BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
2.5 ANGIOGENESIS CORPUS LUTEUM .1 PENDAHULUAN
Gambar 6 Siklus Hidup Corpus Luteum Pembentukan Corpus Luteum
Angiogenesis sangat penting pada pembentukan dan pengembangan Corpus Luteum dan untuk mempertahankan fungsi Luteal. Lapisan sel Granulosa dari suatu folikel merupakan lapisan yang avaskuler sampai pada saat Ovulasi dan juga saat lonjakan LH, dan kemudian sel endothelial vaskular dari lapisan sel Theca menginvasi lapisan sel Granulosa yang avaskuler
tersebut yang kemudian menjadi langkah pertama dalam pembentukan Corpus Luteum. ( Gaede
dkk,1985 )
Perkembangan Corpus Luteum
Setelah itu, pembuluh darah terbentuk dengan cepat pada Corpus Luteum sehingga Corpus Luteum menjadi salah satu organ tervaskularisasi dalam tubuh dalam masa 7 hari setelah Ovulasi. Dalam kenyataannya, Corpus Luteum ini memiliki suplai darah yang tinggi per satuan massa jaringan dalam tubuh dan bahkan mencapai delapan kali lipat per satuan massa ginjal.
Ferrara dkk (1998) mengemukakan bahwa proses angiogenesis disokong oleh adanya VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor ), yang juga memainkan peran sentral dalam angiogenesis
pada berbagai organ, dan merupakan faktor penting bagi pembentukan Corpus Luteum.7
Pematangan Corpus Luteum
Untuk mempertahankan produksi Progesteron sebagai upaya demi keberhasilan kehamilan, khususnya ketika Corpus Luteum direscue oleh kehamilan, tidak hanya vaskularitas tinggi yang diperlukan, tetapi juga stabilisasi pembuluh darah dalam Corpus Luteum juga sangat penting untuk menyediakan sel Luteal dengan jumlah kolesterol yang besar yang dibutuhkan untuk sintesis Progesteron dan bahkan penting untuk menghasilkan Progesteron dalam sirkulasi.Produksi serum Progesteron memuncak pada 6 sampai 8 hari sebelum onset menstruasi
berikutnya (Gaede dkk,1985) Oleh karena itu, pembuluh darah dalam Corpus Luteum perlu
distabilkan dan dimatangkan sebagai pembuluh darah yang fungsional. Pembuluh darah fungsional sangat penting dalam mempertahankan aliran darah dalam Corpus Luteum dan merupakan faktor penting dalam pengaturan fungsi Luteal. Perbaikan vaskularisasi dari Corpus Luteum seperti imuno-netralisasi VEGF telah dinyatakan sebagai penyebab yang mungkin dari
Regresi Corpus Luteum
Regresi pembuluh darah, fenomena fisiologi penting lainnya dalam Corpus Luteum , berkaitan dengan proses involusi jaringan selama Luteolisis Struktural. Regresi Corpus Luteum didefinisikan sebagai proses dimana Corpus Luteum mengalami penurunan fungsi, penurunan dalam volume dan kemudian menghilang dari Ovarium. Regresi Corpus Luteum terdiri dari dua
fase, yaitu Luteolisis Fungsional dan Luteolisis Struktural. Luteolisis Struktural didefinisikan
sebagai involusi struktural (regresi pembuluh darah dan lepasnya sel sel endothelial) dari Corpus Luteum dan kemudian dibedakan dengan luteolisis fungsional yang secara umum mengkarakterisasi habisnya produksi Progesteron tanpa disertai adanya perubahan struktural,
seperti kehilangan sel Luteal.(Azmi dan O’Shea,1984 ;Jablonka-Shariff dkk,1993)
2.5.2.FAKTOR-FAKTOR YG MEMPENGARUHI ANGIOGENESIS CORPUS LUTEUM 2.5.2.1 PERUBAHAN JUMLAH PEMBULUH DARAH CORPUS LUTEUM
Jumlah pembuluh darah meningkat secara signifikan dari tahapan awal hingga pada tahapan akhir dari Fase Luteal Awal dan kemudian meningkat hingga mencapai level yang sama seperti pada Fase Mid-Luteal , yang menyatakan bahwa angiogenesis telah terjadi selama Fase Luteal Awal dan dilanjutkan sampai Fase Mid-Luteal pada siklus menstruasi. Jumlah pembuluh darah dalam Corpus Luteum mengalami penurunan pada Fase Luteal Akhir, dan lebih lanjut mengalami penurunan dalam Fase Folikular siklus haid berikutnya (fase regresi),
2.5.2.2 PERUBAHAN DALAM JUMLAH PERISIT
Perisit dapat diidentifikasikan oleh adanya Actin otot polos-ɑ (α-SMA). Jumlah perisit
pada Corpus Luteum, dijumpai sedikit pada tahapan awal dari Fase Luteal Awal, yang kemudian jumlahnya terus meningkat hingga tahapan akhir selama Fase Luteal Awal, peningkatan jumlah terus bertambah selama fase Mid-Luteal dan setelah itu mengalami penurunan pada Fase Luteal Akhir dan fase Regresi.
