Efek Suksinilkolin

2.3 Suksinilkolin

2.3.5 Efek Suksinilkolin

Efek samping suksinilkolin yang mungkin terjadi adalah sebagai berikut: ³¹

A. Fasikulasi otot

Lebih dari 50 tahun sejak memperkenalkan suksinilkolin dalam praktek klinik, fasikulasi otot dicatat sebagai efek samping pemberian suksinilkolin. Walaupun percobaan klinik pertama kali tahun 1950an, adanya gerakan otot atau kontraksi yang direkam muncul setelah pemberian suksinilkolin. Dalam beberapa

laporan, faskulisasi digambarkan sebagai kesakitan, menyebabkan ketidaknyamanan dalam pemberian obat saat tidak dianastesi. Tahun 2005, Schreirber melaporkan hasil dari meta-analisis dari 52 percobaan acak dari tahun 1971-2003. Percobaan ini menggunakan berbagai jenis obat pencegah faskulisasi otot. Secara keseluruhan hasilnya adalah 95% peserta mengalami faskulisasi, dimana peserta ini tidak mendapatkan obat anti faskulisasi. Faskulisasi ini menjadi topik pembicaraan utama para klinisi dengan tujuannya adalah menurunkan insiden faskulisasi.¹¹

A.1 Fisiologi Fasikulasi

Banyak pembelajaran terfokus pada mekanisme fisiologis suksinilkolin dapat menyebabkan faskulisasi. Dua mekanisme kerja yang dibicarakan adalah ikatan prejunctional dan postjunctional Suksinilkolin ke otot dan masing-masing reseptor asetilkolin nikotinik.^1,3,4,5

Mekanisme dari faskulisasi dilengkapi asetilkolin seperti efek suksinilkolin saat menyentuh reseptor asetilkon nikotinik di motor end plate. Ini menyebabkan channel ion sodium terbuka, dan otot memulai depolarisasinya, dimana jika ambang batas dicapai, hasil dari potensial aksi ini menyebabkan kontraksi otot yang terlihat sebagai faskulisasi. Karena suksinilkolin tidak didegradasi oleh asetilkolinesterase di klep junctional, maka akan mengikat reseptor berulang-ulang dan sodium channel menjadi tidak aktif walaupun otot paralisa.^1,3,4,5,15

Mekanisme prejunctional menjadi faskulisasi dilengkapi dengan ikatan molekul suksinilkolin ke reseptor asetilkolin nikotinik yang berada di presinaps neuromuskular junction yang berdepolarisasi dan menyebabkan aktifitas saraf yang berulang. Pengulangan aktifitas ini disebabkan oleh impuls saraf yang berjalan ke arah berlawanan dari normalnya (refleks akson antidromik) dari terminal saraf motor yang terstimulasi yang berjalan ke serat motor unit lainnya. Kecepatan dari blok neuromuskular muncul pada reseptor post junctional adalah

berbanding terbalik dengan proporsional potensi obat dan fenomena yang mirip dapat terjadi pada reseptor prejunctional.^1,3,4,5

Berdasarkan studi topografi, otot-otot skeltal yang terlibat dalam fasikulasi dapat dibagi menjadi tiga kelompok ;

a. Kelompok otot yang sensitif suksinilkolin (98-100% mengalami fasikulasi ), yaitu biseps brakhii, deltoid, ibu jari, gastroknemius, fleksor digiti brevis, otot mata.

b. Kelompok otot yang resisten suksinilkolin (0- 10% mengalami fasikulasi ), yaitu obliqua ekternal, pektoralis mayor, rektus abdominis , latisimus dorsi dan rektus femoralis.

c. Kelompok otot intermediate ( 50- 63% mengalami fasikulasi ), yaitu triseps brakhii, trapezius ,biseps femoralis dan tibialis anterioir.34

Ada banyak laporan mengenai prejunctional dan postjunctional yang menyebabkan faskulisasi, apapun mekanismenya, faskulisasi tetap menjadi masalah terhadap pasien dan klinisi anastesi di klinik.¹

Derajat fasikulasi dapat dilihat dengan menggunakan empat skala yaitu:

Nilai Derajat Keterangan

0 Nol Tidak tampak fasikulasi

1 Mild Fasikulasi dijumpai hanya pada jari-jari dan otot wajah

2 Moderate Fasikulasi minimal pada tungkai dan ekstremitas

A.2 Pencegahan dari Fasikulasi

Antagonisme dari blokade depolarisasi dihasilkan dari aksi kompetitif non depolarisasi muskular blok dengan Suksinilkolin pada post junctional reseptor kolinergik nikotik subunit α.¹⁷

