4) Efek pada perkembangan seksual sekunder
2.6 Hubungan Testosteron dan L – Arginin dengan NO
Syarat terjadinya efek dari hormon testosteron pada organ sasaran adalah keberadaan serta berfungsinya Androgen Receptor (AR) serta efektor intrasel.
Gen AR sendiri merupakan gen yang berperan penting dalam proses pembentukan dan perkembangan fenotip pria melalui kerjanya dalam memperantarai efek biologis dari hormon androgen. Hormon androgen sendiri merupakan suatu hormon yang amat terlibat dalam proses normal perkembangan genital eksternal maupun internal pria selama periode embriogenesis melalui kerja hormon testosteron dan 5α – dihidrotestosteron (DHT) (Leung et al., 2007).
Secara sitogenetika gen AR terletak pada kromosom Xq11-12. Gen AR memiliki 8 buah ekson dengan 2757 pasangan basa open reading frame, dimana
jumlah pasangan basa ini bervariasi, tergantung pada jumlah CAG repeat yang terletak pada ekson pertama (Rajender et al., 2007).
Protein yang dihasilkan oleh gen AR termasuk kedalam keluarga Steroid Receptor (SR), yang mana merupakan bagian dari kelompok Nuclear Receptor (NR) superfamily. Kelompok NR superfamily sendiri termasuk merupakan salah satu kelompok gen pengatur transkripsi (transcriptional regulator) terbesar yang nantinya akan menghasilkan protein yang berfungsi sebagai faktor transkripsi yang dipercayai berperan penting dalam banyak proses seperti homeostasis, reproduksi, perkembangan dan metabolisme. Protein – protein semacam ini nantinya akan berikatan dengan DNA dan kemudian mengatur transkripsi gen.
Adapun AR merupakan salah satu protein yang berkerja sebagai faktor transkripsi (Heinlen et al., 2002).
Ada beberapa karakteristik yang membuat gen AR unik, diantaranya adalah terdapatnya 2 regio polimorfisme yang sama-sama terletak pada ekson pertama. Dua regio polimorfisme ini pun sama-sama merupakan polimorfisme trinucleotide repeat, yaitu CAG repeat yang mengkode pembentukan asam amino poliglutamin dan GGN repeat yang mengkode pembentukan poliglisin. Kedua area ini terletak cukup berdekatan, dimana hanya dipisahkan oleh 248 asam amino dari suatu urutan yang tidak polimorfik (Rajender et al., 2007).
Seperti gen – gen lainnnya yang termasuk kedalam kelompol NR superfamily, secara struktural gen AR terbagi menjadi empat regio seperti yang tergambar pada gambar 3, yaitu N-Terminal Domain (NTD), DNA Binding Domain (DBD), regio Hinge dan Ligand Binding Domain (LBD). Dari keempat
regio tersebut NTD merupakan regio yang paling banyak berperan dalam aktivitas transkripsi dan merupakan regio terbesar dari protein AR yang terbentang dari pb 1-537. NTD atau yang juga biasa disebut sebagai transactivating domain adalah suatu regio yang berperan dalam perekrutan protein-protein lain yang dapat mempengaruhi aktivitas transkripsi dari protein AR (Nenonnen, 2011).
Seperti pada protein kecil kemungkinan terjadinya kerusakan di DNA menjadi suatu reaksi berantai, biasanya kerusakan terjadi bila ada lesi pada susunan molekul, apabila tidak dapat diatasi, dan terjadi sebelum replikasi maka akan terjadi mutasi. Radikal oksigen dapat menyerang DNA jika terbentuk disekitar DNA seperti pada radiasi biologis. Radikal bebas dapat menimbulkan berbagai perubahan pada DNA yang antara lain berupa : hidroksilasi basa timin dan sitosin, pembukaan inti purin dan pirimidin serta terputusnya rantai fosfodiester DNA. Bila kerusakan tak terlalu parah, maka masih bisa diperbaiki oleh sistem perbaikan DNA (DNA repair system ). Namun apabila kerusakan terlalu parah, misalnya rantai DNA terputus – putus di berbagai tempat, maka kerusakan tersebut tak dapat diperbaiki dan replikasi sel akan terganggu.
Susahnya, perbaikan DNA ini sering justru menimbulkan mutasi, karena dalam memperbaiki DNA tersebut sistem perbaikan DNA cenderung membuat kesalahan (error prone) dan apabila mutasi ini mengenai gen – gen tertentu yang disebut onkogen, maka mutasi tersebut dapat menimbulkan kanker (Rajender et al., 2007).
