2.5 Intratekal Opioid 21,22,30,31,38,66
2.5.3 Efek Samping Opioid 21,22 .1 Pruritus
2.5.3.3 Depresi Pernafasan
Efek samping depresi pernafasan yang terjadi saat pemberian neuraksial opioid telah diteliti lebih kecil bila dibandingkan dengan pemberian intravena. Efek samping depresi pernafasan adalah masalah paling serius yang terjadi pada penggunaan opioid epidural maupun intratekal sejak pertama kali digunakan, yang timbul dalam beberapa menit atau beberapa jam setelah pemakaian opioid dan dapat terjadi pada morfin ataupun opioid yang larut dalam lemak.
Depresi pernafasan dapat terjadi oleh karena ambilan opioid lipofilik oleh pleksus vena subarakhnoid dan epidural serta transport yang cepat melalui sirkulasi sistemik ke pusat pernafasan di batang otak. Depresi nafas umumnya berhubungan dengan usia tua, adanya penyakit paru, penambahan narkotik sistemik, pemberian epidural toraks, dosis besar atau pasien dengan toleransi terhadapa opioid yang rendah.
Menurut survey di Eopa, sekitar 70% responden mengatakan bahwa pemberian opioid secara neuraksial di bangsal rawat bedah adalah aman, selama pasien digolongkan dengan PS ASA I-II. Tetapi 60% menyatakan harus dilakukan pemantauan terhadap pasien-pasien seperti itu di bangsal. Tingkat keamanan pada pasien akan meningkat jika dilakukan pemantauan oleh tenaga medis terlatih di bangsal rawat, terdapat pedoman tertulis untuk keadaan gawat darurat, seleksi pasien yang baik, dosis opioid yang rasional, dan pemantauan frekuensi nafas dan tingkat sedasi setiap jamnya. Untuk opioid hidrofilik, khususnya, periode observasi rutin dianjurkan sampai 12 jam setelah penyuntikan opioid sedangkan
42
opioid lipofilik periode observasi diturunkan menjadi 4-6 jam setelah penyuntikan. Pasien obstetrik sedikit yang mengalami depresi pernafasan, mungkin disebabkan oleh meningkatnya stimulasi dari pernafasan oleh progesteron.
Gambar 13. Efek Samping Penggunaan Opioid21
2.6 Fentanil21,22,30,33
Fentanil merupakan derivat fenilpiperidin sintetik yang bersifat poten lipofilik. Nama kimianya adalah N (-phenethyl-4-peperidyl) propionanilide.
43
2.6.1 Farmakokinetik21,22
Fentanil merupakan agonis opioid sintetik yang sangat poten, dengan mula kerja yang cepat (5 menit melalui spinal dan 10 menit melalui epidural) dan relatif berlama kerja singkat. Sebagai suatu analgesik, Fentanil lebih kuat 75 sampai 125 kali dibandingkan morfin, hal ini dikarenakan kelarutan Fentanil yang tinggi. Berat molekul Fentanil rendah dan sangat larut dalam lemak (lipofilik), sekitar 800 kali lebih larut lemak dibandingkan morfin, sehingga mula kerja lebih cepat dan lama kerja singkatr. Karena solubilitasnya terhadap lemak yang tinggi, maka Fentanil juga akan lebih cepat berikatan dengan reseptor opioid di kornu dorsalis. “ Half life “ eliminasi terminalnya (190 menit) dan pemberian dosis tinggi yang berulang bisa menyebabkan akumulasi. Fentanil tidak menghasilkan metabolit aktif.
2.6.2 Farmakodinamik21,22
Metabolisme Fentanil seluruhnya terjadi di hati, hanya 6,5% diekskresikan utuh melalui urin. Fentanil dimetabolisme oleh enzim N-metilase menjadi norFentanil, hydroxyproprionyl-Fentanil dan hydroxyproprionyl–norFentanil. NorFentanil secara struktural mirip dengan norMeperidin dan merupakan metabolit utama Fentanil pada tubuh. NorFentanil diekskresi oleh ginjal dan dapat dideteksi dalam urin 72 jam setelah dosis tunggal Fentanil intra vena (IV). Sekitar 10% Fentanil yang tidak termetabolisme diekskresikan melalui urin. Fentanil berikatan dengan enzim hati P-450 dan interaksi obat yang terjadi berhubungan dengan aktivitas enzim ini.