Pada penelitian Susan C Harvey dkk, fasikulasi adalah hasil dari depolarisasi konduksi aksonal yang antidromic diinisiasi dengan ikatan suksinilkolin pada reseptor prejunctional nicotinic cholinergic. Kemungkinan mencegah fasikulasi dihubungkan dengan besarnya afinitas obat tersebut pada

prejunctional colinergic. ^1,17

Meta- analisis lengkap oleh Schreiber dan kolega-koleganya juga termasuk data yang dikumpulkan dari beberapa studi yang secara total berisikan fasikulasi dari 12 regimen pretreatment fasikulasi. Meta analisa dari uji coba pretreatment fasikulasi ini mengindikasikan bahwa 4 pretreatment yang memberi keuntungan lebih adalah d-tubocurarin, atracurium, recuronium dan channel sodium bloker

(lidokain, phenytoin). ^1,7

B. Mialgia postoperasi

Selama ujicoba klinis Suksinilkolin pertama pada tahun 1950, peneliti mengungkapkan fenomena dari timbulnya mialgia disertai rasa sakit dan tidak nyaman pada pasien post operasi. Kejadian pertama yang dilaporkan terhadap mialgia post operasi adalah pada tahun 1952, ketika Bourne fokus terhadap nyeri otot yang dianggap “ kaku otot ” yang disebabkan oleh kontraksi otot yang kuat karena pemberian Suksinilkolin. Beberapa tahun kemudian, tahun 1954, Churchill – Davidson mengajukan deskripsi awal dari sindrom mialgia postopearasi pada studi pertama yang mengkhususkan tentang mialgia, dimana dilaporkan bahwa nyeri otot yang dirasakan oleh pasien adalah hasil dari pemberian Suksinilkolin. Berbagai deskripsi keterbatasan fisik akibat efek yang disebabkan oleh mialgia postoperasi sering disebutkan pasien melalui literatur tersebut. Gejala yang sering dikeluhkan pasien antara lain adalah gejala yang menyerupai flu ( flu – like

symptom ), nyeri otot seperti telah melakukan olahraga berat, nyeri seperti ditendang kuda, terinjak oleh gajah atau pun terlibat dalam pertandingan.1

Berdasarkan jawaban 218 pasien suatu penelitian (52%)yang mengeluh mengalami mialgia akibat suksinilkolin ,nyeri otot yang dirasakan paling banyak berturut turut berlikasi pada leher (54%), dada (28%), bahu (17% ),punggung (16 %)dan anggota tubuh (6 %).³⁴

Untuk mengetahui derajat mialgia dapat digunakan sistem skoring seperti dibawah ini. 8,12,32

NILAI DERAJAT KETERANGAN

0 Nol Tidak ada nyeri otot atau kebas.

1 Ringan Nyeri otot atau kebas pada satu tempat tetapi tidak menyebabkan ketidakmampuan atau pembatasan aktifitas.

2 Sedang Nyeri otot atau kebas lebih dari satu tempat tetapi tidak menyebabkan ketidakmampuan atau pembatasan aktifitas.

3 Berat Nyeri otot dan kebas lebih dari satu tempat dan menyebabkan ketidakmampuan ataupun pembatasan aktifitas misalnya susah bangun dari tempat tidur atau memutar kepala.

Tingginya insidensi dari mialgia postoperasi dengan berbagai tingkat keparahannya yang telah dikeluhkan oleh pasien menjadikan efek samping ini sebagai prioritas utama bagi dokter untuk menemukan suatu cara, baik untuk meniadakan atau paling sedikit mengurangi persentase dari insiden tersebut.^1,6,15

B.1 Patogenesa dari Mialgia poastoperasi

Selama bertahun–tahun para peneliti telah mencoba untuk mengungkapkan patogenesis dari mialgia postoperasi dengan tujuan untuk mendapatkan pengobatan yang paling efektif. Walaupun suksinilkolin telah dipergunakan dalam praktek klinik selama lebih dari 50 tahun, peneliti masih belum dapat mengidentifikasikan mekanisme yang tepat tentang bagaimana suksinilkolin menyebabkan mialgia postoperasi.^1,3,4,5

