Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan siklus kemoterapi terhadap peningkatan tekanan darah pada pasien kanker payudara di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta tahun 2017-2018.
Tabel I Karakteristik Subjek Penelitian Pasien Kemoterapi Kanker Payudara di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta Tahun 2017-2018
Variabel Jumlah (n= 70) Presentase (%) Umur 20 – 30 31 - 40 41- 50 51 - 60 > 60 1 9 17 33 9 1,43 25,60 24,29 47,14 12,86 Stage Kanker Stage I
Stage II Stage III Stage IV 0 2 45 23 0 2,86 64,29 32,86 Agen Kemoterapi Taxan/Platinum
Taxan Taxan/Antrasiklin Antrasiklin 50 4 10 6 71,43 5,71 14,29 8,57
Pada tabel I menunjukan distribusi karateristik subjek penelitian yaitu pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta tahun 2017-2018. Total subjek yang diperoleh adalah 70 subjek yang telah memenuhi kriteria dalam penelitian ini.
Berdasarkan karateristik umur terdapat 1 (1,43%) pasien yang berumur 20-30 tahun, 9 (25,60%) pasien yang berumur 31–40 tahun, 17 (24,29%) pasien yang berumur 41-50 tahun, 33 (47,14%) pasien yang berumur 51–60 tahun dan 9
7
(12,86%) pasien yang berumur > 60 tahun. Sebelum usia 49 tahun risiko yang diperkirakan terkena kanker payudara adalah 1/53. Usia 50-59 tahun naik menjadi 1/43 resiko terkena kanker payudara dan usia 60-69 tahun naik lagi menjadi 1/23 resiko terkena kanker payudara. Secara signifikan, untuk wanita berusia > 70 memiliki risiko yang tertinggi dengan kemungkinan 1/15 terkena kanker payudara (Mcguire et al. 2015). Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar 2013 kelompok umur 25-54 tahun merupakan kelompok umur dengan resiko terjadi kanker cukup tinggi (Wahidin et al. 2015). Kejadian kanker payudara dan angka kematian umumnya meningkat seiring bertambahnya usia (American Cancer Society, 2017)
Subjek penelitian yang berada pada stage II sebanyak 2 (2,86%) orang, stage III sebanyak 45 (64,29%) orang dan subjek penelitian yang berada pada stage IV sebanyak 23 (32,86%) orang. Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Pane, dkk (2014) yang menyatakan bahwa kurangnya kesadaran wanita untuk melakukan pemeriksaan dini terhadap payudara menyebabkan tidak sedikit pasien yang datang memeriksakan diri sudah berada pada stadium III atau IV. Selain itu, menurut Stopeck et al (2012) yang dikutip oleh (Bahar and Anwar, 2015) menyatakan bahwa kanker payudara pada stadium awal sering terlambat terdiagnosis karena kanker payudara pada stadium awal bersifat asimtomatis dan terkadang terdeteksi sebagai masa yang tidak terasa nyeri.
Berdasarkan karateristik obat kemoterapi, pasien paling banyak menggunakan kombinasi paclitaxel dengan karboplatin yaitu sebanyak 50 (71,43%) orang. Penggunaan terapi taxan (paclitaxel) sebanyak 4 (5,71%) orang, penggunaan terapi kombinasi taxan dengan antrasiklin (doxorubicin) sebanyak 10 (14,29%) orang dan penggunaan terapi antrasiklin sebanyak 6 (8,57%) orang.
Terapi kombinasi paclitaxel dengan karboplatin merupakan kombinasi agen kemoterapi yang paling efektif untuk terapi kanker payudara (Jiang et al, 2017). Kombinasi terapi paclitaxel dengan karboplatin merupakan terapi standar yang paling sering diberikan kepada pasien kanker payudara dengan risiko toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan agen kemoterapi lainnya (Perez, 2004). Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh (Wakharde et al. 2018) penggunaan kombinasi terapi paclitaxel dengan antrasiklin (doxorubicin) efektif digunakan
8
untuk melawan kanker payudara. Menurut Nabholtz et al (2003) yang dikutip oleh (Abdulmuthalib dkk, 2005) agen kemoterapi golongan taxan (paclitaxel dan docetaxel) yang dikombinasikan dengan antrasiklin merupakan terapi lini pertama untuk kanker payudara metastasik, dimana kombinasi terapi taxan dengan antrasiklin memberikan tingkat perbaikan yang besar ( P < 0,01).
