BAB IV HASIL PENELITIAN
4.6 Gambaran Efek Samping yang terjadi Selama
Penggunaan metformin dengan dosis 3 x 500 mg disamping gaya hidup medik yang dilakukan pada penelitian ini hanya mendapatkan efek samping pada 4 sampel (26,67 %), dimana satu pasien mengeluhkan mual-mual yang ringan dan dapat ditolerir oleh pasien. Sebagian besar efek samping saluran cerna tersebut dialami pada minggu pertama penggunaan metformin. Gangguan saluran cerna ini dapat dikurangi dengan peningkatan dosis secara bertahap pada sampel yang mengalami efek samping.Terdapat juga 1 sampel (6,67 %) dalam kelompok ini dengan efek samping perut kembung. Tidak dijumpai adanya efek samping lain pada kelompok yang menggunakan metformin ini.
Tabel 4.6 Efek samping yang muncul selama penelitian
Efek Samping Metformin (%) Plasebo (%)
Mual-mual yang ringan (1)6,67 (1) 6,67
Mual dan muntah hebat (2)13,33 (1) 6,67
Perut kembung (1)6,67 -
Dua dari 4 sampel pada kelompok metformin mendapatkan efek samping mual dan muntah yang berlanjut dan hebat akhirnya tidak bersedia melanjutkan penelitian. Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo, terdapat 1 sampel (6,67 %) yang mempunyai keluhan efek samping berupa mual-mual yang bersifat ringan. Hanya terdapat 1 sampel (5,88 %) yang mempunyai keluhan mual dan muntah yang berat sehingga berhenti dari penelitian pada minggu pertama.
BAB V PEMBAHASAN
Masalah Obesitas merupakan masalah multifaktorial yang dikaitkan
dengan adanya inflammasi kronik terhadap jaringan adiposa. 36 Secara fisiologis,
obesitas didefenisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat mengganggu
kesehatan.2 Obesitas menjadi masalah epidemi dunia pada dewasa dan anak-anak
saat ini, resiko terhadap diabetes, penyakit kardiovaskular dan dislipidemia serta tingginya angka mortalitas dan morbiditas selalu dikaitkan dengan obesitas,
khususnya obesitas sentral.37
Obesitas terutama obesitas sentral dan sindroma metabolik yang meliputi unsur peningkatan lingkar pinggang, dislipidemia, gangguan metabolisme glukosa, hipertensi dan aterosklerosis menyebabkan resistensi insulin (RI), peningkatan kadar glukosa darah (disglikemia), berupa peningkatan kadar glukosa darah puasa terganggu (GDPT), toleransi gula darah terganggu (TGDT) maupun diabetes mellitus (DM). Kadar asam lemak bebas (ALB) yang tinggi merupakan
produksi jaringan lemak (adipose tissue) pada kondisi obesitas yang diduga
berperan terhadap terjadinya RI. Tingginya ALB didalam plasma akan membuat ALB masuk kedalam otot dan menghambat asupan glukosa diotot . ALB juga masuk kedalam sel hati dan memacu terjadinya proses glukoneogenesis dalam sel hati. Kedua mekanisme yang terjadi pada obesitas inilah yang juga mendasari terjadi RI pada obesitas.18,38
Sensitifitas insulin dipengaruhi oleh beberapa protein dalam sirkulasi seperti fetuin-A, leptin, adiponektin, serta interleukin. Penelitian ismail tahun 2012 mengenai fetuin-A pada penderita obesitas mendapatkan kadar fetuin-A yang tinggi berkorelasi secara signifikan dengan BMI (r=0,43), TDS (r=0,23),
Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit dan sebagai pengganti dipakai BMI atau IMT untuk menentukan berat badan lebih dan obesitas pada orang dewasa. IMT merupakan indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat lebih dan obesitas pada orang dewasa. Pengukuran ini merupakan langkah awal dalam menetukan derajat adipositas, dan
dikatakan berkorelasi kuat dengan jumlah massa lemak tubuh.12 Untuk penelitian
epidemiologi digunakan IMT atau indeks Quetelet yaitu berat badan dalam kg
dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2). Karena IMT menggunakan tinggi
badan,maka pengukurannya harus dilakukan dengan teliti.3
