Komplek antigen:antibodi
Lektin berikatan dengan permukaan patogen Permukaan patogen Aktivasi komplemen Perekrutan sel-sel inflamator Opsonisasi patogen Pembunuhan patogen
/ . Ada tiga jalur aktivasi
komplemen. Pertama adalah jalur klasik, yang dipicu oleh antibodi atau oleh ikatan langsung komplemen componen C1q pada permukaan patogen. Kedua jalur MB$lektin yang dipicu oleh lektin yang mengikat mannan. Ketiga jalur alternatif, yang dipicu secara langsung pada permukaan patogen. Semua jalur di atas menghasilkan aktivitas enzim, yang pada gilirannya memunculkan molekul efektor komplemen. Konsekuensi dari ketiga aktivitas jalur komplemen itu adalah terjadinya opsonisasi patogen, perekrutan sel inflamator, dan pembunuhan patogen secara langsung.
" $
Pada awal infeksi, serangkaian reaksi komplemen dapat diaktivasi pada permukaan patogen dengan salah satu cara sebagaimana dijelaskan di atas. Cara yang paling umum yang disebut
, (jalur klasik) adalah terjadinya ikatan C1q pada
permukaan patogen. C1q merupakan protein pertama yang teraktivasi pada sistem komplemen. C1q dapat pula diaktifkan pada mekanisme imunitas adaptif dengan mekanisme ikatan C1q dengan antibodi:antigen komplek. Sistem komplemen dapat dikatakan kunci
penghubung antara imunitas dan imunitas adaptif. Mannan$
binding lectin pathway ( , - dimulai ketika lectin
(lektin) yang merupakan protein serum berikatan dengan karbohidrat yang mengandung mannosa pada bakteri maupun virus. Alternatif
pathway ( ) dapat dimulai apabila komponen komplemen
yang teraktivasi dengan tiba$tiba berikatan dengan patogen. Masing$ masing jalur mengikuti serangkaian reaksi untuk membentuk protease yang disebut C3 konvertase. Reaksi terbentuknya C3 konvertase ini
merupakan awal aktivasi komplemen, dan terdiri dari serangkaian reaksi enzimatis yang mana zimogen yang merupakan komplemen non$aktif segera dipecah menjadi dua fragmen. Bagian yang lebih
besar dari hasil pemecahan zimogen itu merupakan yang
aktif. Protease yang aktif ditahan pada permukaan patogen. Kondisi ini memberikan pengaruh terhadap komplemen zimogen berikutnya yang juga dipecahkan dan diaktivasi pada permukaan patogen tersebut. Sebaliknya fragmen kecil berupa peptida dari pemecahan zimogen ini akan dibebaskan dan dapat berperan sebagai mediator terlarut. C3 konvertase yang dibentuk pada awal aktivasi komplemen berikatan secara kovalen pada permukaan patogen. Pada tempat ini C3 konvertase memotong komponen komplemen C3 menjadi C3b yang merupakan molekul efektor utama pada sistem komplemen, dan C3a yang merupakan peptida mediator inflamasi. Molekul C3b berperan sebagai opsonin yang berikatan kovalen pada patogen sehingga patogen menjadi target sel fagosit yang mempunyai reseptor C3b. Molekul C3b juga berikatan dengan C3 konvertase untuk membentuk C5 konvertase yang menghasilkan peptida kecil yang paling penting sebagai mediator inflamasi yaitu C5a, dan juga fragmen aktif yang besar , C5b yang menginisiasi berakhirnya aktivasi komplemen. Aktivasi komplemen ini pada akhirnya membentuk serangkaian proses reaksi polimerisasi yang mana komponen
komplemen terakhir bergabung membentuk ,
yang membentuk pore (pori$pori) pada membran sel patogen yang dapat menyebabkan kematian patogen tersebut. Semua komponen
komplemen pada , (jalur klasik) dan
diberi tanda huruf besar “C” diikuti dengan nomor. Komplemen diberi nama sesuai dengan urutan ditemukannya, misal C1, C2, dan C3 menggambarkan urutan ditemukannya. Urutan penemuan ini tidak sesuai dengan serangkaian reaksi yang terjadi pada komplemen. Urutan reaksi komplemen adalah: C1$C4$C2$C3$C4$C5$ C6$C7$C8$C9. Hasil dari reaksi pemecahan zimogen ditulis dengan huruf kecil. Fragmen besar ditulis dengan huruf ’b’ sedangkan fragmen kecil ditulis dengan huruf ’a’. Sebagai contoh C4 akan mengalami pemecahan menjadi C4b yang merupakan fragmen besar yang berikatan kovalen dengan permukaan antigen, dan C4a yang berupa fragmen kecil yang berperan sebagai molekul pro$inflamasi. Komponen pada alternatif pathway (jalur alternatif) tidak diberi