2.5.2.3 STABILISASI PEMBULUH DARAH
Stabilisasi pembuluh darah diatur oleh interaksi antara sel endothelial dan perisit. Pembuluh darah tidak distabilisasi pada Fase Luteal Awal namun hanya distabilisasi pada Fase
2.5.3 FAKTOR ANGIOGENIK
2.5.3.1 FAKTOR PERTUMBUHAN ENDOTELIAL VASKULER ( VEGF = VASCULAR ENDOTELIAL GROWTH FACTOR ) .
Telah diketahui bahwa VEGF memainkan peranan penting dalam angiogenesis Corpus Luteum. VEGF diekspresikan pada tingkat m RNA pada sel-sel Luteal.. Ekspresi yang tetap dari m RNA VEGF pada Corpus Luteum dijumpai mulai dari Fase Luteal Awal sampai pada Fase Mid-Luteal, dan ekspresinya bergerak konsisten dengan aktivitas angiogenesis yang terjadi pada Corpus Luteum manusia.
Mulai dari Fase Luteal Akhir sampai kepada Regresi ,sel-sel Luteal berinvolusi. Perubahan pada sistem VEGF berkontribusi pada luteolisis struktural karena aktivitas kerja VEGF merupakan faktor penentu pada aktivitas sel-sel endothelial dan hilangnya kerja VEGF
merupakan faktor yang berpengaruh pada apoptosis sel-sel endothelial 7.
2.5.3.2 ANGIOPOEITIN
Peran faktor pertumbuhan yang lain, yaitu Angiopoeitin,berfungsi secara bersamaan dengan VEGF untuk pembentukan, stabilisasi dan regresi pembuluh darah. Ada 2 tipe Angiopoeitin, Angiopoeitin-1 dan Angiopoeitin-2.
Angiopoeitin-1 bekerja pada sel endothelial vaskuler dan berkontribusi kepada stabilisasi pembuluh darah, melalui interaksi pembuluh darah dengan perisit maupun dengan sel sel
endothelial.
Sebaliknya, Angiopoeitin-2 merupakan antagonis alami pada Angiopoeitin-1 dan berkontribusi pada meniadakan interaksi antara pembuluh darah dengan perisit maupun dengan sel sel endothelial dengan memblok kerja Angiopoeitin-1.