Bebarapa penelitian sebelumnya yang telah dilakukan untuk melihat pengaruh pola hidup medik dengan atau tanpa metformin terhadap beberapa parameter kardiometabolik dan antropometri mendapatkankan adanya perbaikan hasil yang positif.39 Terdapat penelitian yang cukup besar yaitu DPP study pada tahun 2002-2005 yang menilai pengaruh intervensi pola hidup medik atau dengan metformin terhadap populasi yang beresiko diabetes. Penelitian ini mendapatkan
adanya penurunan berat badan 6-7 % dan aktivitas fisik yang sedang (moderate)
selama 2,8 tahun pada pasien prediabetes.11 Penelitian DPP ini juga mendapatkan
hasil bahwa kelompok dengan gaya hidup medik selama 2,8 tahun mendapatkan hasil yang lebih baik dibandingkan penggunaan metformin yang hanya mendapatkan penurunan berat badan 2,5 %. Penelitian besar lainnya adalah IDPP
study pada tahun 2006 yang menilai efek gaya hidup medik dengan metformin terhadap populasi Asia India yang mempunyai resiko terhadap diabetes. Penelitian ini mendapatkan adanya perbaikan resiko diabetes sebesar 26,4 % pada kelompok dengan gaya hidup medik dan 28,2 % pada kelompok yang diberi tambahan
metformin.28
Penelitian di Indonesia terdapat beberapa penelitian yang juga menilai parameter antropometri serta faktor kardiometabolik pada pasien yang beresiko terhadap diabetes yaitu penelitian yang dilakukan oleh Asman Manaf di Padang pada tahun 2008 yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah, profil lipid dan adiponektin setelah melakukan gaya hidup
medik dan penambahan metformin selama 12 minggu.40 Penelitian lain adalah
sindroma metabolik didapatkan adanya perbaikan parameter antopometri, perbaikan tekanan darah, profil lipid, adiponektin serta chemerin setelah
intervensi modifikasi pola hidup selama 12 minggu. 41
Penelitian ini mendapatkan hasil perbaikan antropometri yang lebih baik pada kelompok yang melakukan pola hidup medik selama 12 minggu dan dengan penambahan metformin 3 x 500 mg dibandingkan kelompok yang hanya melakukan pola hidup medik. Perbaikan yang didapat adalah penurunan berat badan sebesar 5,2 %, penurunan lingkar pinggang sebesar 6,7 % dan penurunan IMT sebesar 5,5 % dan bermakna secara statistik. Sedangkan pada kelompok yang hanya melakukan pola hidup medik selama 12 minggu saja didapat penurunan berat badan sebesar 3,2 %, lingkar pinggang sebesar 6,6 % dan IMT sebesar 4 % juga bermakna secara statistik. Hasil penelitian ini terlihat tidak jauh berbeda dengan dengan hasil DPP study atau IDPP study.27,28 Bahkan hasil ini melewati
batasan yang ditetapkan oleh United State Food Drugs Administration (US FDA)
yang membatasi efikasi penurunan berat badan diatas 5 % pada suatu terapi anti
obesitas setelah digunakan selama 12 minggu.31 Dimana pada penelitian ini ketika
dibandingkan perubahan parameter Berat badan pada kedua kelompok setelah modifikasi pola hidup medis selama 12 minggu terlihat pada kelompok metformin lebih besar menurunkan berat badan dibanding kelompok plasebo yang signifikan secara statistik. Kondisi ini menjadi bukti yang positif bahwa metformin kelihatannya mempunyai efek menurunkan berat badan pada pasien obes non diabetes.
Beberapa hal yang membedakan hasil penelitian ini dengan penelitian serupa yang dilakukan sebelumnya adalah: a). Singkatnya waktu penelitian yang
hanya dilakukan selama 12 minggu dibandingkan DPP study selama 2,8 tahun. b)
Terprogramnya secara betrsama-sama oleh seluruh peserta berupa kegiatan olah raga yang dilakukan populasi penelitian ini dengan seragam selama 12 minggu. c) Usia populasi penelitian ini yang relatif lebih muda sehingga memiliki metabolisme basal yang lebih besar. d) Batasan IMT yang digunakan pada
penelitian ini adalah batasan obesitas Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2
) dan lebih rendah batasannya dengan batasan DPP study yang menggunakan batasan obesitas
menurut WHO (IMT ≥ 30 kg/m2
dibanding DPP study 2x850 mg. f). Sampel pada penelitian ini lebih sedikit dibandingkan penelitian sebelumnya.
