Analisis Hasil - METODE PENELITIAN - Simulasi Interaksi Resveratrol Dan Dipeptidil Peptidase IV

BAB III METODE PENELITIAN

F. Analisis Hasil

Hasil dianalisis menggunakan YASARA-Structure dengan bantuan berkas makro md_analysis.mcr pada direktori kerja dengan pengaturan “Macro Target=’dpp4-resv”’. Luaran yang diperoleh berupa berkas 2onc-resv-r2md _analysis.tab dianalisis dengan melihat hasil 10 ns terakhir (production run), simulasi membutuhkan fase equilibrium run pada 5 ns pertama. Luaran yang dianalisis berupa nilai RMSD dan ∆RMSD atom-atom backbone serta ligand move yang diambil pada snapshot setiap 5 ns, nilai RMSF, dan MM/PBSA pada satuan snapshot yang dianalisis secara visual dengan menggunakan YASARA-Structure.

19 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui stabilitas kompleks Dipeptidil Peptidase IV (DPP-IV) dan resveratrol dalam simulasi dinamika molekul dengan menggunakan metode kimia komputasi (in silico) yang meliputi simulasi molecular docking dan simulasi dinamika molekul menggunakan YASARA-Structure.

Kestabilan enzim Dipeptidil Peptidase IV (DPP-IV) dapat dilihat dari nilai Root Mean Square Deviation (RMSD). Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Liu et al (2017), bahwa simulasi dinamika molekul dilakukan selama 15 nanosekon (ns) dengan 5 ns pertama adalah equilibrium run dan 10 ns berikutnya merupakan production run.

Pada penelitian ini dilakukan simulasi dinamika molekul selama 50 ns, dimana 5 ns pertama merupakan fase kesetimbangan (equilibrium run) dan pergerakan enzim diamati pada 45 ns (production run) lalu dianalisis nilai RMSD atom-atom backbone enzim Dipeptidil Peptidase IV (DPP-IV) dari 5 ns terakhir. Waktu yang dibutuhkan protein-ligan untuk mencapai keadaan stabil adalah dengan rentang waktu 5 ns terakhir dari 10 ns production run (Liu et al., 2017).

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

RMSD BB

Waktu (ns)

Nilai RMSD BB

Alogliptin Tanpa ligan Resveratrol

Gambar 3. Grafik Perbandingan Waktu vs RMSD atom-atom backbone DPP-IV dengan ligan resveratrol (hitam), alogliptin

(abu-abu), dan tanpa ligan (kuning)

Gambar 4. Grafik Perbandingan Waktu vs ΔRMSD atom-atom backbone DPP-IV dengan ligan resveratrol (hitam), alogliptin

(abu-abu), dan tanpa ligan (kuning)

Pada grafik diatas diperoleh ∆RMSD atom-atom backbone dengan menghitung selisih nilai RMSD atom-atom backbone tertinggi dan terendah sehingga diperoleh pada 5 ns terakhir dalam production run nilai ∆RMSD atom-atom backbone enzim DPP-IV dengan ligan resveratrol sebesar 0,196 Å. Hasil simulasi dinamika molekul dari senyawa resveratrol kemudian dibandingkan dengan data ∆RMSD atom-atom backbone enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin dan tanpa ligan. Diperoleh nilai

∆RMSD atom-atom backbone enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin dan tanpa ligan secara berturut-turut sebesar 0,602 Å dan 0,692 Å.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

ΔRMSD BB

Waktu (ns)

Nilai ΔRMSD BB

Alogliptin Tanpa ligand Resveratrol

21 Gambar 5. Grafik Perbandingan Waktu vs RMSD Ligand Move DPP-IV dengan ligan resveratrol (hitam) dan alogliptin (abu-abu)

Gambar 6. Grafik Perbandingan Waktu vs ΔRMSD Ligand Move DPP-IV dengan ligan resveratrol (hitam) dan alogliptin (abu-abu) Hasil nilai ∆RMSD Ligand Move enzim DPP-IV dengan ligan resveratrol pada waktu 5 ns terakhir diperoleh sebesar 3,810 Å, sedangkan nilai ∆RMSD Ligand Move

0 5 10 15 20 25

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

RMSD Ligand Move

Waktu (ns)

