KAJIAN PUSTAKA
2.3 Hubungan Seng dan Psoriasis
Gambar 2.4 Seng melalui jalur A20 menghambat aktivasi Nuclear factor к-B (Cebrera, 2015).
2.3 Hubungan Seng dan Psoriasis
Psoriasis merupakan penyakit inflamasi yang melibatkan faktor genetik, lingkungan dan sistem imun (Darouti dan Hay, 2010; Mohamad, 2013; Barrea dkk., 2015). Gen ZNF750 yang terletak pada kromosom 17, lokus PSORS 2 berfungsi dalam proses diferensiasi keratinosit. Gen ini mengkode protein seng finger yang membutuhkan satu atau lebih ion Zn untuk menstabilkan strukturnya. Beberapa studi menunjukan gen ZNF750 banyak diekspresikan pada pasien dengan riwayat keluarga psoriasis (Birnbaum dkk. 2011; Cohen dkk., 2012).
28
Stres oksidatif terjadi akibat ketidak seimbangan antara oksidan dan antioksidan berupa peningkatan produksi ROS dan menurunnya aktivitas antioksidan berperan pada patogenesis psoriasis (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009). Reactive oxygen species terbentuk selama proses inflamasi yang dihasilkan oleh neutrophil, sel keratinosit, dan fibroblast (Nassiri dkk., 2009; Kadam dkk., 2010; Al-Jebory, 2012; Sheikh dkk., 2015). Kondisi Stres oksidatif pada psoriasis memicu terjadinya hiperproliferasi epidermis, meningkatnya proses peroksidasi lipid sehingga terbentuk malondialdehyde (MDA) (Nassiri dkk., 2009). Hal ini dibuktikan oleh Nassiri dan kawan-kawan pada tahun 2009, pada penelitiannya terdapat peningkatan kadar MDA serum pada penderita psoriasis dibandingkan kontrol. Pada lesi psoriasis didapatkan peningkatan kadar asam arakidonat yang merupakan bahan alami untuk sintesis MDA sebagai produk akhir dari proses peroksidasi lemak (Kadam dkk., 2010). Penelitian oleh Kadam dkk (2010), menunjukan peningkatan kondisi stres oksidatif pada fibroblast kulit pasien psoriasis tanpa lesi, hal ini membuktikan adanya kondisi stres oksidatif bahkan sebelum lesi plak psoriasis terbentuk.
Tubuh memiliki sistem antioksidan untuk proteksi terhadap efek ROS. Sistem antioksidan dibagi menjadi dua, yaitu: antioksidan enzimatik dan non enzimatik. Antioksidan enzimatik terdiri dari superoxide dismutase (SOD) merupakan enzim tergantung Zn yang berperan dalam melawan efek buruk ROS dilaporkan berperan dalam patogenesis psoriasis (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009; Sheikh dkk., 2015). Superoxide dismutase pada sel mamalia memiliki tiga bentuk, yaitu: mitokondria Mn-SOD, sitoplasam Cu, Zn-SOD dan ekstraselular Cu, Zn-SOD.
29
Antioksidan enzimatik yang lainnya adalah catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) dan metallothioneins, sedangkan Antioksidan non enzimatik terdiri dari: glutathione, vitamin dan trace elements (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009).
Peran trace elements pada patogenesis psoriasis masih belum banyak diketahui. Trace elements didapatkan dalam jumlah kecil pada jaringan, terdapat sepuluh jenis trace elements yang esensial, yaitu: Zn, tembaga, mangan, yodium, zat besi, cobalt, molybdenum, timah, selenium dan chromium. Jumlah normal trace elements dalam darah penting untuk menjaga kesehatan kulit, jumlah yang tidak normal dapat memicu berbagai macam penyakit kulit termasuk psoriasis (Dadras dkk., 2012; Mohamad, 2013).
Seng merupakan co-factor dari enzim polymerase DNA dan RNA yang dibutuhkan dalam sintesis protein pada kulit. Seng berikatan dengan enzim SOD (Zn-SOD) di ruang intramembran mitokondria berfungsi untuk mengurangi produksi ROS yang dapat memicu proses inflamasi. Menurunnya kadar Zn menyebabkan menurunnya aktivitas enzim SOD menginduksi kerusakan sel (Mohamad, 2013). Seng pada psoriasis berfungsi menjaga keseimbangan peroksidan dan antioksidan menyebabkan perubahan kadar Zn dalam serum pada penderita psoriasis (Ala dkk., 2013).
