Pemberian Kolkisin
B. Pengujian Variabel Utama
4. Langkah Keempat, pembuktian hipotesis dapat juga dilakukan dengan menggunakan pengujian atas variabel penurunan kadar HsCRP (delta-HsCRP) dan penurunan MPV
Value CI 95% HsCRP 2,31±2,01 (0,12-2,13 7,29) 4,21±3,93 (0,65-3,53 10,94) 2,475 0,998 0,019 0,404– 4,315 MPV 7,14±1,01 (5,80-6,85 8,90) 7,98±1,08 (5,70-7,85 9,80) 0,837 0,371 0,031 0,079– 1,595
4. Langkah Keempat, pembuktian hipotesis dapat juga dilakukan dengan menggunakan pengujian atas variabel penurunan kadar HsCRP (delta-HsCRP) dan penurunan MPV (delta-MPV). Variabel penurunan HsCRP (delta-HsCRP) merupakan jumlah penurunan kadar HsCRP sebelum perlakuan dengan kadar HsCRP setelah perlakuan, variabel penurunan MPV (delta-MPV) merupakan jumlah penurunan MPV sebelum perlakuan dengan MPV setelah perlakuan.
Tabel 7. Perbandingan Delta-HsCRP dan Delta-MPV pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan
Variabel Perlakuan Kontrol Uji Beda 2 Mean Mean ± SD Median (Min-Max) Mean ± SD Median (Min-Max) Mean/ Median Difference Std Error p Value CI 95% Delta HsCRP -3,82 ± 2,20 3,58(10,53 -1,40) -0,57 ± 3,12 -0,37(- 3,21-7,98) -2,110 26,533 <0,001 0,000-0,089 Delta MPV -2,01 ± 1,16 1,95(4,10 -0,30) -0,64 ± 0,83 -0,65(- 2,00-1,30) 1,362 0,356 0,001 0,635-2,069
HsCRP kelompok kontrol menunjukkan distribusi tidak normal. Delta-HsCRP kelompok perlakuan , delta-MPV kelompok kontrol, dan delta-MPV kelompok perlakuan menunjukkan distribusi normal. Sehingga uji beda 2 mean antara delta-HsCRP kelompok kontrol dan delta-HsCRP kelompok perlakuan menggunakan uji Mann Whitney.Sedangkan uji beda 2 mean antara delta-MPV kelompok kontrol dan delta-MPV kelompok perlakuan menggunakan uji t independen.
Hasil perhitungan beda 2 mean dengan uji Mann Whitney untuk sampel tidak berpasangan (independen) antara delta-HsCRP kelompok kontrol dan perlakuan menunjukkan bahwa delta-HsCRP berbeda secara bermakna pada derajat signifikansi 5 persen (p < 0,05). Demikian pula hasil perhitungan beda 2 mean dengan uji t independen antara variabel delta-MPV kelompok kontrol dan perlakuan menunjukkan delta-MPV itu berbeda secara bermakna pada derajat signifikansi 5 persen (p < 0,05). Sehingga hipotesis
pertama yang menyatakan bahwa “Pemberian Kolkisin0,5 mg selama 5 hari menurunkan kadar HsCRP pada pasien Infark Miokard Akut”, dapat dibuktikan kebenarannya. Demikian pula hipotesis kedua yang menyatakan bahwa “Pemberian Kolkisin 0,5 mg selama 5 hari menurunkan MPV pada Infark Miokard Akut”, juga terbukti secara bermakna.