Nilai RMSD Ligand Move

Alogliptin Resveratrol

0 2 4 6 8 10 12 14

ΔRMSD LiganMove

Waktu

Nilai ΔRMSD Ligand Move

Alogliptin Resveratrol

enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin yaitu 1,006 Å. Meskipun ∆RMSD atom-atom backbone enzim DPP-IV dengan ligan resveratrol yang dibandingkan dengan ∆RMSD atom-atom backbone enzim DPP-IV dengan ligan Alogliptin dan tanpa ligan memenuhi syarat sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Liu et al., 2017 yaitu tidak melebihi dari 2 Å. Namun, nilai ∆RMSD Ligand Move enzim DPP-IV dengan ligan resveratrol yang diperoleh sebesar ≥ 2 Å. Oleh karena itu, dapat dinyatakan bahwa kompleks senyawa resveratrol tidak stabil. Hal tersebut terjadi karena kantung ikatan yang dimiliki oleh enzim DPP-IV besar sehingga pada saat melakukan dinamika molekul hasil pose terbaik rekomendasi docking kurang pas pada posisi ligan aslinya.

Gambar 7. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 0 – 5 ns

Gambar 8. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 0 – 5 ns

23 Gambar 7 menunjukan hasil snapshot struktur enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin yang ditunjukan warna magenta dan struktur enzim DPP-IV dengan ligan resveratrol yang ditunjukan warna hijau. Pada gambar diatas, snapshot diambil pada interval waktu 0 sampai 5 ns yang tepatnya diambil pada snapshot ke 500. Terlihat pada gambar 7 bahwa pada snapshot 500 antara ligan alogliptin dan resveratrol saling menempel yang berarti diduga jarak antara resveratrol dan alogliptin saling berdekatan.

Pada gambar 8, menjelaskan bahwa posisi resveratrol berada pada situs aktif kantong S1(His126, Tyr547, Ser630, Tyr631, Val656, Tyr666, Asn710, Val711, His 740), S2 (Arg125, Glu205, Glu206, Tyr662) dan S3(Ser209, Gly355, Arg356, Phe357, Arg358, Pro359, Glu361, Ile374, Arg382, Ile405). Terdapat interaksi yang terjadi antara resveratrol dengan asam amino yang ada pada sisi aktif enzim DPP-IV yaitu ikatan hidrogen (Glu206) dan hidrofobik (Phe357). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi dengan asam amino berupa ikatan hidrogen (Glu206).

Gambar 9. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 5 – 10 ns

Gambar 10. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 5 – 10 ns

Pada gambar 9, snapshot diambil pada interval waktu 5 – 10 ns tepatnya pada snapshot ke 700. Pada snapshot ini terjadi pergerakan dari resveratrol selama simulasi berlangsung yang menyebabkan posisinya menjauh dari ligan alogliptin. Walaupun posisi resveratrol terlihat menjauh dari ligan alogliptin namun masih tetap berada di situs aktif DPP-IV ditunjukan pada gambar 10.

Posisi resveratrol masih berada pada situs aktif DPP-IV yaitu kantong S1 (His126, Tyr547, Ser630, Tyr631, Tyr666, Asn710, His740), S2 (Arg125, Glu205, Glu206, Tyr662), S3 (Ser209, Arg356, Phe357, Arg358, Pro359, Glu361, Ile374, Ile405). Interaksi yang terjadi pada snapshot ini yaitu terdapat ikatan hidrogen antara resveratrol dengan asam amino (Ser630 dan Ser209) yang ada pada sisi aktif enzim DPP-IV. Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi hidrofobik dengan asam amino (His 740).

25 Gambar 11. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta)

dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 10 – 15

Gambar 12. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 10 – 15 ns

Gambar 11, snapshot diambil pada interval waktu 10 sampai 15 ns yang tepatnya diambil pada snapshot ke 1100. Terlihat bahwa pada snapshot 1100 antara ligan alogliptin dan resveratrol tidak saling tumpang tindih yang diduga terjadi pergerakan yang signifikan dari resveratrol selama simulasi berlangsung yang menyebabkan posisinya menjauh dari posisi ligan alogliptin. Pergerakan yang terjadi pada resveratrol masih dalam situs aktif DPP-IV.