faktor B dan faktor D. Sama halnya dengan classical pathway/jalur klasik hasil pemecahan komponen tersebut ditandai dengan huruf kecil. Fragmen besar dari pemecahan komponen B adalah Bb dan fragmen kecilnya adalah Ba. Pada jalur mannosa$binding lectin pathway, enzim yang pertama kali diaktivasi adalah
MASP$1 dan MASP$2, selanjutnya urutan reaksinya sama dengan jalur klasik. Komponen komplemen yang teraktivasi sering ditandai dengan garis horisontal di atasnya misal C2b, namun pada buku ini kita tidak menggunakannya. Untuk diketahui bahwa pada sebagian buku dan bahkan publikasi ilmiah masih menggunakan C2a untuk menyatakan fragmen besar dari C2. Pada buku ini kita tetap menggunakan C2b untuk menyatakan fragmen aktif besar dari C2. Pengaktifan C3 konvertase sangat penting peranannya pada aktivasi komplemen, sampai terbentuk molekul efektor, yang menginisiasi tahapan akhir reaksi komplemen. Pada jalur klasik dan jalur MB$lektin, C3 konvertase dibentuk dari penyatuan molekul C2b dengan C4b pada membran patogen. Pada jalur alternatif C3 konvertase dibentuk dari penyatuan molekul C3b dengan Bb pada membran patogen. Jalur alternatif dapat berperan sebagai perluasan bagi ketiga jalur yang ada karena jalur alternatif dimulai dengan pengikatan molekul C3b. Kerja sistem imun yang mempunyai potensi terjadinya inflamasi dan juga destruksi seperti halnya komplemen, mempunyai potensi membahayakan tubuh host, sehingga perlu regulasi yang sangat ketat dan teliti. Salah satu prinsip yang harus ada pada sitem komplemen ini adalah adanya inaktivasi dengan cepat apabila komponen komplemen ini tidak berikatan dengan permukaan patogen. Ada beberapa titik regulasi yang dilakukan oleh protein regulator pada setiap jalur aktivasi komplemen. Protein regulator bekerja pada komponen komplemen yang mengalami aktivasi pada permukaan sel host, sehingga sel host terhindar dari efek destruktif komplemen.
Kejadian awal dari ketiga jalur aktivasi komplemen melibatkan serangkaian reaksi pemecahan yang berakhir pada terjadinya pembentukan C3 konvertase yang merupakan enzim aktif. C3 konvertase memecahkan komponen komplemen C3 menjadi C3b dan C3a. Terbentuknya C3 konvertase merupakan titik dimana tiga jalur mulai memisah mengambil jalannya sendiri$sendiri dan setelah itu pula efektor komplemen utama mulai terbentuk. C3b berikatan secara kovalen dengan membran sel bakteri dan mengopsonisasi
bakteri, sehingga memudahkan sel fagosit menelan bakteri tersebut. C3a merupakan peptida yang memediasi terjadinya inflamasi lokal. C5a dan C5b dihasilkan melalui pemecahan C5 oleh C5 konvertase. C5 konvertase terbentuk dari ikatan C3b terhadap C3 konvertase. C5a juga merupakan peptida yang memediasi inflamasi. C5b memicu reaksi akhir dimana komponen terakhir komplemen bergabung pada yang dapat menimbulkan kerusakan membran patogen tertentu. C4a terbentuk dari pemecahan C4 selama reaksi awal dari lajur klasik, dan tidak merupakan kerja dari C3 konvertase. C4a juga peptida inflamator namun efeknya sangat lemah. C4b yang merupakan fragmen besar hasil pemecahan C4 merupakan molekul opsonin yang lemah. Meskipun komponen aktivasi pada jalur klasik pertama kali ditemukan sebagai jalur yang terpicu oleh adanya antibodi, sekarang telah diketahui bahwa molekul C1q dapat mengaktifkan jalur klasik dengan cara berikatan langsung dengan permukaan patogen, yang juga dengan serentak mengaktifkan jalur MB$lektin dengan cara berikatan dengan antibodi yang telah berikatan dengan permukaan patogen. Pada jalur MB$lektin, MASP mewakili serin protease yang berasosiasi dengan MB$lektin.
