BAB II TINJAUAN PUSTAKA
B. E-cadherin
2. E-cadherin dan Metastasis …
Kemampuan sel tumor untuk menginvasi jaringan yang berdekatan dan menyebar ke organ jauh telah lama dianggap sebagai ciri biologis keganasan.
Kemampuan tumor ganas untuk menyebar dan menghancurkan organ jauh pertama kali temukan oleh Jean-Claude Recamier pada tahun 1829 dan disebut metastasis (Beavon, 1999).
Metastasis adalah proses dinamis yang melibatkan interaksi antar sel tumor dan antara sel tumor dengan jaringan normal host (Howell dan Grandis, Gambar 3. E-cadherin memfasilitasi adesi antar sel epitel, yang tergantung pada kalsium ekstrasel. E-cadherin intrasel berhubungan dengan β-atau γ-catenin, yang selanjutnya terhubung ke sitoskeleton aktin melalui α-catenin (Ramburan dan Govender, 2002)
2005). Proses-proses tersebut terjadi secara terkoordinasi tahapan (Beavon, 1999).
yang telah meninggalkan
dan pembuluh limfe untuk mencari membentuk koloni baru.
berbagai strategi, yang semuanya
membentuk pertumbuhan baru tumor sekunder (Yilmaz Secara umum, metastasis tumor
berurutan, dimulai dengan
selanjutnya menginvasi dan mengendap 4) (Howell dan Grandis, 2005)
Gambar 4. Tahapan proses metastasis
primer. Sel tumor yang terpisah akan menempel dan menginvasi membrana basalis, yang selanjutnya bermigrasi ke ECM,
limfatik, di mana mereka dapat
pembuluh darah baru dapat menyebar ke organ target sebelum membentuk metastasis (Howell dan Grandis, 2005)
proses tersebut terjadi secara terkoordinasi dan memiliki tahapan Beavon, 1999). Pada prinsipnya, metastasis dibentuk oleh
sel-yang telah meninggalkan tumor primer dan bermigrasi, terutama melalui untuk mencari daerah baru dalam tubuh di mana mereka oni baru. Untuk bisa bermetastasis, sel-sel kanker menggunakan
yang semuanya mengarah pada tujuan yang sama membentuk pertumbuhan baru tumor sekunder (Yilmaz et al., 2007).
metastasis tumor dapat dibagi menjadi beberapa dimulai dengan pemisahan sel tumor dari tumor primer menginvasi dan mengendap ke dalam organ target metastasis (gambar ) (Howell dan Grandis, 2005)
proses metastasis. Dimulai dengan pemisahan sel tumor
. Sel tumor yang terpisah akan menempel dan menginvasi membrana basalis, yang ECM, dan kemudian masuk ke dalam darah atau
di mana mereka dapat menyebar ke organ jauh. Sel-sel tumor harus
rah baru dapat menyebar ke organ target sebelum membentuk metastasis . Sel tumor yang terpisah akan menempel dan menginvasi membrana basalis, yang atau pembuluh keluar dari rah baru dapat menyebar ke organ target sebelum membentuk metastasis
Banyak studi telah mempelajari tentang keterlibatan E-cadherin dalam perkembangan kanker pada manusia. Ketertarikan pada protein ini karena E-cadherin berperan sebagai molekul utama adhesi antar sel pada sel epitel (Semb dan Christofori, 1998), dimana mayoritas kanker pada manusia (80-90%) berasal dari sel epitel (Christofori dan Semb, 1999). Untuk meninggalkan tumor primer dan menyebarkan ke organ jauh, sel-sel kanker pertama kali harus kehilangan kemampuan perekatan antar sel (Yilmaz et al., 2007).
Studi IHK telah menunjukkan bahwa kehilangan ekspresi E-cadherin merupakan peristiwa yang sering terjadi dalam berbagai jenis karsinoma (Hajra dan Fearon, 2002). Hilangnya fungsi E-cadherin dapat terjadi oleh beberapa mekanisme, tapi yang utama adalah mutasi gen CDH1 yang telah telah diidentifikasi dalam kasus kanker lambung yang menunjukkan bahwa penyimpangan pada gen ini mempengaruhi perkembangan keganasan (Semb dan Christofori, 1998).
Namun, pada beberapa jenis kanker sering terjadi perubahan ekspresi E-cadherin, tetapi jarang atau tidak terdapat sama sekali terjadi mutasi CDH1.
Mekanisme epigenetik diusulkan sebagai mekanisme terjadinya kehilangan ekspresi E-cadherin (Hajra dan Fearon, 2002). Chromatin rearrangement, hypermethylation, dan hilangnya transcription-factor binding sering menyebabkan penekanan aktivitas E-cadherin dan mendorong dalam aktifitas invasi sel karsinoma (Semb dan Christofori, 1998).
Infeksi EBV terutama pada jaringan epitel nasofaring telah diketahui sebagai penyebab penting KNF, dan menunjukkan bahwa EBV berperan dalam
karsinogenesis KNF. Penurunan ekspresi E-cadherin baru-baru ini terbukti berhubungan dengan Latent Membran Protein 1 (LMP1) melalui aktivasi DNA methyltransferase (DNMT) (Niemhom et al., 2008). Latent Membran Protein 1 (LMP1) adalah protein transmembran yang dikodekan oleh gen LMP1 yang merupakan salah satu gen laten EBV. Meskipun EBV 90% berhubungan dengan KNF, dilaporkan bahwa ekspresi LMP1 terjadi pada 50-80% kasus KNF (Zhao et al, 2012).