Posisi resveratrol masih berada pada situs aktif DPP-IV yaitu kantong S1 (His126, Tyr547, Tyr631, Tyr666), S2 (Arg125 dan Glu206), S3 (Ser209, Arg356, Phe357, Arg358, Pro359, Glu361, Ile374, Ile405) yang ditunjukan pada gambar 12.

Terdapat interaksi yang terjadi antara resveratrol dengan asam amino yang ada pada sisi aktif enzim DPP-IV yaitu interaksi hidrofobik (Tyr547). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi hidrofobik dengan asam amino (His740).

Gambar 13. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 15 – 20 ns

Gambar 14. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 15 – 20 ns

Pada gambar diatas, diambil snapshot pada interval waktu 15 – 20 ns tepatnya pada snapshot ke 1600. Terlihat pada gambar 13 bahwa pada snapshot 1600 antara ligan alogliptin dan resveratrol tidak saling tumpang tindih yang diduga terjadi pergerakan yang signifikan dari resveratrol selama simulasi berlangsung sehingga posisinya jauh dari posisi ligan alogliptin. Namun, pada gambar 14 terlihat posisi dari ligan resveratrol masih berada pada situs aktif dari DPP-IV yaitu pada kantong S2 (Arg125, Asp545, Lys554, Val558, Trp627) dan S3 (Ile405). Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi

27 hidrofobik (Val558). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi ikatan hidrogen dengan asam amino (Tyr 752).

Gambar 15. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 20 – 25

Gambar 16. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 20 – 25 ns

Pada interval waktu 20 – 25 ns diambil snapshot ke 2100, terlihat pada gambar 15 bahwa ligan alogliptin dan resveratrol tidak saling tumpang tindih yang diduga terjadi pergerakan pada ligan resveratrol selama simulasi berlangsung yang menyebabkan posisinya jauh dari posisi ligan alogliptin. Namun, pergerakan tersebut masih berada pada situs aktif dari DPP-IV ditunjukan dari gambar 16. Posisi resveratrol

berada pada kantong S2 (Lys554 dan Trp627) dan S3 (Ile405). Terdapat interaksi yang terjadi antara resveratrol dengan asam amino yang ada pada sisi aktif enzim DPP-IV yaitu interaksi hidrofobik (Lys 554). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi hidrofobik dengan asam amino (Trp 629).

Gambar 17. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 25 – 30 ns

Gambar 18. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 25 – 30 ns

Diambil snapshot ke 2600 pada interval waktu 25 – 30 ns dan diperoleh hasil seperti gambar 17. Telihat pada gambar, ligan alogliptin dan resveratrol tidak saling tumpang tindih yang diduga terjadi pergerakan dari kedua ligan selama simulasi berlangsung

29 yang menyebabkan posisinya berjauhan. Walaupun posisinya berjauhan, namun posisi ligan resveratrol masih berada di dalam situs aktif dari enzim DPP-IV yaitu kantong S2 (Asp545, Lys554, Trp627) dan S3 (Ile405) yang ditunjukan pada gambar 18. Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi hidrofobik (Lys554). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi ikatan hidrogen dengan asam amino (Trp629).

Gambar 19. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 30 – 35 ns

Gambar 20. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 30 – 35 ns

Pada gambar 19 menunjukan posisi ligan resveratrol dan ligan alogliptin pada snapshot ke 3100 yang diambil pada interval waktu 30 sampai 35 ns. Antara ligan resveratrol dan ligan alogliptin saling tumpang tindih yang menunjukan posisinya saling berdekatan. Kemudian, pada gambar 20 menunjukan posisi dari ligan resveratrol yang masih berada disitus aktif enzim DPP-IV yaitu pada kantong S1(His126, Tyr547, Asn710, Val711, His740), S2 (Arg125, Glu205, Glu206), dan S3 (Ser209, Arg356, Phe357, Arg358, Ile405). Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi ikatan hidrogen (Glu206). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi ikatan hidrogen dengan asam amino (Trp629).