Beberapa teori telah mengemukakan bahwa kerusakan otot termasuk hasil dari kontraksi otot yang tidak terjadi secara serentak. Pada tahun 1959, Paton mengemukakan kemungkinan alasan dari mialgia postoperasi. Nyeri tersebut dibandingkan dengan nyeri otot setelah latihan berat. Paton mengemukakan bahwa hal ini berdasarkan asal nyeri dan periode waktu terakhir, trauma otot terjadi selama fase depolarisasi dari pemberian suksinilkolin. Dia merasa selama fasikulasi, berkas serabut otot berkontraksi secara bebas dan tidak terjadi secara serentak. Berkas otot tersebut tidak didukung oleh tekanan yang timbul bila otot sedang berkontraksi secara keseluruhan dan geraknya menjadi terbatas oleh karena terikatnya beberapa oleh berkas otot itu sendiri di beberapa tempat. Selama kontraksi yang hebat dan tidak serentak, ketidakmampuan berkas otot untuk mempersingkat kerusakan dan ruptur dari serat, yang menghasilkan nyeri.¹

Pada tahun 1971, Waters dan Mapleson mengatakan bahwa timbulnya kontraksi serabut otot yang tidak serentak merupakan hasil dari konsentrasi obat yang bervariasi dibutuhkan untuk serabut otot yang berbeda untuk mencapai ambang batas konsentrasi dari depolarisasi, menghasilkan kontraksi. Dua serat otot yang berdekatan terikat pada salah satu ujung struktur padat seperti tulang dan pada ujung lainnya terikat pada salah satu struktur lainnya misalnya fasia. Timbulnya kontraksi serabut otot yang tidak terjadi secara tidak serentak, memotong kekuatan untuk merusak jaringan ikat yang berada diantara 2 serabut, menghasilkan nyeri. Mereka juga mengatakan bahwa sedikitnya kerusakan ketika fasikulasi hebat teramati, umumnya pada otot-otot yang besar dimana pasokan

darah ke serabut-serabut otot melalui berkas diantara tersebar secara lebih merata, membuat kontraksi terjadi lebih serentak dan lebih mudah terlihat. Kontraksi yang tidak dihasilkan dalam kekuatan memotong yang dapat merusak jaringan ikat. Dengan kata lain, bahagian yang lebih mendetail dari adanya kontraksi serabut yang terjadi secara tidak serentak, menyebabkan fasikulasi mungkin sedikit terlihat, dan lebih banyak kerusakan timbul pada jaringan ikat diantara serabut-serabut yang berkontraksi tersebut. Banyak studi penelitian berdasarkan literatur yang tidak dapat dihubungkan dengan tingkat penampakan fasikulasi dengan keparahan dari mialgia postoperasi. Meskipun beberapa studi telah menemukan suatu hubungan.^1,3,5,15

Pada tahun 1975, Collier melaporkan hasil dari sebuah studi untuk menjelaskan hubungan yang timbul diantara fasikulasi dan mialgia postoperasi. Dia menyadari dengan mata telanjang penilaian terhadap kekuatan fasikulasi tidak begitu berhubungan dengan aktifitas. Collier menemukan bahwa tidak adanya hubungan antara insiden mialgia selama durasi dari aktifitas EMG, mulai dari nilai istirahat sampai puncak aktifitas, atau pada saat interval antara injeksi medikasi dan onset dari aktifitas. Namun dia menemukan adanya persamaan yang signifikan tentang hubungan antara mialgia postoperasi dan tingginya nilai frekuensi yang dikeluarkan, dimana 39 dari 42 pasien yang mengeluarkan frekuensi lebih besar dari 50Hz mengalami mialgia postoperasi. Collier mencatat bahwa dengan range frekuensi antara 48 – 72 Hz tidak dapat lagi ditemukan hubungan antara beratnya nyeri terhadap frekuensi yang sebenarnya. Dia melaporkan bahwa kekambuhan gejala ditemukan pada frekuensi tertentu. Bessou dkk melaporkan bahwa tetanus pada serat intrafusal dapat ditemukan pada tingkat frekuensi 47Hz. Makin tinggi frekuensi, makin hebat tekanan, dimana bisa menghasilkan kerusakan pada mekanisme kumparan otot. Telah dilaporkan bahwa suksinilkolin memperpanjang kontraksi dari serat intrafusal terutama pada kantong serat nuklear dan sebagai tambahannya menghasilkan eksitasi yang kuat pada ujung afferent. Hal ini dihasilkan pada suatu bagian kumparan otot yang mempunyai kekuatan untuk meregang, menghasilkan kerusakan pada mekanisme

kumparan. Collier melaporkan bahwa mialgia biasanya dialami pada leher, punggung, dada bawah, dan densitas kumparan yang diukur secara per gram otot adalah tertinggi di wilayah ini.¹