Fentanil dikatakan aman karna lokalisasi segmental yang mengakibatkan bioavaibilitas obat untuk bermigrasi ke rostral melalui cairan serebrospinal sehingga mencapai pusat pernafasan medulla dengan cara berdifusi dan mengikuti aliran.
Fentanil yang diberikan dosis tunggal intravena memiliki mula kerja yang lebih cepat dan masa kerja obat yang lebih pendek dari pada morfin. Setelah pemberian bolus iv, Fentanil tersebar terutama pada organ yang kaya vaskularisasi seperti otak,paru-paru, dan jantung. Meskipun secara klinis Fentanil mempunyai
44
onset yang cepat, terdapat perbedaan waktu antara puncak konsentrasi Fentanil di plasma dan puncak penurunan gelombang pada EEG. Efek Fentanil yang diberikan via darah terhadap otak membutuhkan waktu sekitar 6,4 menit.
Potensi yang lebih besar dan mula kerja yang lebih cepat merupakan wujud kelarutan lemak yang lebih besar dari Fentanil terhadap Morfin, dalam hal fasilitasi hantaran obat melewati barier sawar darah otak. Demikian juga, lama kerja obat yang singkat dari pemberian Fentanil dosis tunggal merefleksikan redistribusi yang cepat pada jaringan tempat obat ini tidak aktif seperti pada jaringan lemak dan otot-otot rangka. Hal ini berhubungan dengan penurunan konsentrasi obat di plasma.
Pada paru juga merupakan tempat penyimpanan obat inaktif sekitar 75% dari Fentanil yang diberikan, sebagai akibat ambilan first fast jaringan paru.
Ketika pemberian Fentanil intravena secara multipel atau saat pemberian obat melalui infus kontinu dapat terjadi penurunan konsentrasi obat inaktif pada jaringan paru. Singkatnya, konsentrasi Fentanil di plasma tidak akan menurun dengan cepat dan kerjanya sebagai analgetik sama halnya dengan depresi dari ventilasi yang dapat terjadi lebih lama. Tanggapan terhadap kardiovaskular diatur oleh batang otak di daerah nucleus solitaries, nucleus dorsal vagal, nucleus ambigus, dan nucleus parabrachial. Reseptor opioid banyak terdapat di daerah nucleus solitaries dan parabrachial, terutama reseptor u, sehingga bila diberikan agonis akan menyebabkan hipotensi dan bradikardi. Selain itu juga terdapat mekanisme analgesia yang dimiliki oleh daerah ventrolateral periaqueductal gray. Reseptor yang terdapat pada jalur hipotalamus-pituitary-adrenal- yang dimodulasi oleh opioid juga berperan pada stress response.
2.6.3 Interaksi Obat 18,21,22,37,39-44,84,85
Beberapa penelitian menyatakan bahwa penambahan Fentanil ke dalam obat anestesi lokal akan meningkatkan penyebaran analgesia spinal dan meperpanjang regresi analgesia spinal. Mula kerja blok simpatis pada penambahan Fentanil intratekal terjadi lebih cepat, ditandai dengan pembeian efedrin lebih awal untuk mempertahankan normotensi. Penambahan 10-25 mcg
45
Fentanil terhadap anestesi lokal akan mempercepat mula kerja anestesi, mengurangi dosis analgesik intraoperatif dan menghasilkan efek analgesik pasca operasi selama beberapa jam tanpa pemanjangan blok motorik dan penundaan pemulangan pasien.
Menurut Wang dkk,dari penelitiannya pada anjing, Bupivakain intratekal tidak memiliki selektivitas terhadap jaras aferen maupun eferen dan Fentanil intratekal bekerja secara sinergis meningkatkan efek Bupivakain pada jaras aferen tanpa adanya efek pada jaras simpatis.