Gambar 21. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 35 – 40 ns

Gambar 22. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 35 – 40 ns

31 Pada interval waktu 35 – 40 ns diambil snapshot ke 3600 untuk melihat posisi dari ligan resveratrol. Di gambar 21 menunjukan posisi antara ligan alogliptin dan resveratrol saling tumpeng tindih yang diduga kedua ligan tidak memperlihatkan pergerakan yang signifikan selama simulasi berlangsung. Posisi dari resveratrol masih berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV yaitu kantong S1 (His126, Tyr547, Ser630, Tyr631, Val656, Tyr666, Asn710, Val711, His 740), S2 (Arg125, Glu206, Glu206), dan S3 (Ser209, Gly355, Arg356, Phe357, Arg358, Ile405) ditunjukan pada gambar 22. Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi ikatan hidrogen (Glu206) dan hidrofobik (Phe357). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi hidrofobik dengan asam amino (His740).

Gambar 23. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 40 – 45 ns

Gambar 24. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 40 – 45 ns

Pada gambar 23 menunjukan snapshot ke 4100 yang diambil dengan interval waktu ke 40 – 45 ns. Terlihat bahwa posisi dari ligan resveratrol dan alogliptin saling berdekatan hingga tumpang tindih. Kedua ligan tersebut berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV. Posisi ligan resveratrol berada pada kantong S1 (His126, Tyr547, Try631, Val656, Tyr666, Asn710, Val711, His740), S2 (Arg125, Glu205, Glu206), dan S3 (Ser209, Arg356, Phe357, Ile405) terlihat pada gambar 24. Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi ikatan hydrogen (Arg669). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi ikatan hidrogen dengan asam amino (Tyr 752).

Gambar 25. Snapshot enzim DPP-IV dengan ligan alogliptin (warna magenta) dan ligan resveratrol (warna hijau) pada waktu ke 45 – 50 ns

Gambar 26. Visualisasi letak resveratrol (hijau) pada kantong ikatan DPP-IV (biru) saat waktu ke 45 – 50 ns

33 Interval waktu 45 – 50 ns diambil snapshot ke 5000 untuk melihat pergerakan dari ligan resveratrol dan alogliptin. Posisi kedua ligan tidak memperlihatkan pergerakan yang signifikan selama simulasi berlangsung. Sehingga dihasilkan posisi kedua ligan saling berdekatan hingga tumpang tindih ditunjukan pada gambar 25.

Posisi dari kedua ligan masih berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV. Pada gambar 26, menunjukan posisi dari ligan resveratrol yaitu pada situs aktif kantong S1 (His126, Tyr547, Ser630, Tyr631, Val656, Tyr666, Asn710, Val711, His740), S2 (Arg125, Glu205, Glu206, dan S3 (Ser209, Arg356, Phe357, Ile405). Pada snapshot ini terdapat interaksi antara senyawa resveratrol dengan asam amino yaitu interaksi ikatan hidrogen (Arg669). Kemudian, pada alogliptin terdapat interaksi ikatan hidrogen dengan asam amino (Tyr 752).

Dari beberapa gambar snapshot yang diambil dengan interval waktu per 5 ns menunjukan bahwa beberapa snapshot mengalami pergerakan yang signifikan sehingga menyebabkan pergeseran yang membuat kedudukan ligan resveratrol dan ligan alogliptin saling berjauhan. Walaupun terjadi pergerakan yang signifikan, posisi dari ligan resveratrol masih berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV yaitu pada kantong S1, S2, dan S3. Terdapat interaksi yang terbentuk antara resveratrol dan alogliptin dengan asam amino yang berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV yaitu interaksi hidrofobik dan ikatan hidrogen. Berdasarka penelitian Fan et al (2013) bahwa resveratrol sangat baik terikat pada semua situs aktif kantong S1, S2, dan S3 dari enzim DPP-IV dan termasuk ke dalam penghambat aktivitas enzim DPP-IV secara kompetitif.

Simulasi dinamika molekul DPP-IV dengan ligan Alogliptin kemudian dilakukan analisis the binding free energy. Pada model DPP-IV dengan ligan resveratrol tidak dilakukan analisis binding free energy dikarenakan tidak stabil selama simulasi. Hasil analisis binding energi ligan Alogliptin dengan DPP-IV didapatkan nilai rata-rata dari rentang waktu 5,01 sampai 50 ns sebesar -38,331 kj/mol (Gambar 27).

