BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Dermatitis Atopik
2.1.3 Etiopatogenesis
Sampai saat ini etiologi maupun mekanisme yang pasti dermatitis atopik belum semuanya diketahui tetapi banyak faktor yang berpengaruh antara lain (Bieber, 2008, Santosa, 2010, Welsh, 2003, Watson, 2011, Sularsito dkk., 2010 ). 2.1.3.1 Genetik
Angka kejadian dermatitis atopik lebih besar pada kembar monozigot yaitu sekitar (77%) dibandingkan dengan kembar dizigot yaitu sekitar (15%). Ketika kedua orangtua menderita dermatitis atopik kesempatan anak menderita penyakit yang sama adalah 81%, jika salah seorang orangtua menderita dermatitis atopik disertai respiratorik atopik yang lain kemungkinan anak menderita dermatitis atopik adalah 59%, dan jika salah satu orangtua menderita dermatitis atopik kemungkinan anak menderita dermatitis atopik adalah 56%. Dermatitis atopik merupakan penyakit kompleks genetik yang timbul dari interaksi dari gen-gen dan gen-lingkungan. Gen yang terkait terdiri dari dua kelompok utama yaitu gen yang mengkodekan epidermis atau struktur protein lain di epidermis, dan gen yang mengkodekan elemen-elemen utama dalam sistem imun.
Dari pemeriksaan gen dikatakan bahwa lengan kromosom yang mungkin berkaitan dengan timbulnya dermatitis atopik adalah pada kromosom 3q21, 1q21, 16q, 17q25, 20p,12 and 3p26. Regio genetik yang paling berhubungan yaitu 1q21. Kebanyakan dari regio di atas bertanggung jawab terhadap adanya rasa gatal di kulit. Pada kromosom 5q31-33 yang mengkodekan sitokin-sitokin yang meregulasi sintesis IgE, pada kromosom 14q11.2 yang mengontrol mast cell
chymase gene, dan pada kromosom 16p11.2-12 yang memacu aktivitas reseptor. Seluruh gen diatas terlibat dalam mengkodekan sitokin-sitokin yang meregulasi sintesis IgE yaitu interleukin-4, interleukin5, interleukin-12, interleukin-13, dan granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Sitokin-sitokin ini diproduksi oleh dua T limfosit utama, yaitu Type 2 helper T cell (Th2) yang memproduksi IL-4, IL-5 dan IL-13, yang mana sitokin ini merupakan yang mempunyai sifat up-regulation dari produksi IgE. Type 1 helper T cell (Th1) memproduksi IL-12 dan interferon- gamma yang menurunkan produksi dari IgE dan menstimulasi produksi dari antibodi IgG. Polimorfisme dari gen-gen yang mengkodekan sitokin-sitokin di atas atau polimorfisme dari gen yang mengkodekan reseptor sistem imun berkontribusi dalam ketidakseimbangan antara Th1 dan Th2. Dominasi Th2 pada dermatitis atopik menyebabkan maturasi dari sel B dan mengubah IgM menjadi IgE. Filagrin gen (FLG) pada kromosom 1q21.3 yang mengkodekan protein kunci pada diferensiasi epidermis juga berperan dalam munculnya gejala klinis pada dermatitis atopik yaitu kulit kering dan kulit yang bersisik . Mutasi dari FLG terjadi pada onset awal dermatitis
Gambar 2.1 Paradigma Th1 dan Th2 (Bieber, 2008) 2.1.3.2Fungsi barrier kulit
Abnormalitas barrier kulit berhubungan dengan mutasi dalam gen filagrin yang mengkodekan sebuah protein struktural yang penting dalam formasi barrier kulit. Kulit seseorang yang mengalami dermatitis atopik juga menunjukkan kekurangan dalam ceramide (molekul lemak) dan cathelicidin (antimikroba) yang merupakan lini pertama pertahan kulit terhadap agen-agen infeksi. Abnormalitas ini memicu keluarnya air dari dalam tubuh melalui epidermis ke luar tubuh dan meningkatkan perlekatan mikroba dan alergen ke dalam kulit. Agen infeksi yang paling sering terlibat dalam dermatitis atopik adalah Staphylococcus aureus (S. aureus), yang mana koloni nya terdapat dalam 90% pasien dermatitis atopik. Gambar 2.2 Proses sensitisasi pada barrier kulit abnormal (Bieber, 2008)
2.1.3.3 Reaksi imunologis pada kulit
Ketidakseimbangan sitokin yang berasal dari Th 1 dan Th2 sangat berperan pada reaksi inflamasi penderita dermatitis atopik. Pada lesi yang akut yang ditandai dengan kadar IL-4, IL-5, dan IL-13 yang tinggi sedangkan dermatitis atopik yang kronis disertai kadar IL-4 dan IL-13 yang lebih rendah, tetapi kadar
IL-5, GM-CSF (granulocyte- macrophage colony- stimulating factor), IL-12 dan
INFγ lebih tinggi dibandingkan pada dermatitis atopik akut.