Hunt dkk, dalam penelitiannya melaporkan bahwa pemberian membuktikan bahwa penambahan dosis rendah Fentanil (6,25 mcg) dengan Bupivakain dapat meningkatkan analgesia intraoperatif dan memperpanjang waktu yang dibutuhkan untuk penambahan obat analgesia jika dibandingkan dengan kontrol NaCl fisiologis. Sebagai kesimpulan dari epenlitian tersebut bahwa kombinasi Fentanil intratekal dengan obat anestesi lokal Bupivakain hiperbarik terbukti dapat meningkatkan analgesia intraoperatif dibandingkan dengan peberian Bupivakain hiperbarik tunggal. Pada penelitian tersebut dilakukan penambahan Fentanil intratekal dengan dosis yang berbeda mulai dari dosis 0, 7,5, 10, 12,5, dan 15 mcg dikombinasi dengan Bupivakain. Fentanil 0 maupun 7,5 mcg tidak menghasilkan efek klinis. Anestesi intraoperatif meningkat secara bermakna pada kelompok Fentanil 12,5 dan 15 mcg. Dosis 12,5 – 25 mcg Fentanil intratekal akan menurunkan ketidaknyamanan yang ditimbulkan oleh tarikan peritoneum dan manipulasi uterus.
Bupivakain berpotensi untuk menyebabkan efek samping berupa hipotensi, kelemahan motorik, retensi urin dan hilangnya sensasi nyeri oleh karena tekanan pada kulit. Penggunaan Bupivakain akan memperlambat mobilisasi pasien. Kombinasi optimal yang memiliki efek sinergis opioid tanpa penundaan mobilisasi belum dapat ditentukan.
Sarvela dkk, melaporkan bahwa penggunaan 9 mg Bupivakain isobarik maupun hiperbarik dengan Fentanil intratekal menghasilkan kualitas anestesi yang hampir sama dan hilang lebih cepat pada Bupivakain hiperbarik. Pada penelitian ini masih didapatkan insiden hipotensi yang masih lebih tinggi sekitar 58%,
46
meskipun dengan dosis Bupivakain lebih rendah, pemberian efedrin profilaksis, preloading kristaloid dan peninggian meja operasi lateral kiri 200, hal ini disebabkan mungkin karena dosis besar Fentanil ( 20mcg ) berpngaruh pada insiden tinggi hipotensi pada penelitian sebelumnya.
Menurut Belzarena , bahwa penambahan dosis rendah Fentanil (0,25 mcg/kg) akan memberikan analgesia intraoperatif yang sangat baik dengan analgesia pasca operasi yang singkat serta efek samping sangat minimal. Sedangkan bila dosis Fentanil ditingkatkan menjadi 0,5 -0,75 mcg / kg analgesia pasca operasi akan lebih lama tetapi perubahan respirasi yang terjadi dan insiden efek sampingnya akan meningkat. Belzarena menyimpulkan bahwa penambahan Fentanil ke dalam Bupivakain 0,5% hiperbarik akan meningkatkan kualitas analgesia intraoperatif, memperpanjang blok saraf sensorik dan memperlambat nyeri post operatif tanpa meningkatkan efek terhadap ibu dan janin.
Karakan dkk melaporkan bahwa penambahan Fentanil intratekal pada Bupivakain menyebabkan regresi dua segmen jadi lebih memanjang dibandingkan dengan Bupivakain saja.
Biswas dkk mengemukakan dalam penelitiannya bahwa penambahan opioid Fentanil 12,5 mcg secara intratekal ke dalam 10 mg Bupivakain 0,5% terbukti menghasilkan kualitas anestesi selama operasi yang lebih baik dan secara bermakna mengurangi kebutuhan analgesia pada awal pasca operasi dengan kepuasan bagi ibu dan janin.
Insiden hipotensi berat (tekanan darah sistolik < 90 mmHg) pada pemakaian Fentanil intratekal dilaporkan oleh Siddik Sayid lebih jarang , yaitu 22%. Mekanisme Fentanil dapat menurunkan insiden hipotensi berat ini masih belum jelas, mungkin akibat penurunan tingkat nyeri visceral atau kebutuhan Fentanil intravena intraoperatif.
