TINJAUAN PUSTAKA
II.1.5. Manifestasi Klinis Migren
Terdapat lima fase migren, yaitu: 1) premonitory, 2) aura, 3) nyeri kepala, 4) resolusi nyeri kepala, 5) postdromal. Fase premonitory mengenai 40% hingga 60% pasien penderita migren dan termasuk behavior, emosional, autonom dan gangguan pokok lain yang muncul satu atau dua hari sebelum nyeri kepala. Gangguan ini mungkin seperti gangguan tidur, keinginan makan, kelelahan, menguap, depresi dan euforia. Pencetus migren tanpa aura kemungkinan komponen fase premonitory tersebut diatas (Adams, 2008).
Biasanya aura mendahului nyeri kepala tetapi dapat menyertainya.
Keluhan aura reversibel dan berkembang selama 5 menit atau lebih tetapi berlangsung tidak lebih dari 60 menit. Nyeri kepala migren biasanya unilateral tetapi dapat juga bilateral pada hampir 40% pasien. Banyak keluhan yang dapat menyertai fase nyeri kepala, seperti mual, muntah, dan gangguan visual. Keluhan otonom termasuk hipertensi, hipotensi, hidung tersumbat, vasokontriksi perifer, takikardia, dan bradikardia.
Keluhan lain, yaitu fatigue, perubahan emosional, abnormalitas sensorik, dan retensi cairan. Jangka waktu untuk fase nyeri kepala bervariasi antara 4 hingga 72 jam. Keluhan fase postdromal biasanya adalah keluhan kelelahan dan kebingungan mental yang dapat berlangsung untuk satu atau dua hari (Adams, 2008).
Fase klinis migren dari literatur lain dibagi menjadi tiga fase, yaitu:
fase pre-nyeri kepala, fase nyeri kepala dan fase resolusi. Fase pre-nyeri kepala termasuk fase premonitory dan aura migren, yang mendahului fase nyeri kepala yang berlangsung beberapa jam hingga hari. Gejala fase premonitory dominan fisik dan somatik sedangkan manifestasi fase aura lebih gejala neurologis. Sedangkan fase resolusi atau postdromal terkadang disebut sebagai “migraine hangover”. Walaupun ketiga fase ini mengkarakteristikan stadium migren, banyak pasien tidak mengalami model khas ini, terkadang mereka mengalami hanya beberapa gejala klinis. Dan, kriteria diagnosis migren menurut the International Headache Classification membutuhkan dua dari empat karakteristik nyeri dan hanya satu dari dua keluhan yang menyertainya (DeMaagd, 2008).
ii.1.6. Diagnosis Migren
Diagnosis migren berdasarkan kriteria International Headache Society, yaitu pasien harus mengalami setidaknya lima serangan migren yang berlangsung 4-72 jam dan karakteristik nyeri kepala harus memiliki setidaknya dua dari kriteria dibawah ini, yaitu: (Sjahrir dkk, 2013)
• Lokasi unilateral
• Nyeri kepala berdenyut
• Intensitas nyeri sedang hingga berat
• Nyeri makin berat bila aktifitas fisik ( berjalan atau menaiki tangga) Dan tambahan, selama nyeri kepala, pasien harus memiliki gejala setidaknya satu dari kriteria dibawah ini, yaitu:
• Mual dan/atau muntah
• Photofobia dan phonofobia.
II.2. MAGNESIUM
Magnesium merupakan elemen penting yang mengkontrol fungsi adenosine triphosphate normal, metabolisme glukosa dan beragam fungsi seluler lain. Elemen ini juga terlibat dalam fungsi otot skeletal dan kardiak dan kontraksi sitokeleton (Mauskop dkk, 2012).
Dari total magnesium tubuh, 67% ditemukan di tulang dan 31%
berlokasi di intraseluler, hanya sisa 2% yang terukur di ruang ekstraseluler. Sehingga, kadar yang terukur pada pemeriksaan rutin darah tidak sepenuhnya mengambarkan cadangan magnesium tubuh.
Hypomagnesium merupakan defisiensi magnesium paling umum.
Defisiensi magnesium sering ditemukan pada penyakit kronis dan biasanya terjadi rangkaian dengan abnormalitas elektrolit lainnya.
Beberapa obat yang mungkin dapat menyebabkan hipomagnesium, yaitu diuretik, digoksin, aminoglikosida, amfoterisin, dan cisplatin.
Hipomagnesium adalah umum, terjadi sekitar 14,5% pada populasi umum (Mauskop dkk, 2012).
Magnesium diserap dalam saluran pencernaan, melalui saluran epitel usus di ileum serta oleh sistem ginjal di tubulus distal dan lengkung Henle nefron. Absorbsi ion Mg dan Ca diregulasi oleh kelenjar paratiroid.