Epstein-Barr Virus menginfeksi sel B dan mengubahnya menjadi proliferating lymphoblastoid cell secara terus menerus dengan mengekspresikan 9 protein latent virus, yaitu 6 nuclear antigen (Epstein-Barr Nuclear Antigen (EBNA)-1, - 2,-3A, 3B-,-3C dan-LP), dan 3 protein membran (Latent Membrane Protein (LMP)-1,-2A dan 2B) (Ocheni et al., 2010).
Latent Membran Protein 1 mengambil bagian dalam regulasi ekspresi gen tumor dalam bermetastasis, seperti E-cadherin, Matrix Metalloproteinases (MMP), c-Met, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dan Cyclooxygenase-2 (COX-2), dengan meningkatkan kelangsungan hidup sel dan jalur signal proliferasi seperti Natural Factor Kappa B (NFκB), Activator Protein 1 (AP1), ets-1, Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), Janus Kinases (JAK)/STAT, phosphatidylinositol 3 kinase/Akt LMP1, sehingga bisa terlibat dalam migrasi, invasi dan metastasis (Zhao et al, 2012).
Latent Membran Protein 1 merupakan protein membran yang terdiri dari domain pendek NH2-terminal, enam domain transmembran, dan 200 asam amino domain COOH-terminal. Kebanyakan signal LMP1 dibatasi COOH-Terminal
Activation Region (CTAR) utama, CTAR1 dan CTAR2
Factor (TNF) Receptor Associated Factor Proteins
berinteraksi dengan TNF Receptor Associated Death Domain Protein baik CTAR1 dan CTAR2
Protein Kinase (MAPK) merupakan lokasi kunci LMP1 terminal kinase (JNK) (gambar 5)
Gambar 5. Aktivasi jalur berinteraksi dengan famili reseptor (CTAR1 and CTAR2). Laten menginduksi ekspresi gen
EGFR, CD40, cell surface activation markers antiapoptosis (Traub, 2002)
(CTAR), yang kemudian dibagi lagi menjadi dua domain CTAR2. CTAR1 berhubungan dengan Tumor Necrosis Receptor Associated Factor Proteins (TRAF), sedangkan
TNF Receptor Associated Death Domain Protein CTAR2 memediasi jalur NFκB dan p38/Mitogen MAPK). Pada CTAR2 khususnya asam amino 3 terakhir merupakan lokasi kunci LMP1 memicu aktivitas AP-1 melalui jalur
c-(gambar 5) (Tsai et al., 2006).
Aktivasi jalur transduksi signal LMP1. Latent Membran berinteraksi dengan famili reseptor TNF (TRAF and TRADD) melalui 2 domain
Latent Membran Protein 1mengaktifkan NFκB, dan gen yang diatur oleh NFκB dan AP1. LMP1 menginduksi cell surface activation markers, molekul adhesi, dan faktor
2002)
Kemampuan migrasi LMP1 yang tinggi berhubungan dengan ekspresi E-cadherin yang merupan molekul adhesi antar sel yang sering hilang pada berbagai kanker termasuk KNF (Tsai et al., 2006). Hipermetilasi gen E-cadherin menyebabkan ekpresi E-cadherin menurun dengan memacu aktivasi DNMT oleh LMP1 (Niemhom et al., 2008).
DNMT mengubah struktur kromatin dengan menambahkan gugus metil pada sitosin CpG dinucleotides. Metilasi CpG islands yang terletak di dalam promoter dan proksimal ekson gen meyebabkan terjadinya perekrutan faktor protein tambahan seperti methyl-CpG binding proteins dan transcriptional repressors, sehingga gen sulit mengakses faktor transkripsi, dan akhirnya terjadi gene silencing. Regulasi daerah trankripsi DNMT terdiri dari 4 promoter (P1, P2, P3, P4 dan). P1 adalah promotor utama yang terletak pada CG-rich (Tsai et al., 2006).
Metilasi DNA memainkan peran penting dalam pengaturan berbagai sel dan proses perkembangan sel. Namun, penyimpanan pola metilasi merupakan ciri dari kanker pada manusia, hipermetilasi pada CpG islands menyebabkan gen tersebut bertindak sebagai gene suppressor yang kuat (Tsai et al., 2006).
Sel epitel yang mengekspresikan LMP1 menunjukkan bahwa sel tersebut memiliki kemampuan invasif yang tinggi dan berhubungan dengan penurunan ekspresi molekul adhesi antar sel (E-cadherin). Penekanan E-cadherin disebabkan oleh hipermetilasi gen E-cadherin yang diinduksi oleh LMP1 melalui aktivasi DNMT, khususnya DNMT1, DNMT3a, dan DNMT3b (gambar 6) (Tsai et al., 2006).
Gambar 6. Aktivasi DMNT1 yang dimediasi oleh LMP1 melalui domain YYD LMP1 mengaktifkan signal jalur JNK yang akhirnya transcription factor c-Jun
AP-1 dan transaktivasi menyebabkan hipermetilasi
asi DMNT1 yang dimediasi oleh LMP1 melalui signal JNK/AP domain YYD LMP1 mengaktifkan signal jalur JNK yang akhirnya phosphorylates
Jun aktif dan membentuk ikatan komplek terfosforilasi ktivasiv promotor DNMT1. Ekspresi DNMT1 yang hipermetilasi gen E-cadherin (Tsai et al., 2006).
JNK/AP-1. T phosphorylates erfosforilasi c-Jun, yang tinggi