Sel T yang teraktivasi di kulit juga akan menginduksi apoptosis keratinosit,
sehingga terjadi spongiosis. Proses ini diperantarai oleh IFNγ yang dilepaskan sel
T teraktivasi dan meningkatkan Fas dalam keratinosit.
Pada dermatitis atopik kronis, ekspresi IL-5 akan mempertahankan eosinofil hidup lebih lama dan menggiatkan fungsinya, sedangkan peningkatan ekspresi GM-CSF mempertahankan hidup dan fungsi monosit, sel Langerhans, dan
eosinofil. Produksi TNFα dan IFNγ pada dermatitis atopik memicu kronisitas dan
keparahan dermatitis. Stimulasi TNFα dan IFNγ pada dermatitis akan
meningkatkan jumlah RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted). Garukan kronis dapat menginduksi terlepasnya TNFα dan sitokin
proinflamasi yang lain dari epidermis, sehingga mempercepat timbulnya peradangan di kulit penderita dermatitis atopik.
4, sel mast dan basofil meningkatkan perkembangan Th2, sedangkan
IL-12, IFNα dan IFNγ yang diproduksi oleh makrofag, sel dendrit, atau eosinofil,
menginduksi Th1.
Sel mononuklear penderita dermatitis atopik meningkatkan aktivitas cyclic – adenosine monophospate (CAMP)- phospodiesterase (PDE), yang akan meningkatkan sintesis IgE oleh sel B dan produksi IL-4 oleh sel T. Produksi IgE dan IL-4 secara in vitro dapat diturunkan dengan penghabat PDE (PDE inhibitor).
Sel Langerhans (SL) pada kulit penderita dermatitis atopik adalah abnormal, dapat secara langsung menstimulasi sel Th tanpa adanya antigen. Secara selektif dapat mengaktivasi sel Th menjadi fenotip Th2. SL yang mengandung IgE meningkat dan sel ini mampu mempresentasikan alergen tungau debu rumah kepada sel T. SL yang mengandung IgE setelah menangkap alergen akan mengaktifkan sel Th2 memori di kulit penderita atopi, juga bermigrasi ke kelenjar getah bening setempat untuk menstimulasi sel T naive sehingga jumlah sel Th2 bertambah banyak.
dipermudah. Hal ini mempercepat absorpsi antigen ke dalam kulit. Sebagaimana diketahui bahwa sensitisasi epikutan terhadap alergen menimbulkan respon Th2 yang lebih tinggi daripada melalui sistemik atau jalan udara, maka kulit yang terganggu fungsi sawarnya merupakan tempat yang sensitif.
2.1.3.4 Reaksi imunologis sistemik
Perubahan sistemik pada dermatitis atopik adalah: a. Sintesis IgE meningkat
b. IgE spesifik antigen ganda meningkat, termasuk terhadap makanan, aeroalergen, mikroorganisme, toksin bakteri, dan autoalergen
c. Ekspresi CD23 (reseptor IgE berafinitas rendah) pada sel B dan monosit meningkat
d. Pelepasan histamin dari basofil meningkat e. Respon hipersensitivitas tipe lambat terganggu f. Eosinofilia
g. Sekresi IL4, IL5, dan IL13 oleh sel Th2 meningkat
h. Sekresi IFNγ oleh sel Th1 menurun
i. Kadar reseptor IL2 yang dapat larut meningkat
j. Kadar CAMP-PDE monosit meningkat, disertai peningkatan IL10 dan PGE2.