- . (/
Jalur klasik mempunyai peranan baik pada imunitas maupun imunitas adaptif. Komponen pertama jalur klasik ini, C1q,
menghubungkan imunitas adaptif humoral dengan sistem
komplemen dengan berikatan dengan antibodi yang telah mengadakan ikatan dengan antigen. Namun demikian, C1q, dapat secara langsung berikatan dengan antigen tertentu tanpa membutuhkan antibodi. Dalam keadaan ini aktivasi komplemen dapat terjadi walaupun tidak ada ikatan antara antigen:antibodi. C1q merupakan bagian dari komplek C1. Komplek C1 terdiri dari molekul tunggal C1q yang berikatan dengan C1r dan C1s. C1q merupakan protein yang mengikat gula, dan adanya ikatan itu sangat tergantung
dengan adanya kalsium ( ). Molekul
C1q merupakan lektin yang digolongkan dalam kollektin, famili protein. Golongan kollektin ini mengandung molekul yang menyerupai kollagen dan lektin domain, sehingga dinamakan kollektin. C1q mempunyai enam kepala globular, yang mana satu sama lain saling berikatan dan dikelilingi oleh molekul komplek
molekul C1q pada permukaan patogen dapat menyebabkan
perubahan konformasi pada molekul (C1r:C1s)2, yang dapat
menyebabkan reaksi autokatalitik enzimatis pada C1r. C1r yang telah mengalami aktivasi akan memutuskan ikatannya dengan C1s untuk membentuk serin protease yang aktif.
C1 merupakan protein pertama pada aktivasi komplemen jalur klasik. C1 merupakan molekul komplek dari C1q, C1r, dan C1s. C1q tersusun atas enam subunit yang identik dengan kepala globular dan ekor yang panjang menyerupai kollagen. Ekor bergabung mengikat pada dua molekul C1r dan C1s, membentuk molekul
komplek C1 yang terdiri dari C1q:C1r2:C1s2. Kepala dapat berikatan
dengan bagian konstan dari molekul imunoglobulin atau secara langsung pada permukaan patogen, yang menyebabkan perubahan konformasi pada C1r, yang kemudian memecahkan dan mengaktifkan Zimogen C1s. Sekali teraktivasi, enzim C1s akan mempengaruhi dua komponen berikutnya pada jalur klasik, yaitu memecahkan C4 dan kemudian C2 untuk membentuk dua fragmen besar C4b dan C2b, yang bersama$sama membentuk molekul C3 konvertase pada jalur klasik. Pada langkah pertama, C1s memecahkan C4 untuk membentuk C4b, yang berikatan secara kovalen dengan permukaan patogen. Ikatan kovalen C4b pada permukaan bakteri kemudian mengikat satu molekul C2, yang menyebabkan C2 mudah dipecahkan oleh C1s. C1s memecahkan C2 sehingga terbentuk fragmen besar C2b. Molekul C2b merupakan serin protease. Komplek antara C4d dan serin protease C2b menempati permukaan patogen sebagai C3 konvertase pada jalur klasik. Peranan C3 konvertase yang paling penting adalah untuk memecahkan sejumlah besar molekul C3 sehingga terbentuk fragmen besar C3b yang berfungsi untuk melingkupi permukaan patogen. Pada waktu yang bersamaan hasil pemecahan C3 yang berupa fragmen kecil C3a memulai respon inflamasi lokal. Aktivasi komplemen jalur klasik membentuk C3 konvertase yang mendeposit sejumlah besar molekul C3b pada permukaan patogen. Pemecahan C4 oleh C1s mengekpos grup reaktif pada molekul C4b yang memungkinkan molekul itu berikatan dengan permukaan patogen. Molekul C4b kemudian mengikat C2, yang membuat molekul itu lebih mudah dipecahkan oleh C1s. Fragmen besar C2b merupakan protease aktif dari komponen C3 konvertase, yang memecahkan banyak molekul C3 sehingga terbentuk C3b dan C3a. C3b berikatan dengan permukaan patogen sedangkan C3a merupakan molekul yang memediasi inflamasi.