Laporan tambahan oleh Bourke dan Rosenberg memperlihatkan penurunan kadar kalsium dari pasien yang diberikan Suksinilkolin. Bourke dan Rosenberg mengemukakan bahwa penjelasan untuk penurunan kadar serum kalsium melibatkan pengangkutan aktif dari ion kalsium dari ruang ekstraseluler sebagai depolarisasi dari pemberian Suksinilkolin berpindah melewati tubulus transverses. Sekali ion kalsium berpindah kedalam ruang intraseluler, akan memulai terjadinya kontraksi otot skeletal.^1,11

Dari berbagai penelitian terjadinya mialgia dapat disebabkan secara langsung dengan stimulasi diekstrafusal motor sistem dengan inisiasi di presinap dan postsinap dan juga stimulasi di intrafusal motor sistem otot spindles dan gamma efferent sementara secara tidak langsung dengan pelepasan kalium dan timbulnya asam laktat saat terjadi ketiksinkronan kontraksi otot akibat fasikulasi.

B.2 Pencegahan Mialgia

Sejak awal tahun 1950 dimana penjabaran pertama kali dari fenomena mialgia postoperasi, ratusan penelitian telah dilakukan untuk mencari jalan keluar untuk menghilangkan atau setidaknya mengurangi insidensi dari mialgia postoperasi sebagai tujuan untuk mengurangi nyeri dan penderitaan pasien.

Sehubungan dengan tidak jelasnya patogenese dari mialgia yang disebabkan suksinilkolin tidak ada obat yang paling baik,namun peneliti lebih menghubungkan kejadiaan mialgia dengan timbulnya fasikulasi sehingga pencegahanya dilakukan dengan pemberian obat pelumpuh otot non depolarisasi seperti Atracurium, Rocuronium,d-Tubocurarin.³³

Dari berbagai penelitian diatas peneliti masih terus mencari formula yang tepat, hal ini mungkin disebabkan kejadian POM masih belum jelas mekanisme terjadinya.Pada penelitian Jan-Uwe Schreiber dkk untuk mengetahui apakah

mialgia yang disebabkan suksinilkolin mempunyai marker inflamasi dengan Interleukin 6 sebagai marker ternyata pada pasien dalam percobaan ini tidak dijumpai marker interleukin 6 tersebut sehingga pengobatan dengan obat anti inflamasi tidak memberikan hasil yang memuaskan.¹

C. Kardiovaskular

Akibat miripnya relaksan otot ini dengan Acethylcholine, tidak mengejutkan bahwa mereka mempengaruhi reseptor kolinergik selain mempengaruhi junction neuromuskular. Sistem parasimpatis secara keseluruhan dan sebagian sistem saraf simpatis (ganglion simpatis, medula adrenal, dan kelenjar keringat) tergantung pada Acethylcholine sebagai neurotransmiter.

Suksinilkolin tidak hanya menstimulasi reseptor kolinergik nikotinik pada

junction neuromuskular, ia menstimulasi seluruh reseptor Acethylcholine. Oleh karena itu, kerja suksinilkolin pada kardiovaskular sangat kompleks. Stimulasi reseptor nikotinik pada ganglia saraf parasimpatis dan simpatis dan reseptor muskarinik di nodus sinoatrial jantung bisa meningkatkan atau menurunkan tekanan darah dan frekuensi denyut jantung. Dosis rendah suksinilkolin bisa menimbulkan efek kronotropik dan inotropik negatif, namun dosis yang lebih tinggi biasanya meningkatkan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas dan meningkatkan kadar katekolamin yang beredar dalam sirkulasi.

Anak-anak biasanya rentan pada efek bradikardi yang timbul setelah pemberian suksinilkolin. Bradikardia biasanya muncul pada orang dewasa hanya jika bolus suksinilkolin yang kedua diberikan kira-kira 3-8 menit setelah dosis pertama. Suatu metabolit suksinilkolin, suksinilmonokolin, muncul untuk mensensitisasi reseptor kolinergik muskarinik pada nodus sinoatrial terhadap bolus kedua suksinilkolin, mengakibatkan bradikardia. Atropin intravena (0,02mg/kg pada anak-anak, 0,4 mg pada orang dewasa) biasanya diberikan sebagai profilaksis pada anak-anak sebelum dosis pertama dan selalu sebelum dosis yang kedua. Aritmia lain seperti bradikardi nodus dan ektopik ventrikel telah dilaporkan.^3,4,5,20

