TINJAUAN PUSTAKA
II.2. FUNGSI KOGNITIF 1. Definisi
Fungsi kognitif merupakan aktivitas mental secara sadar seperti berpikir, mengingat, belajar dan menggunakan bahasa. Fungsi kognitif juga merupakan kemampuan atensi, memori, pertimbangan, pemecahan masalah, serta kemampuan eksekutif seperti merencanakan, menilai, mengawasi dan melakukan evaluasi (Strub dan Black., 2000).
II.2.2. Domain Fungsi Kognitif
Fungsi kognitif terdiri dari: (Modul Neurobehavior PERDOSSI, 2008) a. Atensi
Merupakan kemampuan untuk bereaksi atau memperhatikan satu stimulus dengan mampu mengabaikan stimulus lain yang tidak dibutuhkan.
Atensi merupakan hasil hubungan antara batang otak, aktivitas limbik dan aktivitas korteks sehingga mampu untuk fokus pada stimulus spesifik dan mengabaikan stimulus lain yang tidak relevan. Konsentrasi merupakan kemampuan untuk mempertahankan atensi dalam periode yang lebih lama.
Gangguan atensi dan konsentrasi akan mempengaruhi fungsi kognitif lain seperti memori, bahasa dan fungsi eksekutif.
b.Bahasa
Merupakan perangkat dasar komunikasi dan modalitas dasar yang membangun kemampuan fungsi kognitif. Oleh karena itu pemeriksaan bahasa harus dilakukan pada awal pemeriksaan neurobehaviour. Jika terdapat gangguan bahasa, pemeriksaan kognitif seperti memori verbal dan fungsi eksekutif akan mengalami kesulitan atau tidak dapat dilakukan.
Fungsi bahasa meliputi 4 parameter, yaitu :
1. Kelancaran verbal, merupakan kemampuan menghasilkan bicara spontan tanpa adanya gagal dalam pencarian kata. Contoh pemeriksaan yang dilakukan salah satunya adalah dengan cara menyebutkan nama binatang sebanyak-banyaknya dalam 1 menit. Individu normal dapat menyebutkan 18-22 binatang dalam 1 menit.
2. Pemahaman, hal ini dapat dilakukan dengan menunjukkan benda yang disebutkan pemeriksa dan menilai apakah seseorang mengerti kata ataupun kalimat yang di sebutkan pemeriksa.
3. Pengulangan, merupakan kemampuan seseorang untuk mengulangi suatu pernyataan atau kalimat yang diucapkan seseorang.
4. Penamaan, merupakan kemampuan seseorang untuk menamai suatu objek beserta bagian-bagiannya.
Gangguan bahasa sering terlihat pada lesi otak fokal maupun difus, sehingga merupakan gejala patognomonik dsifungsi otak. Penting bagi klinikus untuk mengenal gangguan bahasa karena hubungan yang spesifik antara sindroma afasia dengan lesi neuroanatomi.
c.Memori
Merupakan istilah umum dari proses mental yang menyebabkan seseorang menyimpan informasi untuk recall selanjutnya. Secara umum memori adalah proses bertingkat dimana informasi pertama kali harus dicatat dalam area kortex sensorik kemudian diproses melalui sistem limbik untuk terjadinya pembelajaran baru. Fungsi memori dibagi dalam tiga tipe dasar:
1. Memori segera (immediate memory), jarak waktu antara stimulus dengan recall hanya beberapa detik. Disini hanya dibutuhkan pemusatan perhatian untuk mengingat (attention)
2. Memori baru (recent memory), jarak waktu yang diperlukan lebih lama yaitu bebrapa menit, jam, bulan bahkan tahun.
3. Memori lama (remote memory), jarak waktunya bertahun-tahun bahkan seumur hidup.
Gangguan memori merupakan suatu keadaan dimana pasien tidak mampu untuk mempelajari informasi baru atau untuk memanggil kembali informasi yang sudah didapat sebelumnya. Gangguan memori adalah gejala yang paling sering dikeluhkan pasien. Ketidakmampuan mempelajari materi baru setelah brain insult disebut amnesia anterograd. Amnesia retrograd merujuk pada amnesia pada yang terjadi sebelum brain insult. Hampir semua pasien demensia menunjukkan masalah memori pada awal perjalanan penyakitnya. Tidak semua gangguan memori merupakan gangguan organik.