Penyerapan magnesium dipengaruhi oleh asupan protein serta fosfat dan lemak. Magnesium diet dikeluarkan melalui urin, namun secara iatrogenik, pemberian magnesium oral dapat dieksresikan melalui feses (Yablon dkk, 2011).
Sulit untuk mengukur kadar magnesium secara akurat, oleh karena magnesium pada peredaran darah hanya mewakili 2% magnesium total tubuh. Pengukuran magnesium terionisasi atau kadar magnesium sel darah merah dianggap kemungkinan lebih akurat, namun pemeriksaan laboratorium ini lebih sulit dan membutuhkan biaya lebih mahal (Tepper, 2013).
Cytosolic free magnesium (cytosolic [Mg2+]) mempunyai fungsi sebagai isi energi sel otak dan bioenergetic seluler. Bila respirasi mitokondria tidak sempurna maka dapat terjadi kekacauan homeostasis cytosolic [Mg2+]. Kadar cytosolic [Mg2+] di otak manusia adalah kira-kira setengah dari kadar terukur pada otot skeletal. Hasil ini kemungkinan terkait pada konsentrasi ATP jaringan otak lebih rendah. Konsentrasi cytosolic [Mg2+] dapat dinilai dengan phosphorus magnetic resonance spectroscopy (pMRS) (Lotti dkk, 2011).
Fosfat anorganik (inorganic phosphate/PI), phosphocreatine (PCr) dan ATP adalah ligan pokok Mg2+ diantara molekul terfosforilasi yang hadir pada sel sitosol (gambar 2). Namun, pada matriks sitosol, magnesium berikatan primer pada ATP membentuk MgATP2-, yang merupakan jenis aktif pada ikatan enzim serta menghasilkan energi dalam bentuk transportasi aktif dan kontraksi muskular (Lotti dkk, 2011).
Dari hasil penelitian kohort diperoleh bahwa tidak terdapat perbedaan signifikan cytosolic [Mg2+] pada usia dan jenis kelamin. Kini, setelah pengukuran cytosolic [Mg2+] dapat dilakukan membuka peluang penelitian untuk mempelajari keterlibatan magnesium pada patologi neurologik yang berbeda-beda. Terutama yang menarik adalah mitochondria cytopathies dan migren, dimana produksi energi mitokondria rusak adalah masing-masing penyebab utama atau diduga faktor patogenetik (Lotti dkk, 2011).
Pengukuran Mg2+ total seluler dengan berbagai teknik secara konsisten menunjukkan bahwa konsentrasi total Mg2+ berkisar antara 17 hingga 20mM pada mayoritas tipe sel. Sedangkan kadar cytosolic [Mg2+] bebas antara 0.5 – 1mM atau kurang dari 5% Mg2+ total intraseluler.
Dengan mempertimbangan distribusi seluler dan asumsi konsentrasi Mg2+
plasma dan cairan ekstraseluler adalah 1.2 – 1.4mM, dimana sepertiga magnesium tersebut berikatan dengan protein ekstraseluler (misalnya albumin) dan gugus biokimia lainnya (Romani, 2011).
Gambar 2. Skema molekul utama terfosforilasi pada sel sitosol otak.
Kadar magnesium serum adalah 0.7- 1.0 mmol/L (1.8 – 2.4 mEq/L).
Kadar magnesium serum mungkin tampak normal bahkan pada kasus defisiensi intraseluler, dan hipomagnesemia sejati adalah umum, kemungkinan karena kekurangan asupan atau absorbsi, ekskresi berlebihan melalui urin atau diare atau faktor genetik (Yablon dkk, 2011).
II.3. FERRITIN
Besi essensial karena terlibat dalam protein pembawa oksigen, penyimpanan dan aktivasi, transportasi elektron dan pada beberapa enzim metabolik. Hingga 25% konsumsi total oksigen tubuh adalah oleh Dikutip dari: Lotti, S., Malucelli, E. 2011. Free magnesium concentration in the human brain. In: Vink, R., Nechifor, M. Eds. Magnesium in the central nervous system. South Australia. University of Adelaine Press. p3-10
proses metabolik otak, yang berimplikasi pada pemakaian besi relatif tinggi. Besi heme secara primer disimpan dalam protein ferritin non-toksik, namun dapat juga hadir dalam bentuk larut tidak terlindung. Besi ini dapat menjadi toksik karena ia dapat mengkatalisasi pembentukan radikal bebas, yang dapat menuju ke kerusakan DNA, protein dan sel neuron (Kruit dkk, 2009; Zecca dkk, 2004).