Nuclear factor κβ merupakan jalur transkripsi yang terlibat dalam patogenesis psoriasis. Nuclear factor – кB terdapat pada sel keratinosit, limfosit dan endotel, diaktifkan oleh ROS dan sitokin seperti TNF, IL-1, TLR. Aktivasi NF-кB menghasilkan sitokin dan faktor pertumbuhan seperti TNF-α dan IL-1β, IL-6, IL-8,
30
IL-20, ECGF, VEGF, PDGF yang terbukti berperan dalam pembentukan lesi psoriasis (lowes dkk., 2007; Zhou dkk., 2009). Aktivasi tumor necrosis factor alpha merupakan faktor penting dalam menginduksi dan menjaga lesi psoriasis. Seng menghambat aktivasi NF-кB melalui Zinc finger protein A20. Zinc finger protein A20 disebut juga tumor necrosis factor (TNF) α induced protein 3 (TNFAIP3) merupakan protein yang memiliki sistem regulasi negative terhadap jalur sinyal NF-кB dan menghambat aktivasi dari jalur transkripsi ini. Ekspresi TNFAIP3 terbukti berkorelasi negatif dengan derajat keparahan psoriasis (Tang dkk., 2014).
Penelitian yang mencari korelasi antara kadar Zn dengan psoriasis menggunakan darah sebagai parameternya. Konsentrasi kadar Zn dalam darah paling sering digunakan sebagai parameter untuk menentapkan status Zn karena mudah dilakukan. Konsentrasi Zn dalam serum umumnya 5-15% lebih tinggi dari plasma karena adanya pelepasan Zn oleh trombosit dan eritrosit pada saat darah membeku. Pada penelitian oleh Chen dan kawan-kawan membuktikan bahwa konsentrasi Zn dalam plasma dan serum tidak menunjukan perbedaan secara bermakna (Hidayat, 1999).
Peran seng dalam patogenesis psoriasis masih belum jelas, beberapa penelitian yang mencari hubungan seng dengan psoriasis memberikan hasil yang bervariasi. Beberapa penelitian melaporkan kadar Zn pada darah pasien psoriasis lebih rendah dibandingkan kontrol yang sehat. Penjelasan yang banyak dipaparkan mengenai penyebab rendahnya kadar Zn dalam darah pada psoriasis akiba hilangnya Zn secara sekunder melalui proses eksfoliasi (Ala, 2013; Payasvi, 2013). Penurunan
31
kadar Zn dalam darah juga dihubungkan dengan derajat keparahan psoriasis, penurunan kadar seng terutama terjadi pada psoriasis berat akibat regenerasi kulit yang cepat dan eksfoliasi kulit yang banyak mengandung Zn (Mohamad, 2013).
Menurunnya kadar albumin menyebabkan penurunan kadar Zn yang berdampak terhadap penurunan aktivitas enzim SOD sehingga meningkatkan kondisi stres oksidatif yang berperan dalam perkembangan psoriasis (Gambar 2.5). Kadar protein dan albumin darah yang rendah pada psoriasis terjadi akibat meningkatnya turnover penglupasan kulit yang disertai dengan jumlah skuama berlebih dan rendahnya sintesis protein (Nigam, 2005; Mohamad, 2013). Hipoalbuminemia yang terjadi pada psoriasis akibat mengingkatnya katabolisme endogen tanpa disertai kehilangan albumin lewat urin, feses dan kulit yang signifikan. Beberapa penelitian menunjukan terjadi peningkatan kebutuhan pengambilan albumin oleh hati dan makrofag yang memperberat kondisi hipoalbuminemia (Sheikh dkk., 2015). Perubahan kadar Zn dalam plasma maupun serum mempengaruhi kondisi patologi pada psoriasis, hal ini dibuktikan pada beberapa studi yang menunjukan lesi psoriasiform dikaitkan dengan defisiensi Zn sistemik pada percobaan hewan maupun manusia (Ala dkk., 2013).
32
Gambar 2.5 Patogenesis Psoriasis Terkait dengan Seng (Sheikh dkk., 2014). Plak psoriasis juga diduga terjadi akibat defisiensi Zn secara sistemik (Mohamad, 2013). Fakta menunjukan defisiensi Zn yang didapat dan kongenital memberikan berbagai macam manifestasi kulit seperti psoriasis-like eruption, bula, rambut rontok dan onychopathy (Ala dkk., 2013). Manifestasi kulit psoriasis-like eruption pada defisiensi Zn berupa bercak atau plak eritema berbatas tegas dengan skuama yang simetris pada lutut, siku, tumit dan kepala bagian occipital merupakan lokasi yang sering mengalami trauma atau gesekan. Plak mengalami hiperkeratosis mirip dengan lesi psoriasis. Lesi vesikel maupun bula dapat terjadi pada ujung jari dan telapak tangan. Perubahan pada kuku berupa warna kuku kecoklatan, paronikia dan terdapat Beau’s Line (Rostan dkk., 2002).