C. Pembahasan
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental yang bertujuan untuk membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian kolkisin 0,5 mg selama 5 hari terhadap penurunan kadar HsCRP dan MPV pada pasien infark miokard akut. Penyakit jantung koroner memiliki prevalensi tinggi di Indonesia, serta menempati 9,7% dari penyebab kematian tertinggi pada penduduk Indonesia (Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI, 2013). Pasien penyakit jantung koroner yang telah mendapat terapi standar secara maksimal, masih berisiko untuk terjadinya kejadian kardiovaskuler lebih lanjut, hal ini kemungkinan disebabkan terapi standar gagal dalam menghambat beberapa jalur inflamasi yang berimpilikasi pada penyakit tersebut (Nidorf et al., 2013). HsCRP merupakan marker inflamasi yang berperan dalam patogenensis SKA (Mulvihill dan Foley, 2002). MPV merupakan ukuran dari trombosit, semakin besar MPV maka trombosit akan lebih memiliki sifat protrombotik, sehingga kurang respon terhadap pemberian antiplatelet (Bergoli et al., 2014). Hasil penelitian ini diharapkan membuka strategi baru penatalaksanaan Infark Miokard Akut dengan penambahan kolkisin 0,5 mg pada terapi standar dapat memberikan keluaran yang lebih baik pada pasien infark miokard akut, karena terjadinya penurunan inflamasi yang ditandai dengan penurunan kadar HsCRP dan penurunan reaktivitas trombosit yang ditandai dengan penurunan MPV.
Temuan dari penelitian ini menunjukkan terdapat perbedaan bermakna kadar HsCRP setelah perlakuan antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan yang diberikan kolkisin 0,5 mg selama 5 hari, selain itu terdapat penurunan (delta HsCRP) bermakna antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan. Delta HsCRP adalah selisih kadar HsCRP sebelum perlakuan dan setelah perlakuan. Sehingga pemberian kolkisin secara bermakna dapat menurunkan kadar HsCRP pada pasien infark miokard akut. Penelitian sejenis sebelumnya hanya fokus terhadap pemberian kolkisin terhadap pasien Penyakit Jantung Koroner Stabil, belum ada yang meneliti tentang efek kolkisin terhadap fase akut pada Infark Miokard Akut. Penelitian oleh Nidorf dan Thomson tahun 2007, menambahkan kolkisin pada pasien Penyakit Jantung koroner Stabil yang sudah diberikan terapi standar, disimpulkan dari penelitian tersebut bahwa pemberian kolkisin dapat menurunkan kadar HsCRP pada pasien Penyakit Jantung Koroner stabil (Nidorf dan Thompson, 2007). Penelitian oleh Nidorf et al tahun 2013, melaporkan bahwa
pemberian kolkisin 0,5 mg sebagai tambahan terapi standar pada pasien Penyakit Jantung Koroner stabil dapat memberikan pencegahan sekunder, sehingga kolkisin dapat mengurangi risiko terjadinya kejadian kardiovaskuler seperti terjadinya Infark Miokard Akut, kematian mendadak, dan terjadinya Stroke pada pasien Penyakit Jantung Koroner stabil (Nidorf et al., 2013). Penelitian ini sejalan dengan penelitian-penelitian sebelumnya bahwa kolkisin dapat menurunkan kadar HsCRP baik pada kondisi Penyakit Jantung Koroner stabil maupun pada fase akut saat terjadi Infark Miokard Akut.
Mekanisme penurunan kadar HsCRP pada pemberian kolkisin berhubungan dengan efek kolkisin dalam menekan aktivitas caspase-1, komponen enzimatik dari reseptor nucleotide-binding oligomerization domain (NOD-like receptor). Penekanan Caspase-1 memblokade konversi pro-interleukin (IL) -1b menjadi IL-1b yang aktif, sehingga terjadi pengurangan sitokin seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) dan IL-6 (Slobodnick et al., 2015). IL-IL-6 menstimulasi produksi CRP didalam hepar (Kumar dan Cannon., 2009). Hasil penelitian ini selaras dengan konsep teori pemberian kolkisin dapat menekan aktivitas caspase 1, terjadi penurunan kadar IL-6 yang akhirnya menyebabkan penurunan kadar HsCRP.
Temuan dari penelitian ini juga menunjukkan terdapat perbedaan bermakna MPV setelah perlakuan antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan yang diberikan kolkisin, selain itu terdapat penurunan (delta MPV) bermakna antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan. Delta MPV adalah selisih MPV sebelum perlakan dan setelah perlakuan. Penelitian sebelumnya tentang pengaruh kolkisin terhadap MPV saat ini hanya pada pasien demam mediteran, disimpulkan dari penelitian itu bahwa pemberian kolkisin dapat menurunkan MPV pada pasien demam mediteran (Defetereos et al., 2013a). Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menilai pengaruh kolkisin terhadap penurunan MPV pada pasien Infark Miokard Akut. Penelitian ini selaras dengan penelitian sebelumnya bahwa pemberian kolkisin dapat menurunkan kadar MPV pada pasien Infark Miokard Akut.