- + 0 -
Jalur MB$lektin menggunakan protein yang sangat mirip dengan Cq1 untuk memicu serangkaian reaksi komplemen. Protein tersebut dikenal sebagai mannan$binding lectin (MBL) pathway, yang merupakan kollektin, menyerupai Cq1. Mannan$binding lectin mengikat residu manosa dan gula tertentu yang lain, yang akhirnya membentuk susunan yang memudahkan terjadinya ikatan dengan patogen. Pada sel vertebrata untuk melindungi dari serangan komplem sel$selnya tertutup oleh gula lain terutama asam sialik. MBL dapat menginisiasi aktivasi komplemen dengan cara berikatan dengan permukaan patogen. Pada plasma individu yang normal konsentrasi MBL sangat rendah. Produksi MBL pada liver akan meningkat selama
reaksi fase akut pada imunitas . MB$lektin membentuk komplek
dengan protease serin yang sama dengan komplemen C1 komplek. MBL membentuk klaster dua sampai enam kepala yang mengikat
karbohidrat di sekeliling pusat . Struktur ini dapat
dilihat dengan mikroskop elektron. Struktur itu nampak seperti bunga tulip. Dua protease serin, berasosiasi dengan komplek tersebut. Masing$masing adalah MBL$associated serin protease (MASP)$1 dan 2. Sewaktu terjadi ikatan MBL pada permukaan bakteri, protease serin teraktivasi dan kemudian mengaktifkan sistem komplemen dengan cara memecahkan dan mengaktifkan C4 dan C2. Mannan$binding lectin, seperti C1q, berupa molekul dengan enam kepala yang membentuk komplek dengan dua zimogen protease. Pada mannan$ binding lectin komplek (MBL complex) zimogen protease itu adalah MASP$1 dan MASP$2. MASP$1 dan MASP$2 homolog dengan C1r dan C1s, dan keempat enzim tersebut kemungkinan berasal dari evolusi gen yang sama. Ketika komplek MBL berikatan dengan permukaan patogen, MASP$1 dan MASP$2 teraktivasi untuk memecahkan C4 dan C2, sehingga pada jalur MB$lektin menginisiasi aktivasi komplemen dengan cara yang sama dengan jalur klasik, yaitu membentuk C3 konvertase dari ikatan C2b dan C4b. Seseorang yang mempunyai defisiensi pada mannan$binding lectin akan mengalami infeksi yang relatif tinggi selama anak$anak, hal ini menunjukkan pentingnya jalur MB$lektin sebagai alat pertahanan tubuh.
