III.8. DIAGNOSIS BANDING
III.9.2. Imunosupresif 1 Kortikosteroid
Agen imunosupresif yang paling sering digunakan adalah kortikosteroid1,2,4 dan merupakan obat pilihan pertama jika diperlukan pemberian obat imunosupresif pada MG (good practice point)15. Berbagai percobaan telah menunjukkan efektivitas kortikosteroid dalam pengobatan MG. Pengobatan kortikosteroid menyebabkan perbaikan yang nyata (45%) atau remisi (30%) pada sebagian besar pasien dengan myasthenia.7 Perbaikan biasanya terlihat dalam 2-4 minggu dengan manfaat maksimal terlihat pada 6-12 bulan atau lebih.1
Walaupun mekanisme kerjanya belum diketahui dengan pasti, kortikosteroid memliki berbagai efek pada sistem imun mencakup penurunan produksi sitokin.2 Manfaat klinis steroid tampaknya berhubungan dengan penurunan proliferasi dan diferensiasi limfosit, redistribusi limfosit ke jaringan yang bukan merupakan tempat imunoreaktivitas, perubahan ekspresi sitokin (terutama TNF, Il-1, dan IL-2), inhibisi fungsi makrofag dan presentasi antigen, dan mungkin juga peningkatan sintesis reseptor ACh.4
Kortikosteroid sering digunakan sebagai imunoterapi awal pada pasien dengan MG okular dan general, terutama pasa pasien dengan respon ynag tidak memuaskan terhadap inhibitor AChE. Obat ini memberikan perbaikan yang cepat pada MG walaupun berhubungan dengan efek samping yang nyata dan kadang kala menimbulkan eksaserbasi yang serius dalam 2 minggu pertama terapi.
2
Terdapat dua strategi pengobatan dengan prednison yang umumnya digunakan pada pasien dengan MG: (1) Dosis-tinggi harian agresif pada awal pengobatan dan (2) pendekatan start low go slow.7
Prednisone dimulai dengan dosis 1,5-2 mg/kg/hari atau biasanya 60-80 mg/hari (sampai 100 mg) selama 2-4 minggu, kemudian kekuatan otot dinilai. Jika kekuatan otot membaik, maka pasien kemudian dialihkan ke rejimen hari- berselang.
2,7
Hal ini dapat dilakukan dengan mempertahankan dosis tinggi pada hari-hari ganjil dan ke nol pada hari-hari genap. Peralihan dapat juga dicapai dengan menurunkan dosis pada hari berselang, misalnya, 100 mg pada hari-hari ganjil dan 80 mg pada hari genap. Dosis yang lebih tinggi dipertahankan sampai kekuatan telah normal atau mencapai perbaikan menetap. Selanjutnya, prednison diturunkan perlahan, misalnya, dengan mengurangi 5 mg setiap 2-3 minggu sampai 20 mg qod tercapai. Setelah 20 mg qod, penurunan umumnya berlangsung lebih lambat, dengan penurunan 1-2,5 mg. Biasanya pada dosis rendah inilah pasien kambuh sehingga kebanyakan pasien akan memerlukan tambahan obat- obatan imunosupresif. Tujuannya adalah untuk menemukan dosis terendah untuk mempertahankan kekuatan otot.7
Pendekatan ‘start low go slow’ dimulai dengan dosis 15-20 mg/hari dan dosis perlahan-lahan ditingkatkan sebesar 5 mg setiap 2-4 hari atau lebih sampai dijumpai perbaikan yang nyata atau pasien dapat dipertahankan dengan dosis prednison 20 mg/hari. Sayangnya, perbaikan dengan dosis ini memakan waktu lebih lama dengan pendekatan sehingga tidak memuaskan pada pasien dengan
kelemahan yang berat. Pendekatan ini mungkin lebih baik pada pasien dengan penyakit umum yang ringan yang tidak dapat dikendalikan dengan