Tabel II. Perbedaan Proporsi Tekanan Darah Sistolik dan Diastolik Subjek Penelitian Sisklus Kemoterapi < 3 Siklus Kemoterapi dan Jumlah Siklus Kemoterapi ≥ 3 Siklus Kemoterapi
Jumlah Siklus Kemoterapi < 3 Siklus ≥ 3 Siklus (n %) (n %) Tekanan Darah Sistolik ≥ 130 5 (7,14) 4 (5,71) < 130 65 (92,86) 66 (94,28) Total 70 (100) 70 (100) Tekanan Darah Diastolik ≥ 85 < 85 Total 3 (4,29) 67 (95,71) 70 (100) 5 (7,14) 65 (92,86) 70 (100)
Tabel II menunjukan perbedaan proporsi tekanan darah subjek penelitian. Masing-masing subjek penelitian memiliki dua kelompok data profil tekanan darah yaitu pada jumlah siklus kemoterapi ≥ 3 siklus dan siklus kemoterapi < 3 siklus. Rata-rata tekanan darah sistolik dan diastolik pada setiap kelompok data kemudian dikelompokan menjadi tekanan darah sistolik < 130 mmHg dan tekanan darah sistolik ≥ 130 mmHg. Sedangkan untuk tekanan darah diastolik dikelompokan menjadi tekanan darah diastolik ≥ 85 mmHg dan tekanan darah diastolik < 85 mmHg.
Berdasarkan tabel II dapat dilihat dari total 70 subjek penelitian hasil yang diperoleh yakni untuk nilai tekanan darah sistolik terdapat 5 (7,14%) subjek yang mengalami peningkatan tekanan darah (≥ 130 mmHg) pada siklus < 3 siklus
9
kemoterapi. Sedangkan pada siklus ≥ 3 terdapat 4 (5,71%) subjek yang mengalami peningkatan tekanan darah (≥ 130 mmHg). Nilai tekanan darah diastolik terdapat 3 (4,29%) subjek yang mengalami peningkatan tekanan darah pada siklus < 3 serta terdapat 5 (7,14%) subjek yang mengalami peningkatan tekanan darah pada siklus ≥ 3 siklus kemoterapi.
Tabel III. Rata-Rata Tekanan Darah Siklus Kemoterapi < 3 dan Siklus Kemoterapi ≥ 3
Jumlah Siklus Median Uji Wilcoxon
p-value
Tekanan Darah Sistolik < 3 siklus kemoterapi ≥3 siklus Kemoterapi
120,00
117,00 0,13*
Tekanan Darah Diastolik < 3 siklus kemoterapi ≥3 siklus Kemoterapi 77,00 75,00 0,64* Keterangan :
*Tidak terdapat perbedaan bermakna (P > 0,05)
Tabel III menunjukan perbandingan jumlah sikus kemoterapi < 3 siklus dan jumlah siklus ≥ 3 siklus kemoterapi tehadap peningkatan tekanan darah. Hasil analisis statistik menunjukan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna (p-value > 0,05) antara tekanan darah saat jumlah siklus kemoterapi < 3 siklus dengan jumlah siklus kemoterapi ≥ 3 siklus kemoterapi. Sehingga dari hasil yang diperoleh dapat dilihat bahwa tidak ada pengaruh antara jumlah siklus < 3 siklus dan jumlah siklus ≥ 3 siklus kemoterapi terhadap peningkatan tekanan darah pada pasien kanker payudara di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta. Hasil yang diperoleh sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Strumberg yang dikutip oleh (Cameron et al. 2016) yang menyatakan tidak terjadinya peningkatan tekanan darah sistolik pada pasien yang melakukan beberapa siklus kemoterapi.