MPV berhubungan dengan keluaran pada pasien infark miokard akut (Chu et al., 2010). Semakin besar dari MPV menunjukkan semakin reaktif dari trombosit dan semakin tidak respon dengan pemberian antiplatelet. Diharapkan dengan penuruan MPV dapat menyebabkan perbaikan luaran pada pasien infark miokar akut. Mekanisme pengaruh pemberian kolkisin terhadap penurunan MPV, berhubungan dengan hambatan
pembentukan IL-6 oleh kolkisin (Slobodnick et al., 2015). IL-6 menginduksi perubahan dari kematangan megakariosit sehingga terjadi peningkatan dari ukuran trombosit yang dapat diukur dengan MPV (Loo dan Martin., 1999). Penelitian ini juga sejalan dengan konsep teori pemberian kolkisin dapat menurunan kadar IL-6 yang akhirnya menyebabkan penurunan MPV.
Keterbatasan Penelitian
Penelitian ini mempunyai keterbatasan yaitu :
a. Penelitian ini hanya pada satu center, perlu dilakukan pada multicenter dengan jumlah sampel yang lebih banyak akan menambah kekuatan penelitian.
b. Penelitian ini hanya fokus pada inflamasi dan rekativitas trombosit pada pasien infark miokard akut, perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terhadap luaran klinis seperti terjadinya infark miokard akut berulang, gagal jantung, atau kematian, serta penelitian yang lebih lama dengan design kohort.
37 A. Kesimpulan
Berdasarkan hasil-hasil penelitian yang dilakukan maka dapat diambil kesimpulan sebagai berikut :
1. Pemberian Kolkisin 0,5 mg selama 5 hari dapat menurunkan kadar HsCRP pada pasien infark miokard akut.
2. Pemberian Kolkisin 0,5 mg selama 5 hari dapat menurunkan MPV pada pasien infark miokard akut.
B. Implikasi
Hasil penelitian ini telah menunjukkan bahwa pemberian Kolkisin pada pasien infark miokard akut dapat menurunkan inflamasi dan menurunkan reaktivitas trombosit. terlihat dari adanya penurunan kadar HsCRP dan penurunan MPV pada pasien infark miokard akut.
Hasil penelitian ini memberikan nilai-nilai kebaruan meliputi strategi, perspektif, dan kondisi baru dalam terapi tambahan terhadap penatalaksanaan infark miokard akut, sehingga meningkatkan luaran yang lebih baik pada pasien infark miokard akut.
C. Saran
1. Penelitian dilakukan pada multicenter dengan jumlah sampel yang lebih banyak akan menambah kekuatan penelitian.
2. Penelitian lebih lanjut terhadap luaran klinis seperti terjadinya infark miokard akut berulang, gagal jantung, atau kematian, serta pengamatan yang lebih lama.
38
Adler, Y., Guido, F., Fikelstein, Y., Khouri, A., Assali, A., Genis, A., Bayes,A. 1998. Colchicine for large pericardial effusion. Clinical cardiology,vol. 21, hlm. 143-4.
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. 2013. Riset Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI. Hlm. 90-3.
Balsinde, J., Balboa, M., Insel, P., Edward, A. Dennis. 1999. Regulation and inhibition of phospholipase a2. Annual review of pharmacology and toxicology, vol. 39, hlm.175-89.
Bergoli, L., Castanho, E., Gonçalves, S., Wainstein, R., Piardi, G., Araújo, G., Mossmann, M., Krepsky, A., Wainstein, M. . 2014. Mean platelet volume as a predictor of major cardiovascular outcomes and final coronary flow in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. Revista Brasileira de Cardiologia Invasiva, vol. 22, hlm. 240-4.
