TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tumor Ovarium
2.1.6. Diagnosa Tumor Ovarium
Dengan melakukan pemeriksaan secara sistematis, diagnosa tumor ovarium tidak terlalu sukar untuk ditegakkan. Tanda yang paling penting untuk penyakit ini adalah ditemukannya massa pada daerah pelvis. Bila tumor tersebut padat, bentuknya irreguler dan terfiksir di dinding panggul, keganasan perlu dicurigai. Bila di bagian atas abdomen ditemukan juga massa dan disertai asites, keganasan hampir dapat dipastikan. Penegakkan diagnosa pada tumor ovarium dapat dilakukan melalui beberapa tahap, yaitu :
1. Anamnesa
a. Keluhan klinik kista ovarii ringan karena besarnya tumor. b. Keluhan mendadak akibat komplikasi kista ovarii.
2. Pemeriksaan fisik :
a. Fisik umum sebagai tanda vitalnya. b. Pemeriksaan palpasi :
- Teraba tumor di abdomen, bentuk kista atau padat. - Terfiksir atau bergerak.
- Terasa nyeri atau tidak. c. Pemeriksaan dalam :
- Letak tumor apakah melekat dengan uterus. - Mobilitas dan konsistensinya.
d. Pemeriksaan spekulum :
- Melihat serviks dilakukan biopsi ataupun pap smear.
- Melakukan sondese, dibedakan antara mioma uteri dan solid ovarial tumor.
e. Pemeriksaan rektal :
- Memberikan konfirmasi jelas tentang keberadaan tumor. 3. Pemeriksaan penunjang :
- Membedakan kista denga tumor solid ovarium atau mioma uteri.
- Dipergunakan sebagai penuntun parasentesis-pengambilan cairan asites untuk sitologi.
b. Laparoskopi :
- Memastikan hubungan kista dengan sekitarnya. - Untuk tindakan operasi laparoskopinya.
- Terdapat perlekatan berat maka dilakukan laparotomi sehingga lapangan pandangan terlihat lebih jelas.
c. Foto thorak.
- Menetapkan plural effusion sebagai bagian sindrom Meig atau bersifat tersendiri.
d. Tumor marker CA-125.
- Pada dugaan tumor ovarium dengan keadaan tanpa gejala dan keluhan maka dilakukan pemeriksaan tumor marker.10,11 Dengan kondisi yang dapat dijumpai :
Tabel 2.3. Persentase Peningkatan Kadar Ca 125 pada Masing-Masing Stadium Tumor Ganas Ovarium11
Stadium Peningkatan Tumor marker CA-125 dengan nilai batas 35 IU/ ml
I 50%
II 60%
III 90%
Kemungkinan keganasan dapat pula diprediksi dengan memperhatikan penampilan makroskopis dari tumor ovarium seperti dalam tabel berikut :
Tabel 2.4. Tampilan Makroskopis Tumor Ovarium Jinak dan Ganas10
Jinak Ganas
a. Unilateral b. Kapsul utuh
c. Bebas dari perlekatan
d. Permukaan licin
e. Tidak ada asites f. Peritoneum licin
g. Seluruh permukaan tumor viabel
h. Tumor kistik
i. Permukaan dalam kista licin
j. Bentuk tumor seragam
Bilateral Kapsul pecah
Ada perlengketan dengan organ sekitarnya Pertumbuhan abnormal di permukaan tumor Asites hemorragik Ada metastasis di peritoneum
Ada bagian-bagian yang nekrotik dan berdarah Padat atau kistik dengan bagian-bagian padat Terdapat pertumbuhan papiller intra kista
Bentuk tumor bermacam-macam
2.1.6.1. Tumor Marker CA-125
CA-125 adalah salah satu tumor marker yang telah diterima untuk penggunaan klinis pada tumor ovarium.1 CA-125 disebut juga Cancer Antigen 125 atau Carbohydrate Antigen 125 pertama kali ditemukan pada tahun 1981 oleh Bast dkk.3
2.1.6.2. Struktur Molekular CA-125
CA-125 merupakan suatu glikoprotein yang dapat dikenali oleh antibodi monoklonal CA-125.14 CA-125 adalah suatu zat yang dapat ditemukan di dalam darah dan juga merupakan glikoprotein transmembran yang memiliki karakteristik mirip dengan protein yang berikatan dengan mucin.3,14 Karena itu CA-125 disebut juga dengan MUC-16. CA-125 merupakan antigen dengan berat molekul 200-1000 kDA.1 CA-125 terdapat pada semua jaringan yang berasal dari derivat sel mesotel dan epitel coelemik, diantaranya seperti pleura, perikardium, peritoneum, tuba, ovarium, endometrium dan endoserviks.3