Pasien depresi dan ansietas sering mengalami kesulitan memori. Amnesia psikogenik jika amnesia hanya pada satu periode tertentu, dan pada pemeriksaan tidak dijumpai defek pada recent memory (Kempler, 2005)
d.Visuospasial
Merupakan kemampuan konstruksional seperti menggambar atau meniru berbagai macam gambar (misal : lingkaran, kubus) dan menyusun balok-balok. Semua lobus berperan dalam kemampuan konstruksi dan lobus parietal terutama hemisfer kanan berperan paling dominan. Menggambar jam sering digunakan untuk skrining kemampuan visuospasial dan fungsi eksekutif dimana berkaitan dengan gangguan di lobus frontal dan parietal.
e.Fungsi eksekutif
Merupakan kemampuan kognitif tinggi seperti cara berfikir dan kemampuan pemecahan masalah.
II.2.3. Anatomi Fungsi Kognitif
Secara umum sistem limbik terdiri dari amygdala, hipokampus, nukleus talamik anterior, girus subkalosus, girus cinguli, girus parahipokampus, formasio hipokampus dan korpus mamilare. Alveus, fimbria, forniks, traktus mammilotalmikus dan striae terminalis membentuk jaras-jaras penghubung sistem ini. Sistem limbik merupakan kesatuan otak yang tidak dapat menjalankan fungsinya secara sendiri – sendiri. (Waxman, 2007)
Peran sentral sistem limbik meliputi memori, pembelajaran, motivasi, emosi, fungsi neuroendokrin dan aktivitas otonom. Berikut merupakan struktur otak yang menjadi bagian dari sistem limbik:
1. Amygdala, Merupakan bagian otak yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan memori yang berkaitan dengan emosi.
2. Hipokampus, berfungsi untuk pembentukan memori jangka panjang, pemeliharaan fungsi kognitif (proses pembelajaran).
3. Girus parahipokampus, berfungsi dalam pembentukan memori spasial.
4. Girus cinguli, berpaeran dalam mengatur fungsi otonom (denyut jantung, tekanan darah dan kognitif yaitu atensi)
5. Forniks, berperan dalam memori dan pembelajaran.
6. Hipothalamus, berfungsi mengatur sistem saraf otonom melalui produksi dan pelepasan hormon, tekanan darah, denyut jantung, lapar, haus, libido dan siklus tidur/bangun, perubahan memori baru menjadi memori jangka panjang.
7. Thalamus, merupakan pusat pengaturan fungsi kognitif di otak/sebagai stasiun relay ke korteks serebri.
8. Girus dentatus, berperan dalam memori baru
9. Korteks enthorinal, merupakan komponen asosiasi. Korteks enthorinal ini juga sangat penting untuk memori (Markam, 2003., Devisnsky dan D’Esposito, 2004)
Berikut merupakan Lobus otak yang berperan dalam fungsi kognitif : 1. Lobus frontalis
Lobus frontalis berperan dalam mengatur motorik, prilaku, kepribadian, bahasa, memori, orientasi spasial, belajar asosiatif, daya analisa dan sintesis.
2. Lobus parietalis
Lobus parietalis berfungsi dalam membaca, persepsi, memori dan visuospasial.
Korteks ini menerima stimuli sensorik (input visual, auditori, taktil) dari area sosiasi sekunder.
3. Lobus temporalis
Lobus temporalis berperan dalam mengatur pendengaran, penglihatan, emosi, memori, kategorisasi benda-benda dan seleksi rangsangan auditorik dan visual.
4. Lobus oksipitalis
Lobus oksipitalis berperan dalam mengatur penglihatan primer, visuospasial, memori dan bahasa (Markam, 2003).
II.2.4. Pemeriksaan fungsi kognitf
1. Mini Mental State Examination ( MMSE)
Mini mental state examination (MMSE) adalah test yang digunakan untuk mendeteksi gangguan kognisi, menetapkan data dasar dan memantau penurunan kognisi (Asosiasi Alzheimer Indonesia, 2003).