Homeostasis global besi diregulasi pada tingkat penyerapan besi dari traktus gastrointestinal, dimana sebanyak 1-2 mg besi diserap per hari, dan jumlah yang sama dieksresikan. Protein penting yang terlibat dalam regulasi besi adalah Haemochromatosis gene (HFE), transferrin (Tf), iron regulatory protein (IRPs) dan transferrin receptor (TfR), dimana HFE, Tf dan TfR saling berinteraksi satu sama lain sedangkan IRPs berinteraksi dengan dengan mRNA ferritin dan TfR (Zecca dkk, 2004).
Kebanyakan sel mengambil besi dari diferric transferrin (Tf-Fe2) melalui TfR dan transferrin-to-cell cycle. Setelah berikatan dan internalisasi kompleks Tf-Fe2 – TfR, besi dilepaskan dari transferrin dalam keadaan asam, kompartemen endosomal, dan ditransportasi melewati membran endosomal kedalam sitosol oleh divalent cation transporter DCT1 (gambar 3). Kemudian masuk menuju ke mitokondria, untuk menyuplai besi untuk keperluan biosintesis haem dan iron-sulphur cluster atau besi tersebut disimpan di cytosolic iron-storage protein ferritin. Besi bebas transferrin (apotransferrin) ditransportasi dan berikatan pada TfR,
kembali ke membran plasma, dimana ia kemudian dilepaskan kedalam sirkulasi (Zecca dkk, 2004).
Gambar 3. Siklus Transferrin
Penyimpanan besi dalam tubuh terdapat dalam dua bentuk, yaitu ferritin dan hemosiderin. Molekul ferritin adalah suatu protein kerangka berongga intraseluler berongga yang terdiri dari 24 subunit disekitar inti Dikutip dari: Zecca, L., Youdim, M.B.H., Riederer, P., Connor, J.R., Crichton, R.R. 2004.
Iron, Brain ageing and neurodegenerattive disorders. Neuroscince;5:863-874
besi yang mungkin berisi sebanyak 4000-4500 atom. Ferritin sebagai penyimpanan utama besi bersifat non-toksik dan larut namun bentuk bioavailable yang esensial sebagai mineral fase ferrhydrite. Di dalam tubuh, sejumlah kecil ferritin disekresikan ke dalam plasma darah.
Konsentrasi ferritin plasma ini (atau serum) berkorelasi positif dengan ukuran total penyimpanan total besi tubuh tanpa adanya inflamasi. Nilai ferritin serum yang rendah mencerminkan penyimpanan besi telah habis (Zecca dkk, 2004; WHO, 2011).
Konsentrasi ferritin yang normal bervariasi menurut usia dan jenis kelamin. Konsentrasi tinggi saat lahir, meningkat selama dua bulan pertama kehidupan, dan kemudian turun selama masa bayi. Pada sekitar usia satu tahun, konsentrasi mulai naik kembali dan terus meningkat hingga dewasa. Dimulai pada masa remaja, bagaimanapun, pria memiliki nilai yang lebih tinggi daripada wanita, sebuah tren yang berlanjut hingga usia lanjut. Kadar puncak diantara pria antara usia 30-39 tahun dan kemudian cenderung untuk tetap konstan sampai usia sekitar 70 tahun.
Diantara wanita, nilai ferritin serum relatif tetap rendah sampai usia menopause dan kemudian meningkat. Kadar ferritin tubuh, berbeda dengan hemoglobin, tidak terpengaruhi oleh elevasi tempat tinggal di atas permukaan laut atau perilaku merokok (WHO, 2011).
Ferritin manusia terdiri dari dua tipe rantai polipeptida, yaitu heavy (H) dan light (L). Subunit ferritin mempunyai perbedaan fungsi dan dikode oleh kromosom yang berbeda. Rantai H mempunyai sentral ferroxidase,
yang dapat mengkatalisasikan oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+ dengan cepat, sementara rantai L dianggap berfungsi dalam nucleation mineral inti dalam kerangka protein. Ferritin yang kaya dengan rantai L berhubungan dengan penyimpanan besi, sedangkan ferritin rantai H berhubungan dengan respon terhadap stress (Zecca dkk, 2004).
Pada otak, semua tipe sel otak mempunyai kapasitas untuk menyimpan besi namun dengan jumlah yang berbeda-beda. Sel neuron mengekspresikan kebanyakan H-ferritin, sedangkan L-ferritin lebih banyak diekspresikan oleh mikroglial dan oligodendrosit mengeskpresikan kedua subunit dengan jumlah yang sama. Secara keseluruhan, kadar H- dan L-ferritin pada neuron jauh lebih rendah dibandingkan pada oligodendrosit.
Sementara astrosit hanya mengekspresikan sejumlah kecil ferritin. Tiga protein yang dapat mentransportasikan besi tampak berikatan di otak.
Transferritin reseptor (TfR) tampak predominan pada neuron, ikatan transferritin (Tf) kelihatan eksklusif pada substansia grisea dan ikatan ferritin tampak pada traktus substansia alba (Zecca dkk, 2004).