Lagipula, telah diketahui, bahwa dengan adanya sinyal VEGF , Angiopoeitin-1 merangsang pertumbuhan sel sel endothelial dan mengaktivasi Angiogenesis. Sedangkan, bila tiada sinyal VEGF, Angiopoeitin-2 akan merangsang regresi kapiler pembuluh darah dengan
Gambar 7. Hipotesis Regulasi perubahan pembuluh darah oleh VEGF, Angiopoietin-1, dan Angiopoietin-2 selama perkembangan dan regresi Corpus Luteum
2.5.4. REGULASI MOLEKULER ANGIOGENESIS CORPUS LUTEUM
Pada Fase Luteal Awal , ekspresi VEGF tidak begitu kuat dan ekspresi Angiopoetin-2 cukup kuat. Angiogenesis dipicu oleh VEGF jika saat ekspresi Angiopoietin-2 tinggi selama Fase Luteal Awal. Jumlah dari perisit yang sedikit, memicu pembentukan pembuluh darah baru yang immatur. Angiogenesis pada Fase Luteal Awal berperan pada pembentukan dan
perkembangan Corpus Luteum menjadi mature
Pada Fase Mid-Luteal, ekspresi VEGF tidak begitu kuat dan ekspresi Angiopoietin-1 relatif kuat. Pada Fase Mid-Luteal, perisit dapat direkrut oleh Angiopoetin-1. Dan hasil Angiopoetin-1 yang tinggi menstabilkan pembuluh darah. Dari ekspresi VEGF yang menetap, angiogenesis terhenti dan diselesaikan oleh aktivitas Angiopoeitin-1. Stabilisasi pembuluh darah
selama Fase Mid-Luteal berperan pada pemeliharaan fungsi luteal 7
Selama Fase Luteal Akhir sampai dengan fase Regresi, ekspresi VEGF sangat lemah dan ekspresi Angiopoietin-2 relatif kuat. Bila tiada sinyal VEGF, Angiopoeitin-2 akan merangsang
regresi pembuluh darah dengan merangsang apoptosis sel sel endothelial dan perisit7.
Corpus Luteum pada awal kehamilan menunjukkan ekspresi VEGF yang tinggi dan ekspresi Angiopoeitin yang cukup kuat. Perubahan-perubahan ini, baik dalam faktor-faktor angiogenik, maupun yang diperoleh dari pembuluh darah dan perisit serta stabilisasi pembuluh darah dan perisit, menunjukkan mekanisme yang meregulasi proses angiogenesis pada Corpus
Gambar 8. Mekanisme biomolekuler Angiogenesis dalam Corpus Luteum selama siklus Menstruasi dan pada Awal Kehamilan
2.5.5. ANGIOGENESIS DAN FUNGSI LUTEAL
Angiogenesis dan stabilisasi pembuluh darah berperan dan terlibat dalam pemeliharaan fungsi luteal. Angiogenesis Luteal erat hubungannya dengan fungsi Luteal karena inhibisi kerja VEGF oleh antibodi anti-VEGF dan sistem perangkap VEGF dapat merusak proses
Angiogenesis pada Corpus Luteum dan berakibat pada penurunan fungsi Luteal. Sebaliknya, ekspresi Angiopoeitin-1 yang tinggi dan peningkatan jumlah perisit pada Corpus Luteum dalam Fase Mid-Luteal dan pada awal kehamilan menunjukkan kemungkinan bahwa pembuluh darah pada fase ini matur dan bermanfaat sebagai pembuluh darah fungsional. Penting untuk dicatat bahwa stabilisasi pembuluh darah pada Fase Mid-Luteal dapat dievaluasi dari aliran darah vaskuler Corpus Luteum yang dihubungkan dengan luaran Kadar Serum Progesteron . Pembuluh darah fungsional dibutuhkan untuk mempertahankan aliran darah pada Corpus Luteum. Akhir-akhir ini ditemukan bahwa aliran darah pada Corpus Luteum, yang dinilai dengan ultrasonografi Doppler berwarna, dengan cepat meningkat setelah Ovulasi, selanjutnya meningkat sampai Fase Mid-Luteal dan menurun selama Fase Luteal Akhir. Perubahan dalam aliran darah selama Fase Luteal sepertinya mencerminkan perubahan vaskuler dalam Corpus
Luteum selama pembentukan dan regresi Corpus Luteum. Sebagai tambahan, aliran darah Corpus Luteum sangat signifikan berhubungan dengan Konsentrasi Serum Progesteron selama Fase Mid-Luteal. Sesungguhnya, beberapa penelitian yang menggunakan ultrasonografi Doppler berwarna menunjukkan bahwa aliran darah Corpus Luteum berhubungan dengan vaskularisasi Luteal dan fungsi Luteal.