Pemeriksaan Mini Mental State Examination (MMSE) ini awalnya dikembangkan untuk skrining demensia, namun sekarang digunakan secara luas untuk pengukuran fungsi kogntif secara umum. Pemeriksaan Mini Mental State Examination (MMSE) kini adalah instrumen skrining yang paling luas digunakan untuk menilai status kognitif dan status mental pada usia lanjut (Kochhann dkk, 2009., Burns dan Zaudig, 2002)
Mini Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA and Activity of Daily Living Scale (ADL) digunakan untuk mengevaluasi
fungsi kognitif secara umum. MMSE dan MoCA secara luas digunakan untuk skrining kognitif (Wu dkk, 2014).
Sebagai satu penilaian awal, pemeriksaan MMSE adalah tes yang paling banyak dipakai. Pemeriksaan status mental MMSE Folstein adalah tes yang paling sering dipakai saat ini. Penilaian dengan nilai maksimal 30, cukup baik dalam mendeteksi gangguan kognitif, menetapkan data dasar dan memantau penurunan kognitif dalam kurun waktu tertentu. Skor MMSE normal 24 – 30.
Bila skor kurang dari 24 mengindikasikan gangguan fungsi kognitif. Nilai dibawah 27 dianggap abnormal dan mengindikasikan gangguan kognisi yang signifikan pada penderita yang berpendidikan tinggi. Pada pasien yang berpendidikan rendah dengan nilai MMSE paling rendah 24 masih dianggap normal, namun nilai yang rendah ini mengidentifikasikan resiko untuk demensia (Asosiasi Alzheimer Indonesia, 2003).
Instrumen ini disebut “mini” karena hanya fokus pad aspek kognitif dari fungsi mental dan tidak mencakup pertanyaan tentang mood, fenomena mental abnormal dan pola pikiran. Mini Mental State Examination (MMSE) menilai sejumlah domain kognitif, orientasi ruang dan waktu, working and immediate memory, atensi dan kalkulasi, penamaan benda, pengulangan kalimat, pelaksanaan perintah, pemahaman dan pelaksanaan perintah menulis, pemahaman dan pelaksanaan perintah verbal, perencanaan dan praksis.
Instrumen ini direkomendasikan sebagai screening untuk penilaian kognitif global oleh American Academy of Neurology (AAN) (Kochhann dkk, 2010)
Pemeriksaan Mini Mental State Examination (MMSE) dijadikan metode skrining untuk memantau perkembangan demensia. Secara umum MMSE berkorelasi baik dengan berbagai pemeriksaan fungsi kognitif lainnya. Nilai
cut-off yang bervariasi menyokong nilai sensitifitas dan spesifisitas yang maksimal pada populasi yang berbeda. Skor nya dapat mengalami bias oleh karena dasar tingkat pendidikan, bahasa dan kultur, yang mana pasien dengan tingkat pendidikan yang rendah dapat diklasifikasikan sebagai demensia dan pasien lainnya dengan tingkat pendidikan yang tinggi dapat terlupakan. Skor ≤ 23 dengan tingkat pendidikan sampai high school, dan skor ke ≤ 25 dengan tingkat pendidikan yang lebih tinggi sering kali digunakan sebagai indikasi terdapat gangguan fungsi kognitif secara signifikan. Nilai MMSE secara umum menurun seiring dengan pertambahan usia, peneliti lain menyarankan cut-off yang lebih rendah untuk orang usia lanjut, kemungkinan sekitar 20 atau lebih rendah untuk dapat mengindikasikan suatu gangguan. Meskipun skor rata – rata yang rendah pada orang usia lanjut dapat mengakibatkan prevalensi demensia yang semakin meningkat pada kelompok usia lanjut. Skor 30 tidak selalu berarti fungsi kognitifnya normal dan skor 0 tidak berarti secara mutlak bahwa fungsi kognitifnya tidak ada (Woodford dan George, 2007).
2. Clock Drawing test (CDT)
Clock Drawing test adalah tes yang memerlukan kemampuan pemahaman, kemampuan visual spasial, kemampuan merekonstruksi, konsentrasi, pengetahuan angka, ingatan visual dan fungsi eksekutif. Meskipun tes tersebut mampu untuk menguji aspek kognitif yang luas, CDT tidak terlalu menekankan pada aspek pengetahuan dibandingkan dengan tes lain misalnya Mini Mental State Examination (MMSE) yang lebih umum. Inti dari tugas tes tersebut adalah aktivitas menggambar permukaan jam kemudian menggambar jarum jam yang menunjuk pada arah tertentu sebagai simbol dari waktu.
Sejumlah variasi sudah berkembang, demikian juga variasi dari sistem
penilaiannya, akan tetapi yang disering digunakan adalah yang dikembangkan oleh Manos dan Shulman. CDT menunjukkan korelasi yang baik dengan tes fungsi kognitif yang lain yaitu Mini Mental State Examination dan The Blessed Dementia Rating Scale (Henderson dkk, 2007).
Bagaimanapun juga, CDT mempunyai kelemahan, yaitu mempunyai standart yang lemah dalam administrasi dan skoring, sedangkan keuntungannya adalah mempunyai bias edukasi yang sedikit dan dilakukan dengan waktu yang singkat (Cordell dkk, 2013).
II.3.Kemoradioterapi dan fungsi kognitif
Meskipun KNF adalah jenis tumor yang radiosensitif, tingkat kegagalan dalam pengobatan masih tinggi apabila diamati pada pasien dengan KNF yang sudah stadium lanjut. Kombinasi kemoterapi ditambah radioterapi (kemoradioterapi) telah diterima secara luas sebagai modalitas pengobatan untuk KNF (Lee dkk, 2010).
Kemoradioterapi adalah pemberian kemoterapi bersamaan dengan radioterapi dalam rangka mengontrol tumor secara lokoregional dan meningkatkan survival rate pasien dengan cara mengatasi sel kanker secara sistemik lewat mikrosirkulasi. Begitu banyak variasi obat yang digunakan dalam kemoradioterapi ini sehingga sampai saat ini belum didapatkan standar kemoradioterapi yang definitif (Munir, 2009).
Karsinoma Nasofaring mempunyai karakteristik dengan tingginya insidensi locoregional failure dan distant failure. Kemoradiasi sudah berulang kali ditemukan menjadi lebih menguntungkan dari pada radioterapi saja pada karsinoma nasofaring locoregionally advanced dan sudah menjadi standart pengobatan. Seperti, cetuximab dikombinasi dengan radioterapi yang
ditemukan lebih efektif daripada radioterapi saja untuk locoregional control dan survival rate pada pasien kanker nasofaring ( He dkk, 2013)
Pada kemoradioterapi akan terjadi pengurangan masa tumor, sehingga akan memberikan hasil terapi radiasi yang lebih efektif. Pusat tumor berisi sel hipoksik, sedangkan radioterapi konvensional tidak efektif jika tidak terdapat oksigen. Pengurangan massa tumor akan menyebabkan berkurangnya jumlah sel hipoksia. Kemoradioterapi dapat mengontrol metastasis jauh dan mengontrol mikrometastasis. Modifikasi melekul DNA oleh kemoterapi menyebabkan sel lebih sensitif terhadap radiasi yang diberikan (radiosensitizer). Kemoterapi yang diberikan secara bersamaan dengan radioterapi (concurrent atau concomitant chemoradiotherapy) dimaksud untuk mempertinggi manfaat radioterapi. Dengan cara ini diharapkan dapat membunuh sel kanker yang sensitif terhadap kemoterapi dan mengubah sel kanker yang radioresisten menjadi lebih sensitif terhadap radiasi (Munir, 2009).