Bintartho, 2010, pada penelitiannya menggunakan Fentanil intratekan 25 mcg dikombinasi dengan Bupivakain 0,5% 7,5 mg mendapatkan blok motorik dan sensorik yang sangat baik tanpa adanya depresi nafas dengan angka kejadian hipotensi yang rendah (24,1%) jika dibandingkan dengan penggunaan Bupivakain 0,5% hiperbarik 12,5 mg dengan angka kejadian hipotensi sebesar 42,6%.
47
2.7 Meperidin21,22,30,53
Meperidin adalah sintetik opioid yang pertama kali digunakan sebagai analgesia pada manusia sejak pertama kali diperkenalkan pada tahun 1939 oleh Eisleb dn Schaumann. Rumus kimia dari Meperidin adalah etil – 1- metal – 4 – fenilpiperidin – karboksilat. Meperidin adalah agonis opioid sintetik, derivat dari phenylpiperidin yang bersifat moderate lipofilik / intermediate lipofilik. Sesuai rumus bangunnya Meperidin hampir sama dengan atropine, sehingga beberapa efek atropin juga dimiliki oleh Meperidin seperti takikardi, midriasis dan antispasmodik.
Gambar 15. Rumus Molekul Meperidin21
Meperidin secara intratekal yang diberikan sebagai agen tunggal dilaporkan pertama kali pada literature oleh Mircea, tahun 1982, di Prancis yang selanjutnya dilaporkan penelitian-penelitian Meperidin yang dikombinasikan dengan obat anestesi lokal. Meperidin intratekal berikatan dengan reseptor mu dan reseptor kappa, di mana reseptor-reseptor ini juga berperan dalam menurunkan ambang rangsang menggigil. Meperidin juga akan menstimuli reseptor – α2 dimana jika reseptor ini distimuli akan meningkatkan pelepasan norepinefrin dan akan mengantagonis reseptor NMDA (N-methyl d aspartate), sehigga Meperidin dapat menurunkan ambang rangsang menggigil dua kali dibanding ambang vasokontriksi. Hal inilah yang mendasari Meperidin dapat efektif sebagai terapi menggigil. Terdapat beberapa analog dari Meperidin antara lain : Fentanil, SuFentanil, AlFentanil dan RemiFentanil.
48
Prinsip penggunaan Meperidin adalah untuk analgesia selama persalinan dan kelahiran serta setelah pembedahan. Kekuatan analgesia Meperidin adalah sekitar sepersepuluh dari morfin, dengan 80 sampai 100 mg IM Meperidin sama dengan sekitar 10 mg IM Morfin.
2.7.1 Farmakokinetik21,22
Jalur pemberian Meperidin sama seperti dengan morfin. Pada pemberian secara intramuskuler, Meperidin diabsorbsi secara cepat dan komplit, dimana kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 20- 60 menit. Bioavailabilitas secara oral mencapai 45%-75%. Meperidin 64% terikat pada protein plasma, dengan lama kerja 2-4 jam yang membuatnya menjadi agonis opioid dengan kerja lebih singkat dibandingkan morfin. dan waktu paruh eliminasinya adalah 3-4 jam. Waktu paruh penggunaan Meperidin intratekal pada manusia pendek; 6 jam setelah penyuntikan Meperidin intratekal hanya 0,4% dari dosis awal yang terdeteksi pada CSF di lumbal. Konsentrasi Meperidin pada C7-T1 turun dengan cepat, hal ini meminimalisir kemungkinan terjadinya delayed depresi respirasi. Efek sistemik lama timbul pada pemberian Meperidin intratekal karena sifat Meperidin yang lebih cepat larut dalam lemak yang menyebabkan cepatnya efluks Meperidin ke dalam sistem vena dan limfatik.
Rata – rata metabolisme Meperidin adalah 17% per jam. Pada suatu penelitian perbandingan, diporelah lama kerja analgesia Meperidin intratekal adalah 4,93 ±2,03 jam dan lama kerja morfin intratekal adalah 23±7,19 jam.