Kerentanan terhadap infeksi akibat defisiensi MBL ini
menggambarkan pentingnya imunitas pada anak$anak sebelum
. #
Telah dijelaskan bahwa pada jalur klasik dan jalur MB$lektin pada aktivasi komplemen dimulai dengan ikatan protein pada permukaan patogen. Selama proses pengaktifan serangkaian enzim itu, lokalisasi tempat pengaktifan pada tempat yang sama sangat penting. Aktivasi C3 harus tepat pada permukaan patogen, dan tidak pada plasma ataupun pada permukaan sel host. Mekanisme ini dapat terjadi karena adanya ikatan kovalen C4b pada permukaan patogen. Pemecahan C4 akan mengekspos ikatan thioester reaktif yang ada
pada molekul C4b. Pada imunitas , pemecahan C4 dikatalisa
oleh ikatan C1 atau MBL pada permukaan patogen, dan C4b dapat mengikat protein atau karbohidrat yang paling dekat pada permukaan patogen. Apabila C4b tidak membentuk ikatan ini dengan cepat, ikatan thioester akan dipatahkan oleh reaksi hidrolisis air. Reaksi hidrolisis ini menyebabkan molekul C4b menjadi tidak aktif dan bersifat ireversibel. Mekanisme ini penting untuk menghindari penyebaran molekul C4d dari sisi pengaktifan pada permukaan patogen. C2 dapat dipecahkan dengan mudah oleh C1s hanya jika molekul itu diikat oleh molekul C4b, dan fragmen besar C2b serin protease juga dijaga untuk tetap berada pada permukaan patogen. C2b serin protease yang tetap berasosiasi dengan C4b akan membentuk C3 konvertase. Aktivasi molekul C3 juga terjadi pada permukaan patogen, dan selanjutnya hasil aktivasi yang berupa C3b segera di$non$aktifkan kecuali jika C3b segera mengadakan ikatan kovalen dengan permukaan patogen sebagaimana yang dilakukan molekul C4b. Dengan demikian opsonisasi hanya terjadi pada tempat dimana komplemen diaktifkan.
0 (1 & - ,
Jalur ketiga pengaktifan komplemen disebut jalur alternatif, sebab jalur ini diketahui sebagai jalur ”alternatif” setelah jalur klasik ditemukan. Jalur alternatif dapat berlangsung pada berbagai macam permukaan mikrobia tanpa adanya antibodi, dan menjadi penyebab terbentuknya C3 konvertase yang berbeda$beda yang ditandai dengan C3b dan Bb. Berbeda dengan jalur klasik dan jalur MB$lektin, jalur alternatif tidak tergantung pada protein yang berikatan dengan patogen (patogen$binding protein) untuk menginisiasi pengaktifan
reaksi komplemen. Jalur alternatif menginisiasi pengaktifan sistem komplemen dengan cara menghidrolisis molekul C3 secara spontan. Pada jalur alternatif juga terdapat mekanisme yang menjaga agar jalur aktivasi terjadi pada permukaan patogen. Pemecahan C4 akan mengekspos ikatan thioester yang aktif yang menyebabkan fragmen besar C4b berikatan secara kovalen dengan molekul permukaan bakteri. Molekul C4 terdiri dari rantai α, β, dan γ dengan thioester yang menutupi rantai α. Rantai α akan terekspos ketika terjadi pemutusan rantai tersebut oleh C1s untuk membentuk C4b. Ikatan thioester secara cepat mengalami hidrolisis (dipecahkan oleh molekul air), dan menonaktifkan C4b kecuali thioester tersebut bereaksi dengan hidroksil atau gugus amino untuk membentuk ikatan kovalen dengan molekul pada permukaan patogen. Protein C3 homolog mempunyai ikatan thioester reaktif identik yang juga terekspos pada fragmen C3b ketika molekul C3 dipecahkan oleh C2b. Ikatan kovalen antara C3b dan C4b memungkinkan molekul$molekul itu berfungsi sebagai opsonin dan penting untuk menjaga agar komplemen tetap aktif pada permukaan patogen. C3 terdapat dalam jumlah yang besar pada plasma, dan C3b diproduksi dengan cepat dengan cara pemecahan spontan yang dikenal dengan istilah ’tickover’. Pembentukan C3b dimulai dengan cara hidrolisis spontan pada ikatan
thioester molekul C3 untuk membentuk C3(H2O) yang mempunyai
perubahan konformasi. C3(H2O) mempunyai kemampuan mengikat
protein plasma, faktor B. Ikatan faktor B dengan C3(H2O)
menyebabkan protease plasma, faktor D, memecahkan faktor B
menjadi Ba dan Bb. Molekul Bb berasosiasi dengan C3(H2O)
membentuk komplek C3(H2O)Bb. C3(H2O)Bb merupakan fluid$fase
(fase cair) C3 konvertase. Meskipun C3(H2O)Bb terbentuk dalam
jumlah yang sedikit namun dapat memecahkan sejumlah besar molekul C3 menjadi C3a dan C3b. Sebagian besar molekul C3b di$ non$aktifkan dengan reaksi hidrolisis, namun sebagian berikatan secara kovalen pada permukaan patogen maupun sel host melalui grup thioester yang reaktif. C3b yang mengadakan ikatan dengan patogen dapat mengikat faktor B. Ikatan C3b:faktor B akan merekrut faktor D dan menyebabkan pecahnya faktor B menjadi fragmen kecil Ba dan fragmen besar aktif, Bb. Mekanisme di atas menghasilkan C3 konvertase, C3b, Bb.