pyridostigmine atau pasien dengan myasthenia okular yang membutuhkan imunosupresi.2,7 Efek samping penggunaan steroid mencakup penambahan berat badan, hipertensi, hiperglikemi, osteoporosis, dan sebagainya, Diperlukan pemantauan teratur dari tekanan darah, kadar gula darah, kadar kalium dan densitas tulang jika menggunakan terapi steroid jangka panjang.1,2,7 Suatu tinjauan metanalisis tentang penggunaan kortikosteroid pada MG menunjukkan bahwa terdapat bukti terbatas dari berbagai uji klinis acak bahwa terapi kortikosteroid sering memberikan manfat jangka pendek yang signifikan pada MG dibandingkan plasebo.16
III.9.2.2. Azathioprine
Azathioprine adalah agen imunomodulasi lini kedua yang paling sering digunakan digunakan dalam pengobatan pasien dengan MG.7 Pada pasien dimana dibutuhkan terapi imunosupresi jangka panjang, azathioprine direkomendasikan bersama dengan steroid untuk memungkinkan penurunan dosis steroid ke dosis minimal (rekomendasi level A)14 Beberapa percobaan telah menunjukkan efektivitas azathioprine sendiri atau dalam kombinasi dengan prednison. Perbaikan dijumpai pada 70-90% dari pasien dengan myasthenia diobati dengan
azathioprine. Pasien yang diobati dengan azathioprine juga dapat dipertahankan pada prednison dosis rendah (yaitu, steroid-sparing effect). 7Azathioprine bekerja dengan menghambat sintesis nukelotida dan proliferasi limfosit T dan B.2,4 Seperti dijelaskan di atas, azathioprine dapat digunakan pada awalnya di samping prednison dalam upaya untuk membatasi penggunaan kortikosteroid jangka panjang. Pada orang dewasa, azathioprine biasanya dimulai pada dosis 50 mg/hari pada pasien dewasa dan secara bertahap ditingkatkan selama 1-2 bulan hingga dosis total 2-3 mg/kg/hari. 2,7
Pemeriksaan darah lengkap fungsi hati dimonitor setiap 2 minggu sampai pasien stabil dengan dosis azathioprine. Jika jumlah leukosit turun di bawah 4000/mm3, dosis harus diturunkan. Azathioprine tidak diberikan jika jumlah leukosit menurun hingga 2500/mm
3
atau jumlah neutrofil turun hingga 1000/mm3. Leukopenia dapat dijumpai sejak 1 minggu hingga 2 tahun setelah memulai
dari dua sampai tiga kali nilai dasar. Toksisitas hati umumnya dijumpai dalam beberapa bulan pertama pengobatan. Leukopenia umumnya menghilang dalam 1 bulan dan hepatotoksisitas dapat menetap hingga beberapa bulan.2,7
III.9.2.3.Siklosporin
Siklosporin terutama menghambat respon imun yang T-cell dependent dan telah terbukti efektif dalam pengobatan pasien dengan MG.7 Siklosporin bekerja dengan penghambatan produksi interleukin-2 dan proliferasi sel T.2 Sebagian besar pasien mengalami perbaikan dalam 2-3 bulan pengobatan. Siklosporin ini juga memiliki efek steroid-sparing. Sebanyak 95% dari pasien dapat menghentikan atau mengurangi dosis kortikosteroidnya. Toksisitas ginjal dijumpai pada sekitar seperempat pasien. Siklosporin digunakan terutama pada pasien yang refrakter terhadap prednison dan azathioprine. Awalnya diberikan dosis 3-4 mg/kg/hari dalam dua dosis terbagi dan secara bertahap ditingkatkan dengan dosis maksimum 6 mg/kg/hari sesuai keperluan. Dosis siklosporin dititrasi untuk mempertahankan kadar 100-200 ng/mL.