MUC-16 terdiri dari terminal-N, multiple repeat domain dan terminal-C. MUC-16 mengandung 60 subunit terminal-N dengan terdapat 156 asam amino pada masing-masing unit. Terminal N terdidi dari serine, threonin dan prolin. Terminal C terdiri dari tironin. Terminal C memiliki domain SEA (sperm protein, enterokinase dan agrin) yang memiliki muatan positif dan dapat berikatan dengan asam nukleat dan asam lainnya yang memiliki muatan negatif. MUC-16 terdapat pada kromosom 19p13.2.15
2.1.6.3. Cara Kerja CA-125
Meskipun telah banyak studi yang dilakukan untuk menganalisa fungsi dari CA-125, namun peranannya dalam tubuh dan patogenesis penyakit masih belum bisa dipastikan dengan jelas. Diduga CA-125 ditemukan pada permukaan tumor ovarium dapat berikatan dengan mesotelin, yaitu suatu zat protein yang diekspresikan oleh sel mesotelial seperti pada peritoneum ataupun pleura dan juga zat ini dapat diekspresikan pada banyak sel tumor.Hal inilah yang menyebabkan interaksi antara CA-125 dan sel mesotel memiliki peranan sebagai indikator metastasis tumor ovarium. CA-125 diekspresikan oleh sel NIH-OVCAR 3. Sel NIH-OVCAR 3 menghasilkan kadar MUC-16 yang tinggi pada permukaan sel dari sel kanker ovarium. Ikatan dari CA-125 dengan mesotelin dapat menunjukkan tahap lanjut dari stadium adenocarcinoma ovarium. CA-125 dan mesotelin yang berikatan menunjukkan efek interaksi adhesi antara sel. Sehingga hal ini diduga memberikan efek bahwa ikatan mesotelin dan CA-125 berkontribusi terhadap metastasis kanker ovarium ke peritoneum.15,16
Diduga CA-125 juga berperan dalam patogenesis kanker ovarium epitelial dimana kadar CA-125 yang tinggi berhubungan dengan prognosis yang buruk. Sebuah studi menyebutkan bahwa CA-125 bukan hanya sekedar biomarker tetapi juga ikut berperan terhadap patogenesis dan progresi serta metastasis dari kanker ovarium epitelial. Hal ini berhubungan dengan ikatan antara CA-125 dengan mesotelin. MUC-16 (CA-125) menunjukkan sifat yang dapat menghambat obat yang merangsang apoptosis pada sel. Sebuah penelitian yang melakukan penghambatan pengeluaran MUC-16 dari sel NIH-OVCAR3 dengan menggunakan anti MUC-16 antibodi rantai tunggal didapati hasil bahwa penurunan kadar MUC-16 hampir membatalkan secara sempurna kemampuan sel NIH-OVCAR3 untuk berkembang secara in vivo serta dapat menahan pertumbuhan sel yang secara kuat dapat menghambat pertumbuhan tumor secara in vivo dan in vitro. Meskipun begitu, penurunan MUC-16 tidak menunjukkan
peningkatan proses apoptosis. Penurunan sel tumor pada in vitro dan in vivo yang berhubungan dengan penurunan MUC-16 tidak dapat dijelaskan dengan proses apoptosis. Kemungkinan yang dapat dijelaskan adalah sel-sel ini akan mencapai kepadatan tertentu dan kemudian mereka akan berhenti berproliferasi dan tidak akan berbentuk tumor bernodul dengan berukuran besar.15,17
2.1.6.4. Peranan Klinis CA-125
CA-125 dihasilkan oleh epithel coelemik, yang termasuk didalamnya adalah sel mesothel dan jaringan mullerian. Hal ini menyebabkan secara umum tumor non-epithelial tidak mengekspresikan glikoprotein ini ataupun dapat mengekspresikan tetapi dalam jumlah yang rendah.3 Kadar normal CA-125 adalah 0-35 IU/ml. Kondisi kadar CA-125 yang berada <35 IU/ml ditemukan pada 99% orang sehat dari populasi normal.8 Pada 90% kasus tumor ganas ovarium tipe epitel ditemukan kadar CA-125 lebih dari 35 IU/ml, dengan frekuensi kenaikan kadar CA-125 berhubungan dengan stadium yang sedang terjadi.2,8 Kadar CA-125 pada kanker ovarium tipe epitel bervariasi tergantung pada jenis selnya. Dengan tissue array Hogdall dkk mendapatkan kadar CA-125 meningkat pada 85% tipe serous, 65% tipe endometroid, 40% tipe clear cell , 36% undiffrentiated adenocarcinoma dan hanya 12% pada tipe musinous.3