Dalam kasus ini, beberapa struktur normal yang penting, termasuk otak, terkena radiasi dosis tinggi, dan efek samping yang tak terelakkan. Kerusakan akibat radiasi menyebabkan terganggunya integritas white matter dan neurogenesis hippocampal, yang berperan penting dalam terjadinya penurunan neurokognitif pada penderita kanker. Salah satu konsekuensi yang parah yang mungkin adalah terjadinya cerebral radionecros (CRN), yang memiliki tingkat kejadian 3,6% - 8,3% dalam laporan yang berbeda. Cerebral radionecrosis (CRN) secara neuropathologi didefinisikan sebagai nekrosis dengan lesi vaskular yang parah (stenosis, trombosis, perdarahan, nekrosis fibrinoid pembuluh darah). Cerebral radionecrosis biasanya ireversibel dan dapat berkembang dari waktu ke waktu. Risiko tertinggi dalam 6 bulan pertama
sampai 3 tahun setelah radioterapi, tetapi dapat bertahan selama beberapa dekade. Lobus yang paling sering terkena adalah temporal yang berperan pada fungsi kognitif, emosional dan psikologis (Wu dkk, 2014).
Volume lesi berhubungan secara signifikan dengan keparahan penurunan fungsi kognitif. Dari Penelitian didapati bahwa volume lesi berhubungan secara signifikan dengan keparahan fungsi kognitif, lesi luas pada hemisfer kiri berhubungan dengan penurunan memori verbal (dari p < 0,001 ke p = 0,008) dan kemampuan bahasa (dari p = 0,001 ke p = 0,018), sedangkan lesi luas pada hemisfer kanan berhubungan dengan memburuknya memori visual (dari p = 0,009 ke p = 0,039). Selain itu , usia pasien pada saat radioterapi merupakan salah satu prediktor yang mungkin untuk volume radionecrosis, Pasien yang menjalani radioterapi pada umur yang muda mempunyai volume lesi yang kecil (p < 0,001) (Cheung dkk, 2003).
Pada suatu penelitian, terdapat penurunan yang signifikan dalam skor Mini Mental State Examination (MMSE) pada registrasi, recall, bahasa, atensi dan perhitungan, dan kemampuan orientasi dalam kelompok pasien yang telah menjalani Radioterapi dan mengalami cerebral radionecrosis (CRN) dibandingkan dengan kelompok radioterapi tanpa CRN (p <0,01). Konsisten dengan hasil MMSE, kelompok radioterapi dengan CRN memiliki skor Moca yang rendah dalam memori dan delayed recall, penamaan, atensi, bahasa, visuospasiall/fungsi eksekutif dan kemampuan orientasi dibandingkan dengan kelompok radioterapi tanpa CRN (p <0,01). Hasil pada kelompok radioterapi dengan CRN, MoCA (75%, p = 0,001) MMSE (22,5%, p = 0,002), Sehingga disimpulkan bahwa pasien dengan CRN mempunyai perubahan fungsi kognitif
yang signifikan, terutama pada memori jangka pendek, delayed recall, bahasa, atensi, orientasi, visuospatial, dan fungsi eksekutif (Wu dkk, 2014).
Pada penelitian selanjutnya dinyatakan bahwa ada hubungan antara keparahan penurunan fungsi kognitif dan keparahan dari white matter yang abnormal atau temporal lobe radio necrosis. Yang dapat disebabkan oleh interaksi multifokal yang kompleks seperti pengobatan secara concomitant.
Hasil yang didapat dinyatakan bahwa kemoterapi merupakan penyebab gangguan fungsi kognitif. Kombinasi antara radioterapi dan kemoterapi meningkatkan insidensi demensia (Tang dkk, 2012).
Irradiasi yang paling sering terkena adalah pada bagian inferior korteks temporal, sehingga penurunan fungsi recall yang paling mungkin mendasari kemunduran dalam memori episodik yang disebabkan oleh kerusakan pada struktur mesial temporal. Gangguan dalam tes verbal menunjukkan penurunan fungsi dalam bahasa. Gangguan fungsi ini didasari oleh defisit memori semantik yang erat hubungannya dengan lesi di kortex temporal. Sebuah penilaian multidimensi komprehensif termasuk penilaian neuropsikologis, investigasi pencitraan, dan kuesioner memori penting untuk deteksi dini dari cedera otak akibat radiasi (Linda, 2013)
Temporal lobe necrosis (TLN) adalah salah satu komplikasi mayor neurologis setelah menjalani radioterapi pada pasien KNF, dengan insidensi sekitar 7,3%, dengan median latent interval dalam 6,7 tahun. Pada suatu penelitian, pasien yang tidak mendapati temporal lobe necrosis mempunyai nilai yang sama dengan kelompok kontrol normal, pasien dengan temporal lobe necrosis menunjukkan penurunan yang signifikan pada test verbal (p<0,001) dan visual memory (range, p<0,001 to p = 0,03), language (range, p<0,001 to p
= 0,01), motor ability (p =0,02), planning (p = 0,02), cognitive ability (p = 0,007), dan abstract thinking (range, p = 0,009 - p = 0,04). bagaimanapun, pasien dengan necrosis pada test general intelligence (range, p =0,08 - p = 0,15), attention (range, p = 0,06 - p = 0,55), dan visual abilities (range, p = 0,06 to p = 0,47) secara signifikan tidak berbeda dari kontrol yang normal dan pasien tanpa necrosis (Cheung dkk, 2000).
Pasien KNF yang telah menjalani radioterapi sering memiliki lesi radiasi di lobus temporal sehingga mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam memori, bahasa, kerja motorik dan fungsi eksekutif . Gejala utama dari cedera lobus temporal telah diidentifikasi , termasuk gangguan persepsi visual, organisasi terganggu, kategorisasi gangguan bahan verbal, gangguan pemahaman bahasa , gangguan memori , dan perubahan kepribadian. Dalam penelitian ini penurunan kognitif terutama direpresentasikan sebagai penurunan memori jangka pendek dan kemampuan bahasa (Tang dkk, 2012).
Radioterapi dan kemoterapi dapat berhubungan dengan toksisitas yang signifikan, kombinasi radioterapi dan kemoterapi dapat membahayakan sistem saraf pusat. Neurotoksisitas bisa berasal dari efek toksik obat atau radiasi pada sel di sistem syaraf pusat, atau secara tidak langsung melalui metabolik yang abnormal, inflammatory cytokine activation, komorbiditas medis seperti anemia, cancer-related symptoms seperti fatigue dan trauma pada organ lainnya seperti thyroid gland. Neurotoksisitas telah di observasi pada smua agen kemoterapi dan komplikasi neurologis, salah satunya berupa penurunan fungsi kognitif dan demensia (Dietric dkk, 2009).
Salah satu kormobiditas yang terjadi pada pasien KNF yang menjalani kemoradioterapi adalah anemia. Anemia berarti menurunnya sel darah merah
dan menurunnya kemampuan darah untuk membawa olsigen ke otak sehingga dapat mengakibatkan menurunnya aktivitas metabolik pada otak yang mengakibatkan fatique dan kapasitas mental (Richard, 2012).
Salah satu organ yang terkena akibat kemoradioterapi adalah thyroid gland, yang akan mengakibatkan hipertiroid ataupun hipotiroid. Terjadinya hipotiroid dapat menghambat otak untuk mempertahankan energi (glukosa) yang adekuat yang diperlukan untuk neurotransmisi, memori dan fungsi otak lainnya (Tremont dkk, 2013).
Pasien biasanya melaporkan gejala kognitif, seperti kesulitan dengan memori dan perhatian, setelah memulai pengobatan. Sering, gejala ini bertahan setelah selesai terapi. Baik radiasi dan agen kemoterapi yang umum digunakan telah terbukti menyebabkan cedera akut maupun yang tertunda untuk SSP.
Agen antikanker mempengaruhi fungsi otak baik melalui jalur langsung dan tidak langsung. Variabel tambahan yang berperan penting, termasuk waktu pengobatan, kombinasi modalitas pengobatan yang berbeda, usia pasien, dan fungsi kognitif sebelum memulai pengobatan (Dietric dkk, 2009).
Kerusakan pembuluh darah otak dilihat dari radiosensitivitas endotel dan kerentanan terhadap radioterapi menyebabkan RI dan menimbulkan gejala berupa gangguan kognitif (Tang dkk, 2012).