Hal tersebut tidak sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Feliu et al (2013) yang menyatakan bahwa kejadian peningkatan tekanan darah yang terjadi
10
pada pasien kanker tidak hanya dipengaruhi oleh agen kemoterapi yang digunakan, melainkan juga jumlah siklus kemoterapi. Jumlah siklus kemoterapi yang lebih banyak akan lebih beresiko mengalami peningkatan tekanan darah dibandingkan dengan pasien yang hanya menjalani satu atau dua siklus kemoterapi. Hipertensi yang diinduksi oleh obat kanker merupakan suatu keadaan yang sering terjadi dan obat kemoterapi dapat memperburuk keadaan hipertensi yang sudah diderita pasien kanker atau dapat menyebabkan perkembangan hipertensi (Suter and Ewer, 2013; Gonzales et al, 2012; Yeo et al. 2017). Berdasarkan review yang dilakukan oleh (Milan et al. 2014) yang mengikutsertakan 4 studi menunjukan terjadinya peningkatan tekanan darah pada pasien kanker yang menjalani kemoterapi dari 129/75 mmHg menjadi 145/82 mmHg dengan nilai p untuk masing-masing tekanan darah sistolik dan diastolik adalah p <0,0001. Selain itu, penelitian yang dilakukan oleh Cameron et al (2016) menyatakan bahwa peningkatan tekanan darah pada pasien yang menjalani kemoterapi dengan bevacisumab dapat dikaitkan dengan resiko terjadinya penurunan nitric oxide (NO) yang berperan sebagai agen vasodilator dan peningkatan endotelin yang berperan sebagai agen vasokontriksi. Bevacisumab merupakan antibodi monoklonal yang menargetkan VEGF.
Terapi yang digunakan oleh subjek penelitian yaitu taxan, antrasiklin dan karboplatin. Aktivitas antitumor taxan terutama dihasilkan dari ikatan obat dengan subunit beta daru tubulin yang menyebabkan stabilisasi dari polimerisasi tubulin. Stabilisasi ini menyebabkan tertahanya siklus sel pada fase G2/M yang kemudian menyebabkan terhambatnya mitosis. Terapi dengan antrasiklin menyebabkan terjadinya interkalasi DNA dan merusak DNA melalui inhibisi enzim topoisomerase II yang menyebabkan terhentinya proses replikasi dari sel-sel kanker. Sedangkan karboplatin merupakan analog cisplatin yang bekerja pada siklus sel fase nonspesifik.
Perbedaan hasil yang dilakukan oleh peneliti dengan penelitian sebelumnya dapat disebebkan oleh beberapa faktor yang mempengaruhi tekanan darah pasien kanker. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi tekanan darah pada pasien kanker yaitu aktivitas fisik, stress dan kecemasan (Pratiwi dkk, 2017). Aktivitas fisik yang teratur dapat membantu pasien kanker dalam meningkatkan kualitas hidup serta
11
dapat meningkatkan fungsi kardiorespirasi seperti peningkatan penyerapan oksigen dan penurunan tekanan darah (Kim et al. 2013;Campo et al., 2016). Faktor lainnya yaitu perasaan cemas pasien. Kecemasan pada pasien kanker payudara dapat memberikan pengaruh terhadap peningkatan tekanan darah pasien (Mohamed and Baqutayan, 2012). Menurut Montano et al (2008) yang dikutip oleh Zainuddin, dkk (2018) stimulus terhadap stress/cemas melibatkan pengaktifan saraf simpatis dan pengeluaran berbagai macam hormon dan peptida termasuk hipotalamus. Aktivitas hipotalamus bermula dengan pengeluaran corticotropin-releasing hormone (CRH) dari inti paraventikular menuju ke aliran darah portal yang merangsang pengeluaran adrenocorticotropin hormone (ACTH). Kemudian ACTH akan menghasilkan glukokotikoid terutama kortisol dengan menstimulasi pituitari arterior. Pada keadaan stress/cemas kortisol akan meningkat dan merangsang respon saraf simpatis seperti peningkatan tekanan darah. Selain itu, faktor yang mungkin menyebabkan tejadinya perbedaan dengan penelitian sebelumnya adalah jenis agen kemoterapi yang digunakan yang memiliki mekanisme yang berbeda. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Cameron et al (2016), penggunaan agen kemoterapi anti VEGF dapat menyebabkan terjadinya disfungsi endotelia yang berperan dalam proses kontraksi dan relaksasi otot polos vaskular dengan mengeluarkan beberapa agen vasoaktif seperti prostasiklin dan NO sebagai agen vasodilatasi. Agen anti VEGF akan mengikat VEGF serta menghambat pengikatan VEGF pada reseptor permukaan sel sehingga tidak terjadinya proses angiogenesis yang dapat menyebabkan penurunan jumlah NO. Penurunan jumlah NO sebagai agen vasodilatasi akan menyebabkan terjadinya peningkatan tekanan darah. Hal ini yang menyebabkan terdapat perbedaan terhadap penelitian-penelitian sebelumnya yang menggunakan agen kemoterapi anti VEGF seperti bevacisumab, sedangkan dalam penelitian ini pasien mendapatkan agen kemoterapi yang memiliki mekanisme merusak DNA kanker seperti taxan, antrasiklin dan karboplatin.
