TINJAUAN PUSTAKA
D- limonene merupakan essensial oil dari beberapa tanaman genera, Citrus sp
2.6 Kinetika Pelepasan Obat
Beberapa teori dan model kinetik telah digunakan untuk menggambarkan karakteristik penetrasi obat untuk sediaan dengan pelepasan segera (immediate released) dan sediaan pelepasan dimodifikasi (modified released) dengan menggunakan data disolusi dan nilai interpretasi kuantitatif yang dihasilkan dari uji disolusi dan dengan persamaan matematika akan menerjemahkan kurva disolusi dalam fungsi beberapa parameter yang berkaitan dengan bentuk sediaan farmasi.
Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya dimodifikasi dapat diperoleh dengan persamaan:
a. kinetika pelepasan orde nol
Kinetika orde nol menggambarkan sistem dimana kecepatan penetrasi obat konstan selama periode waktu tanpa dipengaruhi oleh konsentrasi obat.
Aplikasinya, hubungan (persentase obat terpenetrasi versus waktu) ini dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa jenis sediaan farmasi yang sistem penetrasi obatnya dimodifikasi seperti sistem transdermal, matriks tablet dengan karakteristik obat yang kelarutannya rendah, sistem osmotik (Dash et al., 2010).
b. kinetika pelepasan orde satu
Pada kinetika pelepasan obat dengan orde satu, kecepatan penetrasi obat bergantung pada konsentrasi obat. Aplikasinya, hubungan ini (log persentase obat terpenetrasi versus waktu) dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dalam bentuk sediaan farmasi yang mengandung obat yang larut air dalam pori matriks (Dash et al., 2010).
c. model Higuchi
Higuchi memperkenalkan model ini pada tahun 1961 untuk menggambarkan penetrasi obat dalam sistem matriks. Menurut model Higuchi, penetrasi obat dari suatu matriks yang tidak larut berbanding lurus dengan akar waktu dan berdasarkan difusi Fickian diartikan bahwa penetrasi zat aktif dipengaruhi oleh waktu. Zat aktif semakin lama akan dilepaskan dengan kecepatan yang rendah, hal ini dikarenakan jarak difusi aktif semakin panjang. Aplikasinya, model ini dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari bentuk sediaan farmasi yang dimodifikasi seperti system transdermal dan matriks tablet dengan obat yang larut air (Dash et al., 2010).
2.7 Aspirin
Aspirin atau asam asetilsalisilat adalah obat anti-inflamasi non-steroid yang ampuh memiliki efek antiplatelet. Pertama kali diproduksi komersial pada tahun 1899. Aspirin dianggap sebagai salah satu yang paling obat penting abad ini, namun penggunaannya sudah dimulai sejak zaman Mesir kuno, sebagai penghilang rasa sakit. Pada tahun 1838, asam salisilat merupakan hasil isolasi dari salisin glikosida dan diidentifikasi sebagai bahan aktif dari kulit pohon willow. Asam asetilsalisilat
pertama kali disintesis pada tahun 1853 oleh Von Gerhardt, dengan mencampurkan asam salisilat dengan asam asetat. (Pawar et al., 1998)
Aspirin telah dievaluasi secara teliti penggunaannya sebagai obat antiplatelet.
Dalam sebuah penelitian meta-analisis dengan lebih dari 100 percobaan secara random pada pasien dengan risiko tinggi, aspirin telah terbukti dapat mencegah kematian akibat penyakit vaskuler hingga 15% dan mencegah kejadian vaskuler yang tidak fatal hingga mencapai 30 % (Patrono et al., 2004).
2.7.1 Mekanisme Kerja Aspirin
Mekanisme antiagregrasi trombolit aspirin adalah dengan secara penghambatan ireversibel aktivitas arakidonat siklooksigenase di trombosit, sehingga mengurangi level pembentukan tromboksan A2 (TXA2) sehingga mencegah agregasi dan mengurangi pembentukan trombus intra-arteri. Efek dari aspirin juga berfungsi mengatur keseimbangan antara TXA2, yang dilepaskan dari trombosit dan prostasiklin, yang dibentuk oleh dinding pembuluh darah (Pawar et al., 1998) Aspirin menghambat sintesis platelet melalui asetilasi enzim COX dalam platelet secara ireversibel. Karena platelet tidak mempunyai nukleus, maka selama hidupnya platelet tidak mampu membentuk enzim COX ini. Akibatnya sintesis TXA2 yang berperan besar dalam agregasi trombosit terhambat. Penggunaan aspirin dosis rendah regular (kurang dari 80 mg/hari) mampu menghambat lebih dari 95% sintesis TXA2 sehingga penggunaan rutin tidak memerlukan monitoring (Harrison et al., 2007). Molekul prostaglandin I 2 (PGI2) yang bersifat sebagai anti agregasi trombosit diproduksi oleh endothelium pembuluh darah sistemik. Sel‐sel endotel ini mempunyai nukleus sehingga mampu mensintesis ulang enzim COX.
Hal inilah yang dapat menjelaskan mengapa aspirin dosis rendah dalam jangka
panjang mampu mencegah serangan infark miokard melalui penghambatan terhadap TXA2 namun tidak terlalu berpengaruh terhadap PGI2 (Awtry and Loscalzo, 2000). Selain melalui penghambatan terhadap COX, aspirin juga mampu mengasetilasi enzim Nitric Oxide Synthase‐3 (NOS‐3) yang akan meningkatkan produksi Nitric Oxide (NO). Nitric Oxide diketahui bersifat sebagai inhibitor aktivasi platelet. (O’Kane et al., 2009).
2.7.2 Farmakokinetik Aspirin
Aspirin diabsorpsi dengan cepat dan praktis lengkap terutama di bagian pertama duodenum. Namun, karena bersifat asam sebagian zat diserap pula di lambung.
Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama dalam hati (Chyka et al., 2007). Mula kerja dari aspirin biasa dimulai dari 20 menit sampai 2 jam.Waktu paruh dari asam asetil salisilat berlangsung 15-20 rnenit sedangkan pada asam salisilat 2-20 jam tergantung besar dosis yang diberikan.
Bioavailabilitas aspirin tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya. Proses metabolisrne aspirin di dalam tubuh sebagian dihidrolisa rnenjadi asam salisilat selarna absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal, jantung dan paru-paru. Proses ekskresi dari aspirin dalam tubuh diatur di ginjal melalui dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konjugasi metabolitnya (Awtry and Loscalzo, 2000).
2.7.3 Farmakodinamik Aspirin
Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya serta pemberian bersama antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan
dan absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein plasma (Awtry and Loscalzo, 2000).
2.7.4 Efek Samping Aspirin
Pada dosis biasa, efek simpang aspirin yang utama adalah gangguan lambung (intoleransi) dan ulkus lambung serta duodenum. Hepatotoksisitas, asma, ruam, dan toksisitas ginjal lebih jarang terjadi. Pada dosis yang lebih tinggi, pasien dapat mengalami salisilisme seperti muntah, tinnitus, pendengaran berkurang, dan vertigo, yang dapat dipulihkan dengan menurunkan dosis. Dosis salisilat yang besar tetap menyebabkan hiperpnea melalui efek langsung pada medula oblongata. Pada kadar salisilat yang toksik, alkalosis respiratorik diikuti oleh asidosis metabolik (akumulasi salisilat), depresi pernapasan, dan bahkan dapat terjadi kardiotoksisitas dan intoleransi glukosa. Penggunaan aspirin dikontraindikasikan pada pasien hemophilia. Overdosis salisilat merupakan suatu bahaya medis dan membutuhkan tindakan rawat inap (Katzung, 2004).