D. Hiperkalemia

Otot normal melepaskan cukup kalium selama depolarisasi yang disebabkan suksinilkolin untuk meningkatkan kalium serum sebesar 0.5mEq/L. Walaupun hal ini biasanya tidak signifikan pada pasien-pasien dengan kadar kalium dasar normal, hal ini bisa mengancam jiwa pada pasien-pasien dengan hiperkalemia yang telah ada sebelumnya atau pasien dengan luka bakar, trauma masif, kelainan neurologi, dan beberapa kondisi lainnya. Henti jantung yang mengikuti bisa terbukti menjadi agak refrakter/bias terhadap resusitasi kardiopulmonar rutin, membutuhkan kalsium, insulin, glukosa, bikarbonat, epinefrin, kation-pertukaran resin, dantrolene, dan bahkan bypass kardiopulmonar untuk menurunkan asidosis metabolik dan kadar kalium serum.^3,4,5,20

Setelah cedera saraf, reseptor Acethylcholine isoform, imatur bisa diekspresikan didalam dan diluar junction neuromuskular (up-regulation). Reseptor extrajunctional ini membiarkan suksinilkolin untuk menimbulkan efek depolarisasi yang luas dan pelepasan kalium yang ekstensif. Pelepasan kalium yang mengancam jiwa tidak bisa dicegah dengan terapi awal menggunakan relaksan non depolarisasi. Risiko hiperkalemia biasanya tampak memuncak dalam 7-10 hari setelah cedera, namun waktu onset pasti dan durasi periode risiko bervariasi.^3,4,5

E. Peningkatan Tekanan Intragastrik

Fasikulasi otot dinding abdomen meningkatkan tekanan intragastrik, yang diimbangi dengan peningkatan tonus sfingter osoefagus bawah. Oleh karena itu, resiko refluk lambung atau aspirasi pulmonar mungkin tidak ditingkatkan oleh suksinilkolin. Walaupun terapi awal dengan relaksan non depolarisasi meniadakan peningkatan tekanan lambung, ia juga mencegah peningkatan tonus sfingter esofagus.^3,4,5,20

F. Peningkatan Tekanan Intraokular

Otot-otot ekstra-okular berbeda dari otot lurik lain dimana ia memiliki motor end-plate multipel pada tiap sel. Depolarisasi membran yang memanjang dan kontraksi otot ekstra-okular setelah pemberian suksinilkolin meningkatkan tekanan intraokular sementara dan bisa membahayakan mata yang cedera. Peningkatan tekanan intraokular tidak bisa selalu dicegah dengan terapi awal dengan relaksan non-depolarisasi.^3,4,5

G. Kekuatan otot Masetter

Suksinilkolin sementara meningkatkan tonus otot masetter. Beberapa kesulitan bisa pada awalnya dijumpai pada pembukaan rongga mulut karena relaksasi rahang yang tidak lengkap. Suatu peningkatan bermakna pada tonus yang mencegah laringoskopi tidak normal dan bisa merupakan tanda awal hipertermia maligna.^3,4,5

H. Hipertensi Maligna

Suksinilkolin merupakan obat perangsang yang poten pada pasien-pasien yang rentan terhadap malignan hipertemia, suatu kelainan hipermetabolik otot skeletal. Walaupun tanda dan gejala sindroma neurolepti malignan (NMS) menyerupai hipertermia maligna, patogenesisnya berbeda secara keseluruhan dan tidak perlu menghindari penggunaan suksinilkolin pada pasien-pasien dengan NMS.^3,4,5,30

I.P aralisis yang memanjang

Sebagaimana didiskusikan sebelumnya, pasien dengan kadar pseudokolinesterase rendah menimbulkan durasi kerja yang lebih lama, dimana pasien dengan pseudokolinesterase atipikal akan mengalami paralisis memanjang yang bermakna.^3,4,5,30

J.Tekanan Intrakranial

Suksinilkolin bisa menimbulkan aktivasi pada elektroensefalograf dan sedikit meningkatkan aliran darah serebral dan tekanan intrakranial pada beberapa pasien. Fasikulasi otot meningkatkan reseptor otot yang selanjutnya meningkatkan aktivitas serebral. Peningkatan tekanan intrakranial bisa dilemahkan dengan menjaga kontrol jalan nafas yang baik dan memberikan hiperventilasi. Hal ini bisa dicegah dengan terapi awal menggunakan relaksan relaksan otot non depolarisasi dan memberikan lidokain intravena (1,5-2.0 mg/kg) 2-3 menit sebelum intubasi. Efek intubasi pada tekanan intrakranial jauh lebih penting daripada peningkatan akibat suksinilkolin.^3,4,5,30

K.Pelepasan Histamin

Sedikit pelepasan histamin bisa terlihat setelah pemberian suksinilkolin pada beberapa pasien.^3,4,5,30