Pada pembuluh darah, dalam keadaan normal NO dihasilkan oleh endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS), tetapi jika terjadi peradangan NOS
juga terdapat pada makrofag dan sel otot polos yang kemudian menghasilkan NO.
Sedangkan O
2 -
dan H
2O
2 dapat dihasilkan oleh semua sel pembuluh darah (Droge, 2002).
L – Arginin merupakan prekursor dalam sintesis NO yang dilakukan oleh Nitric Oxide Synthase (NOS). Mekanisme fisiologis ereksi pada penis diawali dengan adanya stimulasi seksual yang akan melibatkan pelepasan suatu senyawa NO, dari bagian penis yang disebut korpus kavernosum. NO akan mengaktifkan enzim guanylyl cyclase yang menyebabkan peningkatan senyawa cGMP, selanjutnya menyebabkan pelebaran pembuluh darah disekitar korpus kavernosum, sehingga darah mengalir ke penis dan menyebabkan pembesaran penis (ereksi). Senyawa cGMP diuraikan atau didegradasi oleh enzim yang bernama Phospho Di Esterase – 5 (PDE5) yang menyebabkan penis kembali pada ukuran semula (relaksasi penis) (Susanto, 2011).
Gambar 2.12 Hubungan Testosteron dan L – Arginin dengan NO (Srivastava et al., 2006)
2.7 Orchidectomy
Sterilisasi merupakan tindakan pembedahan untuk mengangkat atau menghilangkan testis (jantan) atau ovarium (betina). Pada hewan jantan dinamakan kastrasi / orchidectomy, sedangkan pada hewan betina dinamakan Ovario Hysterectomy (OH). Sterilisasi pada hewan jantan ataupun betina berguna untuk mengendalikan (mengontrol) populasi hewan dengan mencegah kesuburan (Isidori et al., 2014).
Keuntungan orchidectomy adalah menyebabkan penurunan kadar hormon testosteron pada hewan jantan sangat bermanfaat untuk (Isidori et al., 2014) :
- Menghilangkan libido. Hewan menjadi lebih tenang (tidak gelisah) sehingga tidak terjadi perkelahian selama musim kawin.
- Mengurangi resiko penyakit yang berhubungan dengan hormon androgen seperti gangguan prostate, tumor serta perianal hernia.
- Menghindari sifat abnormal yang diturunkan dari induk ke anak.
- Menghindari gangguan testis, epididimis, tumor scrotum, trauma dan abses.
- Dapat mengurangi gangguan endokrin.
Metode orchidectomy dibagi menjadi dua macam yaitu : 1. Metode terbuka
- Sayatan dilakukan sampai tunika vaginalis communis, sehingga testis dan epididimis tidak lagi terbungkus.
2. Metode tertutup
- Sayatan hanya sampai pada tunika dartos, sehingga testis masih terbungkus oleh tunika vaginalis communis. Peningkatan dan penyayatan pada funiculus spermaticus. Hewan yang akan dikebiri harus dalam keadaan sehat.
Dengan hilangnya testis akibat dari orchidectomy maka sel Leydig tidak dapat memproduksi hormon testosteron secara optimal. Berkurangnya kadar testosteron menyebabkan neuron NANC dan sel endotel pun tidak dapat memproduksi NO. Defisiensi testosteron mempengaruhi fungsi endotel dengan Androgen Receptor (AR) diantaranya enzim metabolisme testosteron pada sel endotel, antara lain 5alfa – reduktase tidak dapat mengkatalisis testosteron menjadi dihidrotestosteron dan aromatase tidak dapat mengkatalisis testosteron menjadi estradiol. Sehingga estradiol tidak akan berikatan dengan Estrogen Receptor (ER) pada sel endotel. Serta neuron NANC dan sel endotel tidak dapat melepaskan NO yang akan meningkatkan kadar cyclic Guanosine Mono Phosphate (cGMP) dan tidak menyebabkan relaksasi otot polos arteri dan kavernosa, serta tidak meningkatkan aliran darah penis. Dengan demikian menjadi tidak berfungsinya NO sebagai vasodilator melalui efek langsung terhadap otot polos korpus kavernosum. Hal ini menyebabkan keadaan disfungsi ereksi (Isidori et al., 2014).