HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. HASIL PENELITIAN
4.1.2. Efek Pemberian Warfarin selama 7 hari
Perubahan parameter status koagulasi kelompok subjek dan kontrol antara hari ke-0 dan hari ke-8 ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian warfarin selama 7 hari
Parameter Subjek Kontrol
Ho H8 P H0 H8 P SD x± x±SD x±SD x±SD Rasio PT 1,05 ± 0.,12 1,24 ± 0,28 0,010* 1,05 ± 0,1 1,08±0,14 0,354 INR 1,03 ±0,18 1,34 ± 0,39 0,001* 1,06 ± 0,09 1,11±0,12 0,236 RasioaPTT 0,99 ± 0,10 1,12 ± 0,12 0,0001* 0,96±0,18 0,985±0,17 0,523 Rasio TT 1,06 ±0,12 1,12 ± 0,96 0,57 0,99 ± 0,28 1,08±0,24 0,295 Fibrinogen 323 ±112 341 ± 99 0,383 417 ± 93 487 ± 187 0,100 D Dimer 1420 ±836 1463 ±990 0,740 1218 ± 815 1190 ± 823 0,804
Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05 Pada kelompok kontrol yang tidak mendapat warfarin, tidak satupun dijumpai
perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan baik pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen maupun D dimer .
Pada kelompok subjek yang mendapat warfarin, perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan dijumpai pada rasio PT (1,05 ± 0,12 vs 1,24±0,28, p=0,010), INR (1,03 ± 0,18 vs 1,34±0,39, p=0,001), ratio aPTT (0,99±0,10 vs 1,12±0,12, p=0,0001). Sementara pada rasio TT, Fibrinogen dan D Dimer tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara hari 0 dan hari kedelapan.
Pada tabel 3 terlihat perbandingan data status koagulasi pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol. Perbedaan yang signifikan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol dijumpai pada ratio INR (1,34±0,39 vs
1,11±0,12, p=0,040) dan ratio aPTT (1,12±0,12 vs 0,985 ± 0,17 p=0,016) dan fibrinogen ( 314±99 vs 487±187, p=0,010).
Sementara rasio PT, INR, rasio aPTT, dan rasio TT pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol tidak dijumpai perbedaan yang signifikan. Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian warfarin
Parameter Subjek (H8) Kontrol (H8) p
SD x± x±SD Rasio PT 1,24 ± 0,28 1,08 ± 0,14 0,064 Rasio INR 1,34 ± 0,39 1,11 ± 0,12 0.040* Rasio aPTT 1,12 ± 0,12 0,985 ± 0,17 0.016* Rasio TT 1,12 ± 0,06 1,08 ± 0,24 0,609 Fibrinogen (mg/dl) 314 ± 99 487 ± 187 0,010* D dimer (ng/ml) 1463 ± 990 1190 ± 823 0,403
Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05 4.1.3. Efek Samping
Efek samping pemberian warfarin, seperti perdarahan dan nekrosis kulit tidak dijumpai.
4.2. P E M B A H A S A N
Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol.10,48,49 Pemberian antikoagulan belum menjadi perhatian. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.
Pada penelitian ini dilakukan penilaian resiko trombosis dengan pengukuran PT, INR, aPTT, TT, Fibrinogen dan D-Dimer yang merupakan parameter koagulasi. Pada kelompok subjek didapatkan pemanjangan PT, INR dan aPTT yang bermakna setelah pemberian warfarin selama 7 hari. Pada kelompok kontrol seluruh parameter tersebut tidak mengalami perubahan signifikan. Bila dibandingkan antara kedua kelompok didapatkan perbedaan bermakna setelah 7 hari pada nilai fibrinogen ( 314 ± 99 vs 487 ± 187;p= 0,010 ), rasio INR (1,34 ± 0,39 vs 1,11 ± 0,12 ;p= 0,040), dan rasio aPTT ( 1,12 ± 0,12 vs 0,985 ± 0,17, p=0,016 )
Kearon dkk, melaporkan aPTT yang memanjang karena terjadi inhibisi faktor II, IX dan X, dan warfarin bekerja dengan menghambat sintesis faktor II,VII, IX dan X. Setiap peningkatan INR 1,0 akan meningkatkan nilai aPTT sebanyak 16 detik ( CI 95 % ) pada 24 pasien VTE yang diterapi dengan heparin IV dan warfarin.51
Uji PT adalah metode yang paling sering dipakai untuk pemantauan terapi antikoagulan oral. PT bereaksi terhadap pengurangan 3 dari 4 faktor pembekuan bergantung vitamin K yaitu faktor II, VII dan X. Selama beberapa hari pertama terapi warfarin pemanjangan PT terutama mencerminkan penurunan faktor VII.11,12
Pada penelitian ini, didapatkan pemanjangan nilai PT pada grup subjek setelah terapi warfarin selama 7 hari, tetapi pemanjangan ini tidak bermakna secara statistik jika dibandingkan antara grup subjek dan grup kontrol pada H8.