Gambar 27. Grafik Perbandingan waktu vs nilai MM/PBSA DPP-IV dengan ligan alogliptin

Nilai RMSF (Root Mean Square Fluctuation) dilihat untuk mengetahui adanya fluktuasi interaksi ligan dengan asam amino pada enzim selama simulasi berlangsung.

Berbeda dengan parameter nilai RMSD, RMSF dihitung terhadap masing-masing dari residu penyusun protein yaitu untuk melihat seberapa besar fluktuasi pergerakan masing-masing residu selama simulasi berlangsung. Secara umum, nilai RMSF menggambarkan fleksibilitas interaksi ligan dengan setiap residu asam amino. Nilai RMSF ligan alogliptin dan resveratrol terhadap asam amino enzim DPP-IV dapat dilihat pada Gambar 27.

Gambar 28. Grafik RMSF (Root Mean Square Fluctuation)

-1500 -1000 -500 0 500 1000

5,01 15,01 25,01 35,01 45,01

Nilai MM/PBSA

Waktu (ns)

Alogliptin

Rata-rata = - 38,331

0 2 4 6 8

35 135 235 335 435 535 635 735

Nilai RMSF

Residu

RMSF

Alogliptin Resveratrol

35 Tabel 1. Nilai RMSF hasil dinamika molekuler ligan Alogliptin dan Resveratrol

terhadap sisi aktif enzim DPP-IV

Ligan RMSF (Å)

Ser630 Asp710 His740 Ser209 Arg669 Glu206

Alogliptin 0,57 1,15 0,96 1.09 0,46 0,61

Resveratrol 0,62 1,19 0,77 1,18 0,55 0,75

Pada Tabel 1 menunjukkan bahwa terjadi fluktuasi interaksi antara ligan dengan residu asam amino dalam enzim. Interaksi antara Alogliptin maupun Resveratrol dengan asam amino yang bertindak sebagai sisi katalitik enzim DPP-IV yaitu residu Ser630, Asp710, dan His740, serta daerah ikatan lain berupa residu yang berperan sebagai kantung (pocket) ikatan antara lain Ser209, Arg669, dan Glu206 (Fan et al., 2013) memiliki nilai RMSF yang rendah seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.

Semakin rendah nilai RMSF, maka semakin stabil interaksi antara ligan dengan asam amino tersebut (Junaid et al., 2014). Secara keseluruhan, residu asam amino yang terlibat dalam interaksi ligan dan protein menunjukan keberadaan yang relatif sama.

Penghambatan DPP-IV bertujuan agar dapat menghambat terjadinya pemecahan incretin dan mempertahankan adanya stimulasi sekresi hormon insulin.

Proses penghambatan akan mempertajankan glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) dan gastric inhibitory polypeptide (GIP) dalam bentuk aktif pada sirkulasi darah sehingga dapat memperbaiki toleransi glukosa, mengurangi terjadinya sekresi glucagon, dan meningkatkan adanya respon insulin (Perkeni, 2019). Penelitian terdahulu telah membuktikan bahwa senyawa resveratrol memiliki aktivitas penghambatan terhadap enzim IV. Secara in silico, kemampuan resveratrol sebagai inhibitor enzim DPP-IV dapat dilihat melalui metode simulasi dinamika molekul.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Berdasarkan hasil penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa terjadi pembentukkan kompleks yang tidak stabil dari resveratrol. Hal tersebut dapat terjadi karena kantong ikatan yang dimiliki enzim DPP-IV memang besar sehingga kemungkinan pada saat memulai simulasi dinamika molekul hasil rekomendasi pose terbaik dari docking kurang pas. Walaupun terbentuk kompleks yang tidak stabil, letak resveratrol masih berada pada situs aktif dari enzim DPP-IV sehingga tetap tergolong kategori inhibitor kompetitif.

B. Saran

Pada penelitian selanjutnya diharapkan bisa dilakukan simulasi dinamika molekul dengan durasi yang lebih panjang supaya dapat memastikan kemampuan dari resveratrol dalam menstabilkan struktur enzim DPP-IV. Dengan durasi yang lama dapat memperjelas posisi terbaik dari resveratrol dalam aktivitas penghambatan terhadap enzim DPP-IV.

37 DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association., 2020. Standards of Medical Care in Diabetes.

Diabetes Care. 43 (Suppl 1), S1-S212.

Dipiro, J. T., Yee, G. C., Posey, L. M., Haines, S. T., Nolin, T. D., Ellingrod, V., 2020.

Pharmacotherapy 11^th Edition. Mc Graw Hill, United States.

Dermawan, D., Sumirtanurdin, R., Dewantisari, D., 2019. Molecular Dynamics Simulation of Estrogen Receptor Alpha Against Andrografolid as Anti Breast Cancer. Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 6(2), 65-76

Durruthy, M, G., Concu, R., Vendrame, L, F, O, Zanella, I., Ruso, J, M., Cordeiro, M, N, D, S., 2020. Targeting Beta-Blocker Drug–Drug Interactions with Fibrinogen Blood Plasma Protein: A Computational and Experimental Study.

Molecules, 25, 1-38.

Fan, J., Johnson, M. H., Lilia, M. A., Yousef, G., De Mejia, E. G., 2013. Berry And Citrus Phenolic Compounds Inhibit Dipeptidyl Peptidase IV: Implication In Diabetes Management. Evidence-based complementary and alternative medicine, 2013(1), 1-13.

Fatimah, R. N., 2015. Diabetes Melitus Tipe 2. J MAJORITY, 4(5), 93-101

Gambini, J., Ingles, M., Lopez-Grueso, R., Bonet-Costa, V., Gimeno-Mallench, L., Mas-Bargues, C., Abdelaziz, K, M., Gomez-Cabrera, M., Vina, J., Borras, C., 2015. Properties of Resveratrol: In Vitro and In Vivo Studies about Metabolism, Bioavailability, and Biological Effects in Animal Models and Humans. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2015, 1-13

Grimshaw, C. E., Jennings, A., Kamran, R., Ueno, H., Nishigaki, N., Kosaka, T., Takeuki, K., 2016. Trelagliptin (SYR-472, Zafatek), Novel Once-Weekly Treatment For Type 2 Diabetes, Inhibits Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Via A Non-Covalent Mechanism. Plos One, 11(6), 1-8.

Hollingsworth, S. A., Dror, R. O., 2018. Molecular Dynamics Simulation for All.

Neuron, 99(6), 1129-1143.

International Diabetes Federation., 2019. IDF Diabetes Atlas 9^th edition. International Diabetes Federation, Belgium

Istyastono, E., Gani, M., 2021. Identification of Interactions of ABT-341 to Dipeptidyl Peptidase IV during Molecular Dynamics Simulations. Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmacy)., 7(2), 91-98.

Junaid, M., Muhseen, Z. T., Ullah, A., Waddod, A., Liu, J., Zhang, H., 2014. Molecular modeling and molecular dynamics simulation study of the human Rab9 and RhoBTB3 C-terminus complex. Bioinformation, 10(12), 757-763.

Kufareva, I., Abagyan, R., 2012. Methods of protein structure comparison. Methods Mol Biol, 231-257.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia., 2019. Laporan Hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2018. Lembaga Penerbit Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Jakarta

Koushki, M., Dashatan, M. A., Ahmadai, N., Abbaszadeh, H. A., Tavirani, M. R., 2017.

Resveratrol: A Miraculous Natural Compound for Diseases Treatment. Food Sci Nutr. 6(8). 2473-2490

Li, N., Wang, L. J., Jiang, B., Li, X. Q., Guo, C. L., Guo, S, J., Shi, D. Y., 2018. Recent progress of the development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. European journal of medicinal chemistry, 151, 145-157.

Liu, K., Watanabe, E., Kokubo, H., 2017. Exploring the stability of ligand binding modes to proteins by molecular dynamics simulations. J Comput Aided Mol Des, 31(2), 201-211.

Nawaz, W., Zhou, Z., Deng, S., Ma, X., Ma, X., Li, C., Shu, X., 2017. Therapeutic Versatility Of Resveratrol Derivatives. Nutrients, 9(11), 1188.

Oyenihi, O. R., Oyenihi, A. B., Adeyanju, A. A., Oguntibeju, O. O., 2016. Antidiabetic effects of resveratrol: the way forward in its clinical utility. Journal of diabetes research, 2016(1), 1-14.