Keterbatasan dalam penelitian ini adalah data tekanan darah di setiap siklus kemoterapi ada yang tidak lengkap karena pasien dapat melanjutkan kemoterapi di Rumah Sakit lain. Selain itu data mengenai jenis kanker payudara pada pasien yang menjalani kemoterapi tidak diketahui.
12 KESIMPULAN
Tidak terdapat perbedaan bermakna nilai rata-rata antara jumlah siklus kemoterapi ≥ 3 siklus dan jumlah siklus kemoterapi < 3 siklus terhadap tekanan darah pada pasien kanker payudara di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta tahun 2017-2018.
SARAN
Pada penelitian selanjutnya diharapkan dapat memperoleh data tekanan darah secara lengkap pada setiap siklus kemoterapi sehingga hasil yang diperoleh dapat lebih baik serta dilengkapi dengan jenis kanker payudara yang diderita oleh pasien. Selain itu, kejadian peningkatan tekanan darah dapat disebabkan oleh berbagai faktor seperti usia, aktivitas fisik, asupan makanan, pola hidup serta stres, sehingga untuk penelitian selanjutnya diharapkan dapat memperhatikan faktor-faktor tersebut yang dapat berpengaruh pada tekanan darah pasien.
13 DAFTAR PUSTAKA
Aad, A.S. et al. 2015.Hypertension Induced by Chemotherapeutic and Immunosuppresive Agents : A New Challenge. Critical Reviews in Oncology/Hematology/93(1):28–35.
Abdulmuthalib, dkk.,2005. First-Line Chemotherapy of Advanced or Metastatic Breast Cancer ( MBC ) with Docetaxel and Doxorubicin in Indonesia : Results from A Phase II Trial. Vol : 20–25.
American Cancer Society., 2017. Breast Cancer. American Cancer Society. Bahar, Y and Anwar, I ., 2015. Jurnal Ilmiah Ilmu-Ilmu Kesehatan.Vol 13 (3). Cameron, A.C. et al ., 2016. Vascular Complications of Cancer
Chemotherapy.Canadian Journal of Cardiology 32(7): 852–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2015.12.023.
Campo, R. A. et al., 2016. Blood Pressure, Salivary Cortisol and Inflammatory Cytokine Outcomes in Senior Female Cancer Survivors Enrolled in a Tai Chi Chin Randomized Controlled Trial. Journal Cancer Surviv. Vol. 9(1): 115– 25.
Esh, Hypertension et al. 2018. 2018 ESC / ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology ( ESC ) and the European Society Of.
Feliu, J. et al., 2015. Correlation of Hypertension and Proteinuria with Outcome in Elderly Bevacizumab- Treated Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Vol : 1–12.
Gampenrieder, S. P. et al., 2014. Hypertension as a Predictive Marker for Bevacizumab in Metastatic Breast Cancer : Results from a Retrospective Matched-Pair Analysis.Vol 234: 227–33.
Jain. M, and Raymond. R.T., 2007. Chemotherapy Agents and Hypertension : A Focus on Angiogenesis Blockade Corresponding Author.
Kim, Jeongseon, Wook. J. C, and Seung. H. J., 2013. The Effects of Physical Activity on Breast Cancer Survivors after Diagnosis.Vol 18(3).
Kotwinski, P. et al., 2016. “Body Surface Area and Baseline Blood Pressure Predict Subclinical Anthracycline Cardiotoxicity in Women Treated for Early Breast Cancer.” : 1–17.
Lewandowski, T. and Szmit, S., 2016. Bevacizumab — Cardiovascular Side Effects in Daily Practice. Vol : 136–43.
Mcguire, Andrew, James, A. L. B, Carmel, M, and Ray, M., 2015. Effects of Age on the Detection and Management of Breast Cancer. Vol : 908–29.