Untuk memantau efek antikoagulan oral dengan hasil laboratorium yang berbeda-beda dipakai ratio INR. Sehingga perbandingan pemeriksaan PT yang dilaporkan dalam INR dapat dibandingkan antara satu laboratorium dengan laboratorium lain. INR juga digunakan untuk menetapkan dosis obat antikoagulan dengan memakai target rentang terapi.11,12,40
Nilai fibrinogen berbeda bermakna pada ke 2 kelompok setelah 7 hari perlakuan mungkin disebabkan pada H0, perbedaan yang bermakna juga sudah terjadi pada ke 2 kelompok, dimana pada kelompok kontrol didapatkan nilai fibrinogen yang lebih tinggi. Tetapi jika diperbandingkan dalam kelompok, tidak ada perbedaan bermakna antara H0 dan H8.
Pada uji klinis efektivitas anti agregasi trombosit masih diperdebatkan tetapi obat tersebut tidak dapat dipakai untuk mencegah trombosis secara umum pada semua pasien yang mengalami hiperkoagulasi. Salah satu alasan adalah karena respon pasien terhadap dosis standar obat anti agregasi bersifat heterogen.52
Penelitian The US Physicians Health Study (1989) melaporkan pengurangan resiko gangguan kardiovaskular sebesar 44% pada penderita diabetes yang mendapat 325 mg aspirin setiap harinya. Demikian juga yang dilaporkan penelitian The Hypertensive Optimal treatmet (HOT) tahun 1992, pemberian 75 mg aspirin setiap hari dapat mengurangi resiko kardiovaskular sebesar 15% dan infark miokard sebesar 36%.53
The Antiplatelet Trialists Collaboration meninjau 145 penelitian yang
aspirin) untuk menilai efikasi penggunaannya pada penderita diabetes. Dari lebih 100.000 pasien didapat penurunan resiko gangguan kardiovaskular (Infark Miokard, stroke, kematian vaskular) sebesar 27% pada kelompok yang mendapat terapi dibanding kelompok kontrol. Namun pada penderita yang mengalami klaudikasio, efek terapi anti aggregasi trombosit tidak bermakna.55 Pada penelitian The
Clopidogrel Versus Aspirin in Patients At risk of Ischemic Events (CAPRIE) didapat
efek pemberian 75 mg clopidogrel dapat menurunkan resiko stroke, infark miokard (MI) dan penyakit arteri perifer (PAD) sebesar 8,7% dibanding pemberian 325 mg aspirin. Pada kasus PAD clopidogrel dapat mengurangi resiko sebesar 24% dibanding aspirin. Dan American Diabetes Association menganjurkan pemberian anti aggregasi trombosit sebagai pencegahan terhadap gangguan kardiovaskuler pada penderita diabetes.54 Penelitian Primary Prevention Project (2003) menemukan pemberian aspirin tidak bermanfaat dalam pencegahan primer kejadian kardiovaskular pada diabetes.57
Diabetes menimbulkan keadaan hiperkoagulasi yang meningkatkan produksi faktor-faktor di jaringan seperti peningkatan faktor VII. Hiperglikemia juga menyebabkan penurunan antitrombin dan protein C, gangguan fibrinolisis dan produksi PAI-1 berlebihan. Dijumpai juga peningkatan fibrinogen yang berhubungan dengan timbulnya PAD.54 Reiber (2000) melaporkan target penurunan amputasi sebesar 40% tidak tercapai selama lebih kurang 10 tahun sebelumnya. Terdapat 300.000 kasus selulitis, ulkus dan infeksi pada kaki penderita diabetes setiap tahunnya di Amerika Serikat dengan amputasi sebanyak 92.000 kasus dan 20% penderitanya akan meninggal dunia dalam 6 bulan.54-56 Dilaporkan oleh Brem (2007) sebanyak lebih kurang 100.000 amputasi tungkai bawah pada penderita diabetes dilakukan setiap tahunnya di Amerika Serikat, dengan ulkus kaki terjadi pada 4-10% penderita
diabetes. Dilaporkan juga separuh dari kasus amputasi diakibatkan iskemik pada tungkai.56
Resiko aterosklerosis semakin meningkat pada penderita diabetes, seperti dilaporkan penelitian Verona Diabetes Study (2000) sebesar 44% mortalitas pada diabetes disebabkan kardiovaskular. Penelitian Framingham mendapat resiko klaudikasio intermitten 3,5 kali pada pria dan 8,6 kali pada wanita penderita diabetes dibanding bukan diabetes. Faglia dkk (1998) melaporkan korelasi positif keparahan PAD dengan kekerapan amputasi pada penderita diabetes sebesar 15 kali cenderung mengalami amputasi dibanding bukan penderita diabetes. Untuk klaudikasio intermitten telah dianjurkan pemberian cilostazol sebagai terapi dimana didapatkan perbaikan jarak tempuh berjalan sebesar 40-50% dibanding plasebo.58
Pada penelitian ini tidak ditemukan perdarahan pada pemberian warfarin 5 mg oral selama 7 hari. Dari literatur, dikatakan bahwa pemakaian warfarin dengan aspirin akan meningkatkan resiko perdarahan.11,12,40
BAB V