Bisoendial, RJ., Boekholdt, S., Vergeer, M., Stroes, E., Kastelein, J. 2010. C-reactive protein is a mediator of cardiovascular disease. European heart journal, vol. 31, hlm. 2087-95.
Chu, S., Becker, C., Berger, P., Bhatt ,D., Eikelboom, J., Konkle, B., Mohler ,E., Reilly, M., Berger, J. 2010. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: A systematic review and meta‐analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 8, hlm. 148-56.
Crittenden, DB., Lehmann, A., Schneck, L., Keenan, R., Shah, H., Jeffrey, D., Greenberg, D., Cronstein, B., Sedlis, S., Pillinger, H. 2012. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. The Journal of rheumatology, vol. 39, hlm.1458-64.
Cronstein, B., Cronstein, B., Molad, Y., Reibman, J., Balakhane, E., Weissman, G. 1995. Colchicine alters the quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils. Journal of Clinical Investigation, vol. 96, hlm. 994-1001.
Dahlan, S. 2013. Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan,Jakarta, Salemba Medika.
Davies, M. 2000. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart, vol. 83, hlm. 361-366.
Deftereos, S., Giannopoulos, G., Kossyvakis, C., Efremidis, M., Panagopoulou, V., Kaoukis, A., Raisakis, K., Bouras, G., Angelidis, C., Theodorakis, A., Driva, M., Doudoumis, K., Pyrgakis, V., Stefanadis, C. 2012. Colchicine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: A randomized controlled study. Journal of the American College of Cardiology, vol. 60, hlm. 1790-6.
Deftereos, S., Giannopoulos, G., Papoutsidakis, N., Panagopoulou, V., Kossyvakis, C., Raisakis, K., Cleman, W., Stefanadis, C. 2013a. Colchicine and the heart: Pushing the envelope. Journal of the American College of Cardiology, vol 62, hlm.1817-25.
Deftereos, S., Giannopoulos, G., Papoutsidakis, N., Panagopoulou, V., Kossyvakis, C., Raisakis, K., Cleman, W., Stefanadis, C., Alexopolous, D., Cleman, W. 2013b. Colchicine treatment for the prevention of bare-metal stent restenosis in diabetic patients. Journal of the American College of Cardiology, vol. 61, hlm.1679-85.
Deftereos, S., Giannopoulos, G., Papoutsidakis, N., Bouras, G., Raisakis, K., Cleman, W., Stefanadis, C., Alexopolous, D., Cleman, W. 2014. Anti-inflammatory treatment with colchicine in stable chronic heart failure: A prospective,
randomized study. Journal of the American College of Cardiology, vol. 2, hlm. 131-7.
Ferron, M., Rochi, M., Jusko, W., Scherrman, J. 1996. Oral absorption characteristics and pharmacokinetics of colchicine in healthy volunteers after single and multiple doses. The Journal of Clinical Pharmacology,vol 36,hlm. 874-83.
Fox, A., White, D., Gersh, B., Jessica, J., Opie, H. 2013. Antithrombotic agents: Platelet inhibitors,acute anticoagulants, fibrinolytics, and chronic anticoagulants. In: Opie LH.Drugs for the heart. Philadelphia: Elsevier. Seven Edition: hlm. 332-40.
Giannopoulos, G., Angelidis, C., Kouritas, K., Dedeilias, P., Filippatos, G., Cleman M., Panagopoulou, V., Siasos, G., Tousoulis, D., Lekakis J., Deftereos, S. 2015. Usefulness of colchicine to reduce perioperative myocardial damage in patients who underwent on-pump coronary artery bypass grafting. The American journal of cardiology, vol. 115, hlm.1376-81.
Imazio, M., Brucato, A., Trinchero, R., Spodick, D., Adler, Y. 2009. Colchicine for pericarditis: Hype or hope?. European heart journal,30,532-9.
Irmalita., Dafsah, A., Adrianto., Setianto, B., Tobing, D., Firman, D., Firdaus, I. 2015. Pedoman Tatalaksana Sindroma Koroner Akut, vol 3, hlm.1-10.
Kaski, JC., 2010. C-reactive protein improves risk prediction in patients with acute coronary syndrome, or does it?. European heart journal,vol 31,hlm. 290-7.