Pasien dengan KNF yang sudah mendapatkan radioterapi dan hasil CT normal memiliki IQ lebih rendah, gangguan memori verbal, memori visual, pemahaman sosial, dan penalaran nonverbal dibandingkan pasien menunggu radioterapi (Hsiao dkk, 2010)
Studi sebelumnya menemukan bahwa efek akhir dari radioterapi pada fungsi kognitif termasuk gangguan kognitif sementara terutama mempengaruhi
perhatian dan memori baru, yang biasanya terjadi dalam 6 bulan pertama setelah radioterapi, gangguan kognitif ringan atau sedang dan demensia dengan leukoencephalopathy terjadi pada akhir periode. Dibandingkan dengan demensia, disfungsi kognitif ringan sampai sedang jauh lebih sering pada penderita jangka panjang. Dalam penelitian ini, pasien memiliki fungsi kognitif yang lebih buruk daripada pasien tanpa RI. Hasil ini konsisten dengan penelitian sebelumnya (Tang dkk, 2012).
Neurotoksisitas dapat terjadi efek toksik langsung dari obat atau radiasi pada sel-sel dari SSP, atau tidak langsung melalui kelainan metabolik, proses inflamasi, atau efek samping vaskular. Kelangsungan hidup umumnya tergantung pada pengobatan kombinasi dan agresif, dan banyak pasien yang terkena radiasi dan beberapa rejimen kemoterapi. penggunaan pengobatan multimodal dan penerapan berbagai rejimen kemoterapi secara signifikan meningkatkan risiko pengembangan neurotoksisitas (Dietric dkk, 2009).
Pasien dengan KNF yang telah menjalani radioterapi sering mengalami radiation induced lesion pada lobus temporal dan bermanifestasi menurunkan fungsi memori, bahasa, kekuatan motorik dan fungsi eksekutif secara signifikan (Tang dkk, 2012)
Pasien KNF yang menjalani kemoradioterapi juga dapat mengalami radiation encephalopaty yang terdiri dari 3 tahap yaitu (Dietric dkk, 2009):
a. Acute reaction, dapat terjadi dalam 1 sampai beberapa minggu. Pada tahapan ini dapat dijumpai gejala defisit neurologis fokal akut.
b. Early-delayed reaction, dapat terjadi dalam 1-6 bulan, pada tahapan ini terjadi demielinisasi sehingga dijumpai gejala berupa fatique dan cognitive dysfunction seperti kecepatan proses informasi yang lambat, fungsi eksekutif
dan atensi yang berkurang, keterampilan motorik menurun dan fungsi memori menurun.
c. Late-delayed reaction, dapat terjadi pada pasien yang menjalani kemoradioterapi >6 bulan. Pada tahapan ini terjadi disfungsi hipocampal.
Bersifat irreversible dan progresif. Gejala yang terjadi berupa defisit memori yang progresif, skills dan atensi.
Penurunan kognitif yang terkait dengan radionecrosis pada pasien dengan KNF dan relevansinya dengan amnesia telah dieksplorasi dalam 2 studi, tetapi temuan mereka agak tidak konsisten. Dalam satu studi, 11 pasien dengan unilateral atau bilateral TLN diidentifikasi oleh CT scan. Hanya beberapa dari mereka menunjukkan gangguan memori, pengetahuan umum yang buruk, dan pemahaman sosial dan menunjukkan defisit dalam fungsi terutama dimediasi oleh lobus frontal, seperti berpikir abstrak, pemecahan masalah, dan penalaran verbal. Bahkan, 4 pasien tidak mengalami amnesia, sedangkan 5 pasien tidak mengalami disfungsi kognitif (Cheung dkk, 2000).
Memori dimediasi oleh daerah lobus temporal medial, fungsi bahasa terutama dimediasi oleh daerah temporal lateral kiri. Dengan demikian, memori diamati dan gangguan bahasa pada pasien KNF dengan TLN konsisten dengan perubahan patologis dari daerah temporal. Pada penelitian dinyatakan bahwa gangguan perencanaan, organisasi dan pemikiran abstrak dan fleksibel sebagai konsekuensi dari radionecrosis mencerminkan disfungsi lobus frontal, sedangkan kelambatan motorik adalah sugestif dari keterlibatan ganglia basal.
Selain itu, lobus parietal dan oksipital relatif terhindar setelah radiasi, kemampuan visual yang dimediasi oleh daerah korteks ini juga relatif utuh pada pasien - pasien ini (Cheung dkk, 2000)