimethylfuramate dihidrolisasi secara cepat oleh esterase menjadi mono-methylfuramate, yang dianggap sebagai metabolisme aktif. Peran
fumaric acid esters (FAEs) pada pengobatan psoriasis tidak sepenuhnya dipahami, tapi data penelitian point toward a skewing of respon sel T yang didominasi Th1 pada psoriasis pola seperti Th2 dan hambatan proliferasi keratinosit. Penderita dengan penyakit penyerta yang berat, seperti penyakit kronik saluran gastrointestinal, penyakit ginjal kronis, atau dengan penyakit sum-sum tulang yang menunjukan leukositopenia atau disfungsi leukosit sebaiknya tidak diobati. Juga pada wanita hamil dan menyusui dan pada penderita penyakit keganasan (termasuk riwayat positif keganasan) sebaiknya dikeluarkan dari pengobatan. Pengobatan yang lama (hingga 2 tahun) dapat mencegah kekambuhan penderita psoriasis dengan aktivitas penyakit yang tinggi. Pilihan terapi lain adalah terapi jangka pendek yang intermiten. FAEs diberikan sampai terjadi perbaikan yang besar dan kemudian dihentikan (lihat tabel 18-4). Jika penderita tetap bebas dari lesi selama pengobatan, maka dosis FAE dapat diturunkan bertahap untuk mencapai ambang batas individu tersebut. Pengobatan dengan FAE dapat dihentikan tiba-tiba. Rebound phenomena belum pernah terjadi.
SULFASALAZINE
Sulfasalazine merupakan obat sistemik yang jarang digunakan pada penanganan psoriasis. Dalam penilitian prospektif double-blind pada efektivitas sulfasalazine pada psoriasis, efek yang terlihat berupa 41 persen penderita menunjukkan perbaikan, 41 persen efek yang sedang, dan 18 persen dengan sedikit perbaikan setelah 8 minggu pengobatan.
STEROID SISTEMIK
Pada umumnya, steroid sistemik sebaiknya tidak digunakan untuk pengobatan psoriasis rutin. Ketika menggunakan steroid sistemik, terjadi pembersihan psoriasis yang cepat, tetapi penyakit ini biasanya……….., membutuhkan dosis yang lebih tinggi secara progresif untuk mengontrol gejalanya. Jika withdrawal dilakukan, penyakit cenderung segera kambuh dan bisa terjadi rebound dalam bentuk psoriasis eritroderma dan psoriasis pustular. Namun, steroid sistemik mempunyai peranan dalam penanganan yang terus menerus. Sebaliknya, jika tidak terkendali, maka psoriasis eritroderma dan psoriasis pustular generalisata fulminant (von Zumbusch type) jika obat-obat lainnya tidak efektif.
Mikofenol mofetil adalah prodrug dari asam mikofenol, penghambat inosine-5-monophosphate dehydrogenase. Asam mikofenolik mengurangi nukleotida guanosin cenderung pada limfosit T dan B dan menghambat proliferasinya, dengan demikian menekan respon imun yang diperantarai oleh sel dan pembentukan antibodi. Obat ini biasanya ditoleransi baik dengan sedikit efek samping. Sedikit penelitian yang telah dilakukan dalam pengobatan psoriasis, tapi dalam prospective open-label trial pada 23 pasien dengan dosis antara 2-3 gram perhari, dimana 24 persen terjadi pengurangan daerah psoriasis dan severity index (PASI) yang ditemukan setelah 6 minggu, dengan 47 persen mengalami perbaikan dalam 12 minggu.
6-THIOGUANIN
6-Thioguanin merupakan analog purin yang yang sangat efektif untuk psoriasis. Selain mensupresi sum-sum tulang, keluhan gastrointestinal seperti mual dan diare dapat terjadi, dan peningkatan tes fungsi hati sering terjadi. Isolasi kasus penyakit oklusif vena hepatik telah pernah dilaporkan.
HYDROKSIUREA
Hydroksiurea merupakan anti metabolit yang telah terbukti efektif sebagai monoterapi, hampir 50 persen penderita mengalami perbaikan yang ditandai dengan berkembangnya toksisitas sum-sum tulang dengan leukopeni atau trombositopenia. Anemia megaloblastik juga sering terjadi tapi jarang membutuhkan pengobatan. Reaksi kulit dapat mengenai sebagian penderita yang diobati dengan hydroksiurea, termasuk ulserasi pada kaki yang sangat menganggu.