Kim, MC., Kini, A., Fuster, V., James, V. 2011.Definitions of acute coronary syndromes. Hurst’s The Heart, Philadelphia: Elsevier. Second edition, hlm. 1287-95.
Kumar, A dan Cannon, CP. 2009. Acute coronary syndromes: Diagnosis and management. Mayo Clinic Proceedings, vol. 84, hlm. 917-38.
Libby, P. 2012. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation. vol. 104, hlm. 365-72.
Libby, P., Ridker, P., Maseri, A., Paul, M. 2002. Inflammation and atherosclerosis. Circulation, vol.105, hlm.1135-43.
Libby, P dan Theroux, P. 2005. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation, vol. 111, hlm. 3481-8.
Loo, B dan Martin, J, 1999. A role for changes inplatelet production in the cause of acute coronary syndromes. Journal of the American College of Cardiology: Arteriosclerosis, vol 19, hlm. 672-9.
Mann, DL. 2014. Colchicine and the failing heart: A “finer” anti-inflammatory agent?. Journal of the American College of Cardiology, vol. 2, hlm. 138-40.
Mendis, S., Thygesen, K., Kuulasmaa, K., Giampaoli, S., Maho, M., Blackett, K., Lisheng, L.2011.World Health Organization definition of myocardial infarction: 2008–09 revision. International Journal of Epidemiology, vol 40, hlm. 139–46.
Molad, Y. 2002. Update on colchicine and its mechanism of action. Current rheumatology reports, vol. 4, hlm. 252-6.
Mulvihill, N dan Foley, J. 2002. Inflammation in acute coronary syndromes. Heart, vol. 87, hlm 201-4.
Nidorf, M dan Thompson, PL. 2007. Effect of colchicine (0.5 mg twice daily) on high-sensitivity c-reactive protein independen of aspirin and atorvastatin in patients with stable coronary artery disease. The American journal of cardiology,vol. 99, hlm. 805-7.
Nidorf, M., Eikelboom, J., Budgeon., Thompson, P. 2013. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. Journal of the American College of Cardiology, vol.61, hlm. 404-10.
Nuki, G dan Simkin, PA. 2006. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Research and Therapy,8:S1.
Orn, S., Manhenke, C., Ueland, T., Damås, J., Mollnes, T., Edvardsen, T., Aukrust, P., Dickstein, K. 2009. C-reactive protein, infarct size, microvascular obstruction, and left-ventricular remodelling following acute myocardial infarction. European heart journal, vol. 30, hlm.1180-6.
Rhee, J-w., Sabatinr, M., Lilly, L., Antman, E. 2011. Acute coronary syndromes. In: Lilly LS, ed. Pathophysiology of heart disease. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, fifth edition, hlm.161-88.
Rosval, M., Engstrom, G., Berglund, G., Heblad., 2008. Creactive protein, established risk factors and social inequalities in cardiovascular disease –the significance of absolute versus relative measures of disease. BMC Public Health, vol. 8: hlm. 189.
Slobodnick, A., Shah, B., Pillinger, M., Krasnokutky, S. 2015. Colchicine: Old and new.
The American journal of medicine, vol. 128, hlm. 461-70.
Schjerning, O., Fosbøl, L., Lindhardsen, J., Andersson, C., Folke, F., Nielsen, B., Køber, L., Hansen, P., Pedersen C., Gislason, G. 2013. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among myocardial infarction patients-a nationwide study.PloS one, vol. 8: e54309.
Schiele, F., Nicolas, M., Marie, F., Romain C., Vincent, D., Joanna, D., Bassand, J. 2009. C-reactive protein improves risk prediction in patients with acute coronary syndromes.European heart journal, vol. 31, hlm. 290-7.
Terkeltau, RA. 2009. Colchicine update: 2008. Seminars in arthritis and rheumatism,38,411-9.
Yuri, G., Ayvazyan, L., Dimitri, P, Mikhalidis, A., Kitas, G. 2011. Mean platelet volume: A link between thrombosis and inflammation? Current pharmaceutical design,vol 17, hlm. 47-58.