2.7.2 Farmakodinamik21,22
Meperidin memiliki efek analgesia, sedasi, euphoria, dan depresi pernafasan. Efek yang menonjol adalah analgesia. Pada pemberian secara intramuskuler dengan dosis 50 – 75 mg, akan meningkatkan ambang nyeri sampai 50%. Analgesia timbul oleh karena terjadinya penghambatan pengeluaran substansi P di jalur nyeri dan traktus gastrointestinal.
Meperidin 80% dimetabolisir di hati melalui proses hidrolisis dan dimetilasi menjadi Normeperidin dan asam Meperidinat. Setelah mengalami
49
konjugasi akan dikeluarkan melalui ginjal. Sebanyak 5% - 10% Meperidin diekskresi melalui ginjal tanpa mengalami perubahan, sedangkan kurang dari 10% diekskresi melalui sistem bilier. Menurunnya fungsi ginjal akan menyebabkan terakumulasi bentuk norMeperidin. Normeperidin memiliki waktu paruh 15 jam (<35 jam pada pasien dengan gagal ginjal) dan dapat dideteksi selama 3 hari setelah pemberian. Normeperidin dapat menyebabkan stimulasi dari CNS. Toksisitas dari Normeperidin dapat menyebabkan terjadinya mioklonus dan kejang.
Pada sistem kardiovaskular Meperidin berpengaruh terhadap tekanan darah yang akan mengalami sedikit penurunan pada pemberian Meperidin dosis tinggi. Selain itu juga menyebabkan hipotensi orthostatik oleh karena hilangnya refleks sistem saraf simpatis kompensatorik. Pada kenyataannya, hipotensi setelah injeksi Meperidin lebih sering terjadi dan lebih berat daripada morfin dengan dosis yang sebanding. Pada penggunaan dosis besar, kontraktilitas jantung akan menurun, menurunkan volume sekuncup dan tekanan pengisian jantung akan meningkat. Meperidin juga menyebabkan peningkatan laju jantung (struktur kimia Meperidin mirip dengan atropin). Meperidin juga menyebabkan pelepasan dari histamine pada beberapa individu dan dapat menyebabkan tahanan perifer sistemik arterial blood prssure.
Pada sistem respirasi, frekuensi nafas kurang dipengaruhi. Depresi pernafasan terjadi terutama karena penurunan volume tidal dan penurunan kepekaan pusat nafas terhadap CO2. Selain itu juga pemakaian Meperidin akan dapat mengurangi spasme bronkus.
Pada otak, penggunaan Meperidin (dan opioid pada umumnya) akan mengurnagi konsumsi oksigen otak, aliran darah otak dan menurunkan tekanan intrakranial.
Pada traktus gastrointestinal Meperidin diabsorpsi dengan baik,tidak seperti morfin, meskipun demikian, Meperidin hanya sekitar satu setengah kali efektivitasnya secara oral dibandingkan jika diberikan secara IM.
Meperidin termasuk obat yang unik karena dapat memberikan efek analgesia opioid dan efek anestesi lokal secara bersamaan. Meperidin adalah
50
opioid yang sifat kelarutan lemaknya intermediat, yang juga dapat ditambahkan pada obat anestesi lokal secara intratekal dan biasa digunakan selama bedah sesar karena dapat sebagai analgesia segera pasca operasi.
Meperidin juga telah sering digunakan untuk terapi menggigil pasca anestesi. Mekanisme Meperidin dalam mengatasi menggigil pasca anestesi diduga disebabkan karena efek obat pada reseptor kappa (diperkirakan terjadi pada sekitar 10% dari aktivitasnya) dan penurunan ambang batas aktivitas menggigil yang diinduksi oleh obat ini (tidak terjadi pada alFentanil, klonidin, propofol atau anestesi volatil). Penggunaan dosis kecil Meperidin (10-25 mg) setiap 5-10 menit efektif untuk mengatasi menggigil pasca anestesi. Dosis Meperidin yang digunakan sebesar 0,3 mg / kgBB dan 0,5 mg/kgBB ternyata dapat efektif untuk mencegah menggigil pasca anestesi.