Selain itu kadar CA-125 juga bisa meningkat pada kondisi lain, misalnya pada keadaan tidak ganas seperti mioma uteri, endometriasis, kista jinak ovarium, kehamilan ektopik terganggu, kehamilan dan menstruasi maupun pada keadaan ganas lainnya seperti kanker payudara, kanker paru dan kanker endometrium.1,3
Tetapi terdapat perbedaan terhadap pola kenaikan CA-125 pada keganasan dan non keganasan, yaitu pada kondisi keganasan kadar CA-125 cenderung terus meningkat sementara pada kondisi non keganasan kadar CA-125 cenderung stasis atau menurun.3
Tes CA-125 dapat digunakan pada banyak situasi seperti sebagai alat untuk deteksi kanker ovarium, memprediksi prognosis dari hasil terapi, deteksi kekambuhan penyakit dan untuk memantau keberhasilan pengobatan.14
Tingginya angka kematian pada penyakit kanker ovarium disebabkan karena kurangnya strategi untuk deteksi dini penyakit ini, padahal jika penyakit bisa dideteksi pada stadium awal maka prognosis akan jauh lebih baik sehingga angka harapa hidup penderita akan jauh meningkat.3
Belum adanya tes diagnosis yang efektif menjadi permasalahan untuk deteksi dini kanker ovarium. Saat ini CA-125 secara luas sudah digunakan untuk skrining kanker ovarium tetapi belum dianggap sebagai tumor marker yang ideal karena rendahnya spesifisitas pada tumor marker ini.3 Pada penelitian Maggini dkk, angka sensitifitas CA-125 sebagai alat untuk diagnosis kanker ovarium adalah sebesar 78,3% dan spesifisitas 82% dengan menggunakan nilai batas kadar sebesar 35U/ml, sedangkan pada penelitian lain yang dilakukan oleh Pungky Mulawardhana dkk, didapati sensitivitas sebesar 70,59% dan spesifisitas 20%.5 Padahal seharusnya untuk deteksi dini kanker ovarium dibutuhkan marker yang memiliki sensitivitas >75% dan spesifisitas > 99,6%. Karena rendahnya spesifisitas ini, maka peneliti maupun dokter sering mengkombinasikan pemeriksaan CA-12 dengan pemeriksaan lain seperti USG, HE4 dan marker lainnya walaupun hingga saat ini belum ditemui hasil yang memuaskan dari pemeriksaan kombinasi yang dilakukan.3 Tetapi dari hasil penelitian di RS yang ada di Provinsi Sulawei Utara pada tahun 2008 yang dilakukan oleh Max Rarung, dihasilkan terdapat hubungan yang sangat bermakna antara kadar CA-125 dengan tingkat keganasan ovarium berdasarkan pemeriksaan histopatologi. Dengan nilai batas 35 U/ml diperoleh sensitifitas 100% dan spesifisitas 84,4% dan akurasi sebesar 87,5%. Hal ini menyebabkan pemeriksaan tumor marker CA-125 dapat dianjurkan sebagai penunjang diagnosis untuk keganasan ovarium.18
Karena biaya pemeriksaan yang cukup mahal, pemeriksaan CA-125 tidak direkomendasikan untuk skrining kanker ovarium secara umum. Namun, pada beberapa kelompok pasien dengan resiko tinggi seperti adanya riwayat keluarga yang menderita kanker ovarium, pemeriksaan CA-125 dapat berguna untuk deteksi dini.3
Nilai kadar CA-125 juga dapat menjadi faktor prognosis untuk terjadinya rekurensi kanker ovarium. Hal ini ditunjukkan dengan apabila adanya peningkatan dari kadar CA-125 meskipun hanya sedikit, menunjukkan adanya resiko terjadinya rekurensi.Peningkatan kadar ini ditemukan pada 56-94% kasus kanker ovarium yang mengalami rekurensi.3
2.2. Tumor Jinak Ovarium