Penelitian ini mendapatkan juga adanya perbaikan yang bermakna pada tekanan darah sistolik maupun diastolik pada kelompok metformin maupun keloompok plesebo. Keadaan ini disebabkan efek positif dari metformin terhadap sistem vaskuler selain itu juga disebabkan karena penurunan berat badan, pengurangan massa lemak dan pengurangan komposisi tubuh. Pada penelitian lain yaitu penelitian Herman pada tahun 2005 serta Donelly pada tahun 2000 mendapatkan hasil penurunan tekanan darah sistole maupun diastole pada kelompok dengan penurunan berat badan karena pengaruh latihan fisik (moderate)
juga pada kelompok metformin.27,39 Efek positif metformin yang dapat
meningkatkan glucosa uptake di hati serta pada gaya hidup medik adalah adanya
efek memperbaiki fungsi endothel, hemostasis, inflamasi vaskuler, mengurangi
stress oksidatif dan meningkatkan fungsi mitokondria,42,,43,44
Pada penelitian ini juga tidak dijumpai perbedaan bermakna kadar gula darah puasa dan kadar glukosa darah 2 jam post prandial pada kelompok metformin maupun plasebo setelah dilakukan intervensi modifikasi pola hidup. Hal ini mungkin dikarenakan oleh: kadar glukosa darah populasi penelitian ini yang mayoritas masuk kedalam kategori normal, disamping alasan lain berupa terbatasnya sampel pada penelitian ini. Namun pada penelitian dengan waktu yang lebih lama serta populasi yang lebih besar seperti DPP study dan IDPP study
yang mendapatkan adanya perbaikan yang bermakna terhadap parameter kadar glukosa darah setelah melakukan gaya hidup medik dengan atau tanpa
metformin.26,28 Sedangkan terdapatnya perbedaan hasil kadar glukosa darah yang
lebih baik dan bermakna pada kelompok yang menggunakan metformin dibandingkan plasebo dikarenakan adanya efek metformin yang positif terhadap
metabolime glukosa yang terjadi di otot dan hati.45
Penelitian lain yang selaras dengan penelitian ini adalah penelitian yang dilakukan oleh Tina di Australia pada tahun 2007 yang hanya mendapatkan perbaikan kadar glukosa darah puasa yang bermakna setelah melakukan gaya
Sejak hipotesis bahwa fetuin-A menunjukkan aktifitas inhibitor terhadap insulin reseptor tyrosin kinase, ini menunjukkan bahwa fetuin-A merupakan faktor independen yang mengakibatkan terjadinya resistensi insulin, secara tidak langsung berkaitan dengan obesitas dan sindroma metabolik. Pada penelitian kaushik tahun 2008 membuktikan peningkatan kadar fetuin-A berhubungan
dengan resistensi insulin dan peningkatan tanda inflammasi.20,42
Pada penelitian ini didapatkan perbaikan yang lebih baik pada kadar fetuin-A sebesar 21.3 % setelah dilakukan intervensi pola hidup medik dengan metformin selama 12 minggu dan signifikan secara statistik, sementara pada kelompok intervensi gaya hidup medik tanpa metformin dijumpai juga perbaikan kadar fetuin-A sebesar 15,3% dan bermakna secara statistik. Hasil penelitian ini selaras dengan penelitian Malin tahun 2013, penelitian dilakukan pada populasi obesitas yang dilakukan intervensi latihan fisik selama 7 hari dan didapati penurunan kadar fetuin-A sebesar 11% ( p<0,02) dibandingkan sebelum dilakukan intervensi latihan fisik selama 7 hari.33,48
Penurunan kadar fetuin-A ini dikarenakan penurunan parameter antopometri termasuk berat badan, lingkar pinggang dan IMT, akibat aktifitas fisik, terjadi penggunaan energi dan pembakaran kalori yang tersimpan dijaringan adiposa, akumulasi lemak menurun, sensitifitas insulin meningkat, berkurangnya inflammasi di jaringan adiposa, metabolisme glukosa digunakan sebagai energi sehingga jaringan adiposa ini akan penurunan akumulasi baik dihati maupun di otot rangka dengan pengaturan diet dan aktifitas fisik yang dilakukan
mengakibatkan penurunan parameter antopometri. 5,49 Selain itu juga efek
pleotropik dari metformin terhadap penanda inflammasi dan efeknya terhadap
lipolisis.50,51 Dalam penelitian ini didapatkan penurunan yang bermakna kadar
fetuin-A pada kelompok dengan intervensi pola hidup medik dan dengan penambahan metformin ( p< 0,0001) juga didapati penurunan yang bermakna pada kelompok hanya dengan intervensi latihan fisik selama 12 minggu (p<0,0001). Namun bila dibandingkan antara kedua kelompok, tidak didapati perbedaan yang signifikan dalam penurunan kadar fetuin-A. Hal ini kemungkinan bisa disebabkan oleh kadar glukosa darah puasa maupun kadar glukosa 2 jam post prandial yang relatif normal, ini dikaitkan dengan kerja fetuin-A yang
mengakibatkan resistensi insulin dengan menghambat phosphorilasi reseptor insulin tyrosin kinase dihati. Waktu intervensi yang singkat selama 12 minggu juga memungkinkan hasil yang tidak signifikan antara kedua kelompok. Pada penelitian ini terjadinya penurunan kadar fetuin-A pada akhir penelitian, saat dikorelasikan dengan parameter antopometri memakai uji korelasi pearson tidak dijumpai korelasi yang kuat penurunan fetuin-A dengan parameter antopometri.
Pada penelitian ini tidak ditemukan korelasi yang kuat dikarenakan waktu follow
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN