BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA
A. Farmakokinetika
2. Analisis Farmakokinetika
Analisis farmakokinetika dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan parameter farmakokinetika. Pada tahap selanjutnya parameter-parameter tersebut dapat digunakan untuk berbagai macam tujuan misalnya menentukan laju absorpsi, metabolisme dan ekskresi melalui urin: memperhitungkan ketersedian hayati (bioavailabilitas) suatu produk; menghubungkan respon farmakologi dengan konsentrasi obat di dalam plasma, cairan tubuh lain atau jaringan; memprediksi kadar obat dalam darah setelah pemberian dosis ganda; mengoptimalkan aturan dosis untuk obat-obat tertentu dan masih banyak lagi. Dalam mempelajari analisis farmakokinetika terlebih dahulu harus dipahami tetang model kompartemen, ordo kinetika, strategi penelitian dan teknik analisis obat dalam cairan biologis.
Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika
(Wagner, 1975 dengan revisi)
Pemberian obat
dengan dosis tertentu kepada subyek Pencuplikan sampel melalui cairan biologis
(misal darah atau urin ) atau jaringan
Penetapan kadar obat utuh dan atau metabolinya terhadap fungsi waktu Data
Penetapan model kompartemen farmakokinetika
Aplikasi model
Penjabaran model kompartemen
a.Analisis model kompartemen adalah tahapan yang pertama dilakukan setelah didapat data kadar obat tak berubah atau metabolitnya dalam darah atau urin (cairan biologis yang paling sering digunakan). Tahap ini penting untuk mencocokkan data hasil uji dengan rumus perhitungan parameter farmakokinetika. Setelah berada di dalam badan (sirkulasi sitemik) obat akan terdistribusi dengan cepat ke berbagai organ dengan sifat beragam. Badan dianggap suatu kumpulan kompartemen (multi kompartemen) yang terpisah satu sama lain, untuk menyederhanakannya badan dianggap sebagai suatu sistem satu atau dua kompertemen terbuka. hal tersebut didasarkan pada asumsi bahwa proses perpindahan (distribusi) obat antar kompertemen bersifat bolak-balik antara darah disatu pihak dan tempat distribusi di pihak lain. Cara pengerjaannya adalah dengan mengikuti metode plot semilogaritma kadar obat lawan laktu dengan perhitungan matematika.
1) Model satu kompartemen terbuka. Diasumsikan bahwa badan adalah kompertemen tunggal, seluruh kompertemen yang ada dianggap sebagai sentral. Kompartemen sentral didefinisikan sebagai jumlah seluruh bagian badan (organ atau jaringan) dimana kadar obat didalamnya segera berada dalam kesetimbangan dengan kadar obat dalam darah atau plasma (Ritschel, 1992). Pada model ini seolah-olah tidak terdapat fase distribusi. Adanya fase distribusi hanya digambarkan dengan Vd. Kurva semilogaritma hanya menunjukkan kurva monofasik.
2) Model dua kompartemen terbuka. Dalam model ini tubuh dibagi menjadi dua kompertemen, sentral dan perifer. Arti terbuka mengacu pada kenyataan bahwa obat yang semula masuk dalam badan pada akhirnya akan dikeluarkan kembali (pada waktu tak hingga, sampai kadar obat sama dengan nol). Kompertemen perifer dianggap sebagai jumlah seluruh bagian badan (organ, jaringan atau bagian darinya) tempat obat akhirnya tersebar namun kesetimbangan tidak segera tecapai (Ritschel, 1992). Pada model dua kompartemen terbuka tampak adanya kurva bifasik pada kertas semilogaritma. Karena itu jelas bahwa plot kurva semilogaritma kadar obat dalam darah lawan waktu dapat digunakan sebagai penanda model kinetika suatu obat. b.Analisis ordo kinetika penting untuk perhitungan parameter farmakokinetika, karena dari asumsi ordo kinetika ini diturunkan secara matematis parameter farmakokinetika. Dalam farmakokinetika penerapannya hanya terbatas pada ordo nol dan ordo pertama. Kinetika suatu obat dikatakan mengikuti ordo nol bila penurunan kadar obat dalam waktu tertentu tidak tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu. Bila penurunan kadar obat pada waktu tetentu tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu, maka hal ini adalah penanda kinetika obat tersebut mengikuti ordo pertama.
Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka
Aplikasi
Intravaskular
(Intravena, intrakardiak, intra-arterial)
Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal,intramuscular, subkutan, intrakutan)
Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik, distribusi yang cepat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) langsung tercapai; penurunan kadar obat tergantung pada ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi proses absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) dan kemudian menurun sejalan dengan eliminasi (metabolisme dan ekskresi); tidak semua obat terabsorpsi.
(Ritschel, 1992)
Sifat
Model
D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma kel = tetapan laju eliminasi
D ka kel
D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma Ka = tetapan laju absorpsi kel = tetapan laju eliminasi
BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma) Log Kadar waktu Log Kadar waktu BODY Vd C D kel kel BODY Vd C
Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka Aplikasi
Intravaskular
(Intravena, intrakardiak, intra-arterial)
Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal, intramuscular, subkutan, intrakutan)
Sifat
Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik; distribusi yang lambat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) tercapai beberapa saat setelah pemberian; penurunan kadar pada tahap pertama kurva kadar obat terjadi karena distribusi; penurunan kadar obat pada bagian kedua tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke dalam darah, ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) diikuti penurunan dikarenakan distribusi lambat sampai tercapai
kesetimbangan; penurunan monoeksponen tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke darah, ekskresi dan metabolisme
Model
k13
D
D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer k12, k21 = tetapan distribusi k13 = tetapan eliminasi dari
komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral
C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi tota
ka k13
D.f
D = dosis yang diberikan
CC = kompartemen sentral
PC = kompartemen perifer Ka = tetapan absorpsi F = fraksi obat terabsorpsi k12, k21 = tetapan distribusi k13 = tetapan eliminasi dari
komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral
C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi total
CC Vc C PC CC Vc C PC
Lanjutan tabel II (Rischel,1992) BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma) Log Kadar waktu Log Kadar waktu ka > α Log Kadar waktu ka < α β β
Tabel III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan persamaan kadar dalam darah, serum dan urin
BLOOD LEVEL Rute pemberian
Model kompartemen
Persamaan kadar obat (µg/ml) (pada kertas semi logaritma)
Log Kad Waktu Intravaskuler -Intravena -intrakardiak -intra-arterial Satu kompartemen terbuka C(t) = C(0) e–kel..t Log Kadar Waktu Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan Satu kompartemen terbuka C(t) = M e–kel. t – N e–ka.t
M= Intersep dari hasil
back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml) N = intersep persamaan monoeksponen absorbsi dengan ordinat (µg/ml) Log Kadar Waktu Intravascular -Intravena -intrakardiak -intra-arterial dua kompartemen terbuka C(t) = B e –β.t + L e -α t Log Kadar Waktu ka > α Log Kadar waktu ka < α Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan dua kompartemen terbuka C(t) = M e–β.t + L e-α t - N e–kel.t
M = intersep dari hasil back ekstrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml) L = intersep slope persaman distribusi dengan ordinat (µg/ml)
N= kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (µg/ml) (Ritschel, 1992) β β