Ketika C3b berikatan dengan permukaan sel host, protein regulator yang ada pada plasma dan pada membran sel host bergabung untuk mencegah aktivasi komplemen. Protein regulator berinteraksi dengan C3b untuk mencegah terbentuknya konvertase atau memacu terjadinya disosiasi pada molekul C3b. Reseptor
komplemen 1 (CR1) dan (DAF) berkompetisi
dengan faktor B untuk berikatan dengan C3b pada permukaan sel dan dapat menggeser Bb dari konvertase yang telah terbentuk. Terbentuknya konvertase juga dapat dicegah dengan memecahkan molekul C3b menjadi derivat non$aktif iC3b. Pembentukan iC3b dari C3b dilakukan oleh protease plasma, faktor I. Faktor I melakukan kerjanya dengan mengadakan konjugasi dengan CR1, MCP (
), dan faktor H. Faktor H merupakan protein regulator pada plasma yang mengikat C3b. Sebagaimana CR1, faktor H mempunyai kemampuan kompetisi dengan faktor B dan menggeser Bb dari posisi konvertase. Di samping itu faktor H dapat berperan sebagai kofaktor untuk faktor I. Faktor H lebih mudah untuk berikatan dengan C3b yang terikat pada sel vertebrata karena faktor H mempunyai afinitas ikatan pada residu asam sialik yang ada pada permukaan sel vertebrata bukan pada patogen. Sebaliknya pada permukaan patogen tidak mempunyai protein regulator untuk komplemen maupun residu asam sialik, sehingga C3b konvertase, Bb dapat terbentuk dan diam pada permukaan patogen. Proses ini diatur oleh faktor P yakni properdin yang berikatan dengan berbagai macam permukaan mikrobia dan menstabilkan konvertase pada tempat tersebut. Individu dengan defisiensi faktor P akan rentan terhadap
infeksi & . Sekali terbentuk C3b konvertase, Bb, akan
memecahkan molekul C3 menjadi C3b yang dapat berikatan dengan patogen maupun menginisiasi lagi jalur aktivasi komplemen dengan membentuk C3b konvertase, Bb yang baru. Jadi jalur alternatif dapat diaktifkan dengan mekanisme aktivasi yang telah berlangsung pada permukaan patogen, namun tidak pada permukaan sel host. Komplemen yang teraktivasi melalui jalur alternatif menyerang patogen sementara itu menghindari sel host yang dilindungi oleh protein regulator. Komponen komplemen C3 terpecah secara
spontan membentuk C3(H2O) yang mempunyai kemampuan
berikatan dengan faktor B. Faktor B yang telah berikatan akan dipecahkan oleh faktor D. C3 konvertase terlarut memecahkan C3
menjadi C3a dan C3b, yang dapat melekat pada permukaan sel host maupun patogen. C3b yang berikatan secara kovalen dengan dengan faktor B menyebabkan faktor B dipecahkan oleh faktor D menjadi Bb. Molekul Bb tetap berikatan dengan C3b membentuk C3 konvertase, dan Ba dibebaskan. Apabila C3b, Bb terbentuk pada permukaan sel host, molekul itu segera dinonaktifkan oleh protein komplemen regulator yang diekspresikan oleh sel host. Di antara komplemen regulator itu adalah reseptor komplemen 1 (CR1),
(DAF), dan (MCP).