14
Milan, A. et al., 2014. Arterial Hypertension and Cancer. Vol. 2277: 2269–77. Mohamed, S and Saleh, B., 2012. Review Article The Effect of Anxiety on Breast
Cancer Patients. Vol 34(2).
Mutiah, R., 2015. Evidence Based Kurkumin dari Tanaman Kunyit Sebagai Terapi Kanker Payudara pada Pengobatan Modern. 1(1): 28–41.
Ong, S.L.H, Yi, Z, and Judith, A. W., 2009. Mechanisms of Dexamethasone-Induced Hypertension. Vol : 61–74.
Pane, M. S. R, Lita, S. A, and Eddy, S., 2014. Description of Knowledge Attitude And Act Girls Teenager on Breast Selft Examination (BSE) at Budi Murni 1 Chatolic Senior High School Medan in 2014.
Perez, E. A., 2004. Oncologist Carboplatin in Combination Therapy for Metastatic Breast Cancer. P: 518–27.
Pratiwi, S. R, Efri, W, and Tetti, S., 2017. Gambaran Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan Kecemasan Pasien Kanker Payudara Dalam Menjalani Kemoterapi. Hal : 167–74.
Seicean, S. et al. Cardioprotective Effect of Beta-Adrenoceptor Blockade in Breast Cancer Patients Undergoing Chemotherapy : A Follow-Up Study of Heart Failure.”
Suter, T. M, and Michael, S. E., 2018. Clinical Update Cancer Drugs and the Heart : Importance and Management. (May): 1102–11.
Wahidin, M.H, Sabrida, E. S. T, and Andirana & Wiradinata., 2015. Situasi Penyakit Kanker. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Wakharde, A. A, Awad. A. H, Bhagat, A and Karuppayil, S. M., 2018. Synergistic Activation of Doxorubicin against Cancer : A Review. Vol. 1(2): 1–6.
Yeo, W. et al., 2017. Profiles of Lipids , Blood Pressure and Weight Changes among Premenopausal Chinese Breast Cancer Patients after Adjuvant Chemotherapy. Vol : 1–11.
Younis, M., 2014. Chemotherapy and Radiotherapy , a Cause of Hypertension and Weight Loss in Cancer Patients. Vol : 10–13.
15
16 Lampiran 1. Etichal Clearance
17
18 Lampiran 3. Sertifikat CEBU
19
20 Lampiran 5. Definisi Operasional
Variabel Definisi opersaional Skala
Jenis kelamin Pasien kanker payudara
perempuan yang menjalani kemoterapi di Rumah Sakit Bethesda, Yogyakarta
Nominal
Peningkatan tekanan darah Peningkatan tekanan darah dengan tekanan darah sistolik ≥ 130-139 mmHg dan tekanan darah diastolik ≥ 85-95 mmHg.
Nominal
Siklus kemoterapi Siklus kemoterapi yang dikonfirmasi dari data rekam medik dikelompokan menjadi siklus kemoterapi > 3 dan siklus kemoterapi ≤ 3.
Nominal
Kanker payudara Berdasarkan diagnosis dokter termasuk dalam kanker payudara stadium II dan stadium III.
21 Lampiran 6. Hasil Uji Wilcoxon
NPar Tests
Wilcoxon Signed Ranks Test Test Statisticsa sistol 2 - sistol 1 diastol 2 - diastol 1 Z -1.524b -.474b Asymp. Sig. (2-tailed) .127 .636
a. Wilcoxon Signed Ranks Test b. Based on positive ranks.
22 Lampiran 7. Analisis Statistik
Tests of Normality
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
delta_sistol .263 70 .000 .838 70 .000
delta_diastol .142 70 .001 .938 70 .002
a. Lilliefors Significance Correction
Distribusi tidak normal p < 0.05 menggunakan analisis non Parameter
T-TEST PAIRS=sistol1 diastol1 WITH sistol2 diastol2 (PAIRED) /CRITERIA=CI(.9500) /MISSING=ANALYSIS.
T-Test
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error Mean
Pair 1 sistol 1 116.77 70 8.336 .996
sistol 2 115.67 70 9.163 1.095
Pair 2 diastol 1 74.76 70 7.210 .862
diastol 2 74.39 70 7.276 .870
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 sistol 1 & sistol 2 70 .795 .000
23