III.9.2.4. Mycophenylate mofetil
2,7
Mycophenylate mofetil adalah agen imunomodulasi yang relatif baru yang menghambat proliferasi limfosit T dan B limfosit dengan menghambat sintesis purin secara selektif dalam limfosit. Mycophenylate telah dipelajari dalam beberapa uji coba kecil pada pasien dengan MG dengan hasil efek yang menguntungkan. Pasien yang diberikan mycophenolate mofetil telah dilaporkan dapat menurunkan dosis agen imunomodulasi lainnya tanpa kehilangan efek tetapi hanya beberapa pasien yang membaik jika menggunakannya sebagai pengobatan tunggal. Perbaikan dilaporkan sejak 2 minggu dan sering dalam 3 bulan pertama setelah memulai pengobatan.Manfaatnya dapat tertunda sampai 12 bulan. Dosis yang digunakan adalah 1-2 g/hari dalam dua dosis. Dosis lebih tinggi dapat digunakan, namun jumlah darah harus dimonitor untuk kelainan hematologi, yang mungkin terjadi pada dosis yang lebih tinggi. Mycophenylate diekskresikan melalui ginjal, oleh karena itu, dosis harus dikurangi (tidak lebih dari 1 g/hari ) pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Keunggulan mycophenylate dibandingkan dengan imunosupresif lain adalah kurangnya toksisitas ginjal atau hati dengan obat. Efek samping utama adalah diare. Mycophenolic acid atau mycophenolate
sodium adalah sediaan alternatif dalam bentuk tablet salut enterik 180 dan 360 mg. Dosis harian adalah 720-1440 mg/hari dibagi dalam dua dosis.
III.9.2.5. Tacrolimus dan Sirolimus
2,4,7
Seperti halnya siklosporin, obat ini adalah dua agen imunomodulasi yang dikembangkan untuk transplantasi organ. Hanya ada sedikit pengalaman dengan tacrolimus dan tidak ada pengalaman dengan sirolimus dalam MG. Tacrolimus memiliki toksisitas yang serupa dengan siklosporin tetapi telah dilaporkan bermanfaat pada beberapa orang yang telah gagal menunjukkan respon atau menjadi refrakter terhadap efek siklosporin. Sirolimus memiliki profil toksisitas berbeda dari siklosporin atau tacrolimus, terutama dalam hal fungsi ginjal.4,7
III.9.2.6. Metotreksat
Agen ini tidak sering digunakan pada MG karena seperti halnya untuk miopati autoimun. Pengalaman menunjukkan bahwa metotreksat dapat efektif. Onset kerjanya yang lebih cepat memberikan keuntungan lebih dari azathioprine. Obat ini dapat dimulai secara oral 7,5 mg/minggu diberikan dalam tiga dosis terbagi. Dosis secara bertahap ditingkatkan 2,5 mg setiap minggu sampai 25 mg/minggu. Efek samping utama metotreksat adalah alopesia, stomatitis, interstisial penyakit paru, teratogenisitas, oncogenicity, risiko infeksi, dan fibrosis paru, dan toksisitas sumsum tulang, ginjal, dan toksisitas hati.7
III.9.2.7. Siklofosfamid
Terdapat beberapa laporan tentang penggunaan siklofosfamid dalam pengobatan segala bentuk MG, termasuk pasien dengan antibodi MuSK. Karena efek samping yang signifikan (yaitu, gangguan pencernaan, toksisitas sumsum tulang, alopesia, hemoragik sistitis, teratogenisitas, sterilisasi, dan peningkatan risiko infeksi dan keganasan sekunder), sebagian besar ahli menghindari siklofosfamid untuk MG jika mungkin. Siklofosfamid dapat dipertimbangkan pada pasien dengan MG berat yang refrakter terhadap imunoterapi MG yang lain.
Suatu tinjauan metaanalisis menunjukkan bahwa pada MG general, bukti terbatas dari beberapa uji acak klinis menunjukkan bahwa siklosporin, sebagai monoterapi ataupun bersama dengan kortikosteroid, atau siklofosfamid dengan
kortikosteroid, memperbaiki gejala MG secara signifikan. Bukti juga menunjukkan bahwa tidak terdapat manfaat yang signifikan dari pemberian
azathioprine (sebagai monoterapi atau dengan steroid), mycophenolate mofetil
sebagai monoterapi atau dengan kortikosteroid atau siklosporin atau tacrolismus
(dengan kortikosteroid atau PEX). Namun dibutuhkan uji yang lebih besar.17