Permukaan sel host juga mempunyai daya ikat dengan faktor H dari plasma. CR1, DAF, dan faktor H menggeser Bb dari C3b, dan CR1, MCP, dan faktor H mengkatalisis pemecahan C3b yang telah terikat pada permukaan sel oleh protease faktor I sehingga menjadi C3b inaktif (iC3b). Permukaan bakteri tidak mengekspresikan protein komplemen regulator dan mempunyai kecenderungan mengikat faktor P (properdin), yang menstabilkan aktivitas molekul konvertase C3b,Bb. Konvertase ini mempunyai kesamaan dengan molekul C4b,2b yang terdapat pada jalur klasik.
C3 konvertase dihasilkan dari aktivasi jalur klasik dan MB$ lektin (C4b,2b) dan berbeda dari jalur alternatif (C3b,Bb). Sistem komplemen ini mempunyai hubungan evolusi antar protein komplemen. Komplemen zimogen, faktor B dan C2 merupakan protein yang mempunyai hubungan dekat yang disandi oleh gen homolog yang letaknya berdekatan. Gen tersebut berdekatan dengan gen penyandi MHC pada kromosom 6 pada manusia. Komplemen urutan berikutnya C3 dan C4 keduanya mempunyai ikatan thioester dan memungkinkan terjadinya ikatan kovalen antara C3 konvertase terhadap permukaan patogen. Ada satu komponen pada jalur alternatif yang menunjukkan tidak ada hubungan dengan jalur klasik dan jalur MB$lektin, yaitu yang menginisiasi serin protease, faktor D. Faktor D merupakan satu$satunya protease aktif pada sistem komplemen yang bersirkulasi sebagai enzim aktif. Hal di atas sangat penting peranannya untuk menginisiasi jalur alternatif melalui pemecahan spontan C3, dan untuk melindungi host, sebab faktor D tidak memiliki substrat lain kecuali faktor B ketika mengikat C3b. Dengan demikian faktor D hanya menemukan substratnya pada sitoplasma pada level yang rendah, dan pada permukaan patogen
Perbandingan antara jalur aktivasi yang berbeda$beda menggambarkan prinsip umum bahwa mekanisme efektor pada sistem imun yang dapat diaktivasi secara non$spesifik pada akhirnya berkembang menjadi bagian dari sistem pertahanan adaptif. Aktivasi komplemen jalur alternatif dapat mengamplifikasi jalur klasik dan jalur MB$lektin dengan cara pembentukan C3 konvertase jalur alternatif dan mendeposit molekul C3b pada patogen. C3b yang dideposit oleh jalur klasik atau MB$lektin dapat mengikat faktor B, dan membuat faktor B lebih mudah dipecah oleh faktor D. Komplek C3b:Bb merupakan C3 konvertase dari jalur alternatif dari suatu aktivasi dan kerja komplemen, seperti halnya C2b:2b, mengakibatkan terjadinya deposit molekul C3b pada permukaan patogen. Pada aktivasi komplemen terdapat hubungan yang dekat antara faktor$ faktor yang terlibat pada jalur alternatif, MB$lektin, dan klasik. Kebanyakan faktor$faktor tersebut merupakan molekul identik atau produk suatu gen yang telah melakukan duplikasi dan kemudian terjadi diversitas pada sequence. C4 dan C3 merupakan protein homolog dan mempunyai ikatan thioester yang tidak stabil yang dengan itu fragmen besarnya yang berupa C4b dan C3b, berikatan kovalen pada membran. Gen yang menyandi protein C2 dan B berdekatan pada region MHC kelas III dan muncul dengan adanya duplikasi gen. Faktor H, CR1, dan protein regulator C4bp mempunyai sequen yang sama yang umumnya dimiliki protein yang mempunyai sifat regulator terhadap komplemen. Divergensi yang paling besar di antara jalur komplemen pada inisiasinya: pada jalur klasik, komplek C1 berikatan baik dengan patogen atau antibodi dan pada tahap akhir pengkonversian ikatan antibodi menjadi aktivitas enzim pada permukaan tertentu; pada jalur MB$lektin, mannan$ binding lectin (MBL) berasosiasi dengan serin protease, yang mengaktifkan serin protease yang berasosiasi dengan MBL (MASP)