Oyewusi, H. A., Huyop, F., dan Wahab, R. A., 2020. Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulation of Bacillus thuringiensis Dehalogenase Against Haloacid, Haloacetates and Chlorpyrifos. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.

Ozturk, E., Karaboga, A, K., Yerer, M, B., Bishayee, A., 2017. Resveratrol and diabetes: A critical review of clinical studies. Biomedicine &

Pharmacotherapy, 95, 230-234

Pantaleao, S. Q., Philot, E. A., Resende-Lara, D., Tulio, P., Lima, A. N., Perahia, D.,

… & Honorio, K., M., 2018. Structural dynamics of DPP-4 and its influence on the projection of bioactive ligands. Molecules, 23(2), 490.

PDB., 2022. 2ONC:Crystal Structure of human DPP-4.

https://www.rcsb.org/structure/2ONC, Diakses tanggal 19 Mei 2022.

Perkeni, 2020. Pedoman Pengelolaan dan Pencegahan DM Tipe 2 Dewasa Indonesia.

PB PERKENI, Jakarta

Perez, A., Morrone, J. A., Simmerling, C., Dill, K. A., 2016. Advances In Free-Energy-Based Simulations Of Protein Folding And Ligand Binding. Current Opinion In Structural Biology, 36(1), 25-31.

Pratama, A. A., Rifai, Y., Marzuki, A., 2017. Docking Molekuler Senyawa 5,5’-Dibromometilsesamin. Majalah farmasi dan farmakologi, 21(3), 67-69 Prayoga, H., Yuliani, Y., Riyanto, A., 2018. Analisis Dinamika Molekul Protein

Lysozyme Putih Telur Dengan Model Potensial Lennard-Jones Menggunakan Aplikasi Gromacs. Jurnal Teori dan Aplikasi Fisika., 6(2), 239-248.

Rajasekaran, D., Elavarasan, J., Sivalingam, M., Ganapathy, E., Kumar, A., Kalpana, K., Sakthisekaran, D., 2011. Resveratrol interferes with

N-39 nitrosodiethylamine-induced hepatocellular carcinoma at early and advanced stages in male wistar rats, Molecular medicine reports, 4(6), 1211-1217 Sargsyan, K., Grauffel, C., Lim, C., 2017. How Molecular Size Impacts RMSD

Applications in Molecular Dynamics Simulations. Journal of Chemical Theory and Computation, 13(4), 1518-1524.

Saundale, F, Z., 2020. Pemodelan Molekuler Prediksi dan Validasi Struktur 3D Protein In silico. Literasi Nusantara, Malang.

Sidik, M, R., Tulianti, Y., Asmi, D., 2020. Analisis Dinamika Molekuler Pengaruh Suhu Tubuh Terhadap Keseimbangan Volume Human Serum Albumin (HAS) Menggunakan Model Potensial Lennard-Jones. Jurnal Teori dan Aplikasi Fisika, 8(2), 225-232.

Setiawan, H., Irawan, M. I., 2017. Kajian Pendekatan Penempatan Ligan pada Protein Menggunakan Algoritma Genetika. Jurnal Sains dan Seni ITS, 6(2), 2337-3520.

Syahputra, G., Ambarsari, L., Sumaryada, T., 2014. Simulasi Docking Kurkumin Enol, Bisdemetoksikurkumin dan Analognya Sebagai Inhibitor Enzim 12-Lipoksigenase. Jurnal Biofisika, 10(1), 55-67.

Vlachakis, D., Bencurova, E., Papangelopoulos, N., & Kossida, S., 2014. Current state-of-theart molecular dynamics methods and applications. In Advances in protein chemistry and structural biology, 94, 269-313.

Zubair, M. S., Maulana, S., Mukaddas, A., 2020. Penambatan Molekuler dan Simulasi Dinamika Molekuler Senyawa Dari Genus Nigella Terhadap Penghambatan Aktivitas Enzim Protease HIV-1. Jurnal Farmasi Galenika (Galenica Journal of Pharmacy), 6(1), 132-140.

Dalam dokumen Simulasi Interaksi Resveratrol Dan Dipeptidil Peptidase IV Pada Suhu Tubuh (Halaman 30-52)