Isi Ringkasan dan Matriks Studi Nonklinik

BAGIAN III: DOKUMEN NONKLINIK

SUB BAGIAN B: RINGKASAN DAN MATRIKS STUDI NONKLINIK 1. Ringkasan Nonklinik

2. Isi Ringkasan dan Matriks Studi Nonklinik

2.1 Pendahuluan

Tujuan dari bagian ini adalah mengenalkan penilai kepada obat dan penggunaan klinis yang diusulkan untuk obat tersebut. Elemen utama berikut ini harus mencakup:

 Informasi singkat mengenai struktur obat (sebaiknya, diagram struktur juga dicantumkan) dan sifat-sifat farmakologinya.

 Informasi mengenai indikasi klinis, dosis, dan lama penggunaan yang diajukan untuk obat tersebut.

2.2 Farmakologi

2.2.1 Ringkasan

Dalam ringkasan farmakologi, data harus disajikan dengan urutan sebagai berikut:  Ringkasan singkat

 Farmakodinamik primer  Farmakodinamik sekunder  Farmakologi keamanan

 Farmakodinamik interaksi obat  Pembahasan dan kesimpulan

 Tabel dan gambar (dapat dicantumkan di sini atau di dalam narasi)

2.2.1.1 Ringkasan singkat

Temuan-temuan penting dari studi farmakologi harus diringkas secara singkat menjadi dua sampai tiga halaman. Bagian ini sebaiknya dimulai dengan gambaran singkat data farmakologi, yang menunjuk adanya aspek-aspek yang harus diperhatian seperti inklusi dan/atau eksklusi data tertentu (misalnya tidak adanya model hewan uji).

2.2.1.2 Farmakodinamik primer

Studi farmakodinamik primer harus diringkas dan dievaluasi. Jika

memungkinkan, akan sangat berguna untuk menghubungkan farmakologi obat tersebut dengan data yang ada (misalnya selektivitas, keamanan, potensi) pada obat lain dalam kelasnya.

2.2.1.3 Farmakodinamik sekunder

Jika ada, studi farmakodinamik sekunder harus diringkas berdasarkan sistem organ dan dievaluasi pada bagian ini.

2.2.1.4 Farmakologi keamanan

Studi farmakologi keamanan diringkas dan dievaluasi pada bagian ini. Pada beberapa kasus, studi farmakodinamik sekunder dapat memberikan kontribusi

pada evaluasi keamanan obat bila studi tersebut memprediksi atau menilai potensi efek samping obat pada manusia. Dalam kasus demikian, studi farmakodinamik sekunder ini harus dipertimbangkan bersama-sama dengan studi farmakologi keamanan.

2.2.1.5 Farmakodinamik interaksi obat

Apabila studi telah dilakukan, maka studi farmakodinamik interaksi obat harus diringkas dengan singkat pada bagian ini.

2.2.1.6 Pembahasan dan Kesimpulan

Bagian ini adalah untuk membahas evaluasi farmakologik dan untuk

mempertimbangkan kemaknaan hasilnya.

2.2.1.7 Tabel dan Gambar

Narasi tabel dan gambar dapat dimasukkan pada butir-butir yang sesuai diseluruh ringkasan narasi. Sebagai alternatif, tabel dan gambar dapat dimasukkan pada akhir ringkasan.

2.2.2 Matriks Studi Farmakologi (lihat Daftar Matriks Studi) 2.3. Farmakokinetik

2.3.1 Ringkasan

Urutan Ringkasan Farmakokinetik sebagai berikut:

 Ringkasan singkat  Metode analisis  Absorpsi  Distribusi  Metabolisme  Ekskresi

 Farmakokinetik interaksi obat  Studi farmakokinetik lainnya

 Pembahasan dan kesimpulan

 Tabel dan grafik (dapat dicantumkan di sini atau di dalam narasi)

2.3.1.1. Ringkasan singkat

Temuan-temuan penting dari studi farmakokinetik harus diringkas dengan singkat dalam dua atau tiga halaman. Bagian ini sebaiknya diawali dengan gambaran mengenai cakupan evaluasi farmakokinetik, dengan penekanan, misalnya, apakah spesies dan strain yang diteliti sama dengan yang digunakan untuk evaluasi farmakologi dan toksikologi, serta apakah formulasi yang digunakan sama atau identik.

2.3.1.2. Metode analisis

Bagian ini harus berisi ringkasan singkat mengenai metode analisis untuk sampel biologis, termasuk deteksi dan batas kuantifikasi suatu prosedur analisis. Jika memungkinkan, data validasi untuk metode analisis dan stabilitas sampel biologis dibahas pada bagian ini. Dampak potensial dari metode analisis yang berbeda pada interpretasi hasil harus dibahas pada bagian yang relevan berikut ini.

2.3.1.3. Absorpsi

Data berikut harus diringkas pada bagian ini:

 Absorpsi (tingkat dan kecepatan absorpsi, studi in vivo dan in situ)

 Parameter kinetik, bioekivalensi dan/atau bioavailabilitas (studi farmakokinetik serum/ plasma/darah)

2.3.1.4 Distribusi

Data berikut harus diringkas pada bagian ini:  Studi distribusi jaringan

 Studi transfer ke dalam plasenta

2.3.1.5 Metabolisme (perbandingan antar-spesies)

Data berikut harus diringkas pada bagian ini:

 Struktur kimia dan jumlah metabolit dalam sampel biologis  Kemungkinan jalur metabolisme

 Metabolisme presistemik (efek lintas awal saluran cerna/hati)  Metabolisme in vitro termasuk studi P450

 Induksi dan inhibisi enzim

2.3.1.6 Ekskresi

Data berikut harus diringkas pada bagian ini:  Rute dan jumlah ekskresi

 Eksresi dalam air susu

2.3.1.7 Farmakokinetik Interaksi Obat

Apabila studi telah dilakukan, maka studi farmakokinetik interaksi obat non klinik (in vitro dan/atau in vivo) harus diringkas dengan singkat dalam bagian ini.

2.3.1.8 Studi Farmakokinetik lain

Apabila studi telah dilakukan pada model penyakit non klinik (misalnya hewan dengan gangguan ginjal), maka harus diringkas pada bagian ini.

2.3.1.9 Pembahasan dan Kesimpulan

Bagian ini adalah untuk membahas evaluasi farmakokinetik dan

mempertimbangkan kemaknaan hasilnya.

2.3.1.10. Tabel dan Grafik

Narasi tabel dan grafik dapat dimasukkan pada butir-butir yang sesuai diseluruh ringkasan narasi. Sebagai alternatif, tabel dan grafik dimasukkan pada akhir ringkasan.

2.3.2 Ringkasan Matriks Studi Farmakokinetik dalam Format Matriks (lihat Daftar

Matriks Studi) 2.4. Toksikologi

2.4.1 Ringkasan

Urutan Ringkasan Toksikologi harus sebagai berikut:  Ringkasan singkat

 Toksisitas dosis-tunggal  Toksisitas dosis-berulang  Genotoksisitas

 Karsinogenisitas

 Toksisitas reproduksi dan pengembangan  Studi pada hewan muda

 Toleransi lokal

 Studi toksisitas lainnya  Pembahasan dan Kesimpulan

 Tabel dan Grafik (dapat dicantumkan di sini atau di dalam narasi)

2.4.1.1. Ringkasan Singkat

Temuan-temuan penting dari studi toksikologi harus diringkas secara singkat dalam beberapa halaman (umumnya tidak lebih dari enam halaman). Pada bagian ini, banyaknya evaluasi toksikologi dapat ditunjukkan dengan

menggunakan tabel berisi daftar studi-studi toksikologi yang utama (hasilnya tidak harus disajikan seperti dalam tabel ini), misalnya:

Program Toksikologi Tipe dan lama studi Cara pemberia n Spesies Senyawa yang diberikan* Toksisitas dosis-tunggal po dan iv Tikus dan mencit Senyawa obat induk Toksisitas dosis tunggal po dan iv Tikus dan mencit Metabolit X Toksisitas dosis-berulang 1 bulan po Tikus dan anjing Senyawa obat induk

6 bulan po Tikus Senyawa

obat induk

9 bulan po Anjing Senyawa

obat induk dll

* Kolom ini harus dicantumkan hanya jika metabolitnya yang diteliti.

Ruang lingkup evaluasi toksikologi harus digambarkan dalam hubungannya dengan kegunaan klinis yang diajukan. Komentar terhadap status GLP dari studi harus dicantumkan.

2.4.1.2. Toksisitas Dosis-Tunggal

Data dosis-tunggal sebaiknya diringkas dengan sangat singkat, berdasarkan spesies dan cara pemberian. Dalam beberapa kasus, penyajian data dalam bentuk tabel akan membantu.

2.4.1.3. Toksisitas Dosis-Berulang (termasuk evaluasi toksikokinetik pendukung)

Studi harus diringkas berdasarkan spesies, cara pemberian, dan lama pemberian, dengan memberikan rincian singkat tentang metodologi dan penekanan terhadap temuan-temuan penting (misalnya sifat dan keparahan toksisitas organ target, hubungan antara dosis (paparan) dan / atau respon, dan NOAEL). Studi-studi selain studi pivotal, dapat diringkas dengan tidak terlalu detail (studi pivotal merupakan studi GLP definitif yang sesuai dengan pedoman ICH M3).

2.4.1.4. Genotoksisitas

Studi harus diringkas dengan singkat dengan urutan sebagai berikut:  Sistem sel non-mamalia in vitro

 Sistem sel mamalia in vitro

 Sistem mamalia in vivo (termasuk evaluasi toksikokinetik penunjang)

 Sistem lainnya

2.4.1.5. Karsinogenisitas (termasuk evaluasi toksikokinetik penunjang)

Harus dijelaskan mengapa studi dipilih dan apa dasar pemilihan dosis yang tinggi. Setiap studi harus diringkas dengan urutan sebagai berikut:

 Studi jangka panjang (berdasarkan spesies), termasuk studi penentuan rentang dosis yang tidak sesuai apabila dimasukkan pada bagian toksisitas atau farmakokinetik dosis berulang.

 Studi jangka pendek atau menengah (termasuk studi penentuan rentang dosis yang tidak sesuai apabila dimasukkan dalam bagian toksisitas atau farmakokinetik dosis berulang)

 Studi-studi lainnya

2.4.1.6. Toksisitas Reproduksi dan Pengembangan (termasuk dosis penentuan

rentang dosis dan evaluasi toksikokinetik pendukung)

Studi harus diringkas dengan urutan sebagai berikut, dengan memberikan penjelasan singkat perihal metodologi dan penekanan terhadap temuan-temuan penting:

2.4.1.6.1 Fertilitas dan Perkembangan Embrionik Awal

2.4.1.6.2 Perkembangan Embrio-Janin

2.4.1.6.3 Perkembangan Pranatal dan Pascalahir

2.4.1.6.4 Studi dimana keturunan (hewan muda) diberi obat dan/atau

dievaluasi lebih lanjut jika studi tersebut telah dilakukan

Apabila digunakan desain studi yang dimodifikasi maka subjudul juga harus dimodifikasi.

2.4.1.7. Toleransi Lokal

Apabila studi toleransi lokal telah dilakukan, maka harus diringkas

berdasarkan spesies, cara pemberian, dan lama pemberian, dengan

memberikan penjelasan singkat mengenai metodologi dan penekanan terhadap temuan-temuan penting.

2.4.1.8. Studi Toksisitas Lainnya (Jika ada)

Apabila studi toksisitas lain telah dilakukan, maka harus diringkas. Apabila sesuai, rasionalisasi dilakukannya studi harus diberikan.

 Antigenisitas

 Imunotoksisitas

 Studi mekanistik (jika tidak dicantumkan di bagian lain)

 Ketergantungan

 Studi terhadap metabolit  Studi terhadap pengotor  Studi lainnya

2.4.1.9. Pembahasan dan Kesimpulan

Bagian ini adalah untuk membahas penilaian toksikologik dan kemaknaan hasilnya. Disarankan penggunaan tabel atau gambar untuk meringkas informasi ini.

2.4.1.10. Tabel dan Gambar

Narasi tabel dan gambar dapat dimasukkan pada butir-butir yang sesuai diseluruh ringkasan narasi. Sebagai alternatif, tabel dan gambar dapat dimasukkan pada akhir ringkasan.

2.4.2. Ringkasan Matriks Studi Toksikologi